Sommaire des motifs de décision portant sur Fosrenol ®

3.3.1 Pharmacodynamique

Les études cliniques de pharmacodynamique indiquent que le carbonate de lanthane est dégradé dans l'environnement acide du tube digestif supérieur et que les ions de lanthane fixent le phosphate alimentaire dans la lumière intestinale, formant des complexes de phosphate de lanthane hautement insoluble. Ces complexes ne peuvent traverser facilement la paroi du tube digestif et sont éliminés par les matières fécales. L'administration de Fosrenol^MD a entraîné une baisse significative des concentrations sériques de phosphate et du produit calcium-phosphate dans le sang. Les concentrations de phosphate dans l'urine éliminée étaient également faibles. La diminution des concentrations de phosphate dans le sang et l'urine semble indiquer que l'administration de Fosrenol^MD entraîne une diminution de l'assimilation de phosphate par le tube digestif. Les concentrations plasmatiques de lanthane après l'administration de doses uniques de 2 000 mg Fosrenol^MD étaient d'un ordre inférieur à celui des ng/mL. L'administration de Fosrenol^MD n'avait pas d'effets notables sur d'autres marqueurs pharmacodynamiques, notamment les concentrations de sodium, de calcium, de créatinine et d'hormone parathyroïde, la clairance créatinique et les concentrations de créatinine dans l'urine.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption du lanthane dans le tube digestif se fait très lentement. Les concentrations plasmatiques moyennes de lanthane après l'administration de ce médicament sur une longue durée étaient inférieures à 1 ng/mL. Le taux le plus élevé enregistré pour un cas était de 5,2 ng/mL. L'exposition plasmatique au médicament semblait supérieure chez un groupe de patients qui avaient subi une dialyse que chez un groupe témoin présentant une fonction rénale normale, après l'administration soit d'une dose unique, soit de doses multiples.

Fosrenol^MD doit être administré avec des aliments. Le moment de la prise alimentaire par rapport à la prise de Fosrenol^MD n'avait qu'un effet négligeable sur l'absorption systémique du lanthane.

Distribution

Le lanthane se liait fortement aux protéines plasmatiques humaines in vitro. D'après les résultats des études, il semble que le lanthane s'accumule après des doses répétées, que ce soit chez des sujets sains ou chez des patients présentant une insuffisance rénale. Les concentrations plasmatiques de lanthane après l'administration de doses répétées étaient plusieurs fois supérieures à celles observées à la suite de l'administration d'une dose unique.

Au fil du temps, on a noté une élévation des concentrations de lanthane dans les os. Aucune donnée clinique n'était cependant disponible sur le dépôt de lanthane dans d'autres tissus, notamment le foie et le tube digestif.

Métabolisme

Le lanthane n'est pas métabolisé.

Élimination

Le carbonate de lanthane est principalement éliminé par les matières fécales. La quantité de lanthane récupéré dans les urines sur une période de prélèvement de sept jours au total n'était que de 3,1 x 10^-5 % de la dose administrée.

Interactions médicamenteuses

Le carbonate de lanthane semble avoir un faible potentiel d'induction d'interaction systémique médicament-médicament, ce qui évoque de très faibles risques d'interactions cliniquement pertinentes chez les patients prenant des médicaments couramment prescrits de façon concomitante. On n'a observé aucun effet du lanthane sur l'absorption de la digoxine (0,5 mg), du métoprolol (100 mg) ou de la warfarine (10 mg) chez des sujets sains à qui on avait administré en même temps du carbonate de lanthane (trois doses de 1 000 mg la veille de l'exposition et une dose de 1 000 mg le jour même de l'administration de l'autre médicament). On n'a pas évalué les interactions pharmacodynamiques possibles entre le lanthane et ces médicaments (p. ex. des paramètres tels que le temps de saignement ou le temps de prothrombine). Aucune des études sur les interactions médicamenteuses n'a été faite à partir de la dose thérapeutique maximale recommandée de carbonate de lanthane.

Populations spéciales

On ne s'attend à aucun écart significatif entre les hommes et les femmes, ni entre les différents groupes raciaux, pour ce qui est de l'exposition au médicament. Les concentrations plasmatiques de lanthane étaient comparables chez les sujets/patients des études menées au Japon, en Amérique du Nord et en Europe. Des patients âgés avaient été inclus dans les études cliniques et l'on n'a pas relevé de différences apparentes dans les concentrations plasmatiques de lanthane ni de différences visibles sur le plan de l'innocuité. L'utilisation de Fosrenol^MD n'est pas recommandée chez les enfants, étant donné que les essais cliniques n'incluaient pas de patients de moins de 18 ans. Dans les études non cliniques, le lanthane se déposait dans les os en développement des animaux. Les risques et les conséquences d'un dépôt de ce médicament dans les os en développement des enfants demeurent inconnus.

L'exposition au médicament semblait plus élevée chez un groupe de patients traités par dialyse, comparativement à un groupe témoin présentant une fonction rénale normale, après l'administration d'une dose unique ou de doses multiples. Aucune donnée n'est disponible sur les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité avec laquelle Fosrenol^MD réduit les concentrations sériques de phosphore chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale a été démontrée dans une étude de courte durée, contrôlée avec placebo, à double insu et portant sur un intervalle de doses (N = 144), deux études de sevrage randomisées, contrôlées avec placebo (N = 185) et deux études ouvertes de phase III, de longue durée, et contrôlées avec traitement actif (LAM-IV-301 et LAM-IV-307) menées aussi bien chez des patients sous hémodialyse que chez des patients sous dialyse péritonéale (N = 2159).

En ce qui concerne les études contrôlées avec placebo, même si l'on a pu démontrer une plus grande efficacité du médicament par rapport au placebo pour ce qui est de réduire les concentrations sériques de phosphate chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, il a été difficile d'interpréter les résultats à cause de la méthodologie utilisée, des populations analysées et du taux d'abandon important.

L'étude LAM-IV-301 portait aussi bien sur l'efficacité que sur l'innocuité du carbonate de lanthane. Le paramètre primaire d'efficacité était la réduction du phosphate sérique à ≤ 1,80 mmol/L. L'un des paramètres secondaires d'efficacité était le maintien des concentrations de phosphate à un niveau ≤ 1,80 mmol/L. Les patients ont été répartis de façon aléatoire de manière à recevoir soit du carbonate de lanthane, soit du carbonate de calcium.

L'étude LAM-IV-307 avait pour principal objectif d'évaluer l'innocuité à long terme du carbonate de lanthane chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sous hémodialyse. Les sujets ont été répartis de façon aléatoire de manière à recevoir soit du carbonate de lanthane, soit le traitement standard. Ce dernier traitement consistait en divers chélateurs de phosphore/suppléments alimentaires commercialisés pour le traitement de l'hyperphosphatémie et/ou à titre de suppléments alimentaires. Ces produits incluaient les suivants : carbonate de calcium, acétate de calcium, chlorhydrate de sevelamer, hydroxyde d'aluminium et Magnabind (magnésium et calcium). Le paramètre secondaire d'efficacité était la capacité du carbonate de lanthane à maintenir des concentrations de phosphate sous un seuil cliniquement acceptable, défini comme étant < 5,9 mg/dL.

En ce qui concerne les études avec comparateur actif (LAM-IV-301 et LAM-IV-307), le plan et la mise en oeuvre des protocoles n'ont pas permis d'en arriver à des conclusions nettes quant à la comparabilité du lanthane par rapport à un autre traitement. La première étude avec comparateur actif (LAM-IV-301) avait été conçue comme une étude de supériorité. Chez les patients qui se sont rendus jusqu'au bout de la phase d'entretien de l'étude, la concentration moyenne de phosphate était de 1,73 mmol/L (variation de -0,74 mmol/L par rapport à la valeur de référence) chez le groupe ayant reçu Fosrenol^MD (doses atteignant 3 000 mg/jour) et de 1,73 mmol/L (variation de -0,75 mmol/L par rapport à la valeur de référence) chez le groupe ayant reçu du calcium (doses atteignant 9 000 mg/jour). La supériorité du lanthane sur les chélateurs du phosphate à base de calcium n'a pu être démontrée. La deuxième étude avec comparateur actif (LAM-IV-307) n'avait pas pour but d'évaluer l'efficacité relative du lanthane comparativement au « traitement standard ». Aucune conclusion ne peut être tirée quant à l'efficacité relative du lanthane par rapport au « traitement standard » pour ce qui est du maintien des concentrations sériques de phosphate chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale. Aucune conclusion ne peut être tirée quant à l'efficacité comparative du

lanthane par rapport aux autres traitements existants pour ce qui est du maintien des concentrations sériques de phosphate chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, si ce n'est que le lanthane n'est pas supérieur aux chélateurs à base de calcium.

Des restrictions quant à l'utilisation de Fosrenol^MD figurent dans l'indication, l'étiquetage et la monographie de produit, de manière à atténuer les risques associés aux effets à long terme encore inconnus de ce médicament.

3.3.4 Innocuité clinique

La majorité des données permettant d'évaluer la tolérabilité et les effets indésirables de Fosrenol^MD sont tirées de deux études ouvertes de phase III de longue durée (LAM-IV-301 et LAM-IV-307). Ces études ont comparé le carbonate de lanthane à un chélateur de phosphore standard, au carbonate de calcium ou à des chélateurs de phosphore à contrôle actif, notamment des agents à base de calcium, l'hydroxyde d'aluminium et le chlorhydrate de sevelamer. La méthodologie et les protocoles utilisés n'ont pas permis d'en arriver à des conclusions définitives sur la tolérabilité du lanthane par rapport aux autres traitements.

À la lumière des résultats de laboratoire et d'hématologie, et selon les signes vitaux et les paramètres ECG obtenus, il n'y a pas de différences cliniquement pertinentes entre les patients recevant du lanthane et ceux recevant un placebo ou un chélateur de phosphore à contrôle actif.

Chez les patients traités par le carbonate de lanthane, les effets indésirables les plus souvent signalés étaient les suivants : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée et constipation. Un grand nombre de patients traités par le carbonate de lanthane ont abandonné les études à cause d'effets indésirables de nature gastro-intestinale. Chez les patients traités par des chélateurs de phosphore à contrôle actif, les effets indésirables les plus souvent observés étaient les nausées, les vomissements, la diarrhée, les douleurs abdominales, l'hypercalcémie et la constipation. De façon générale, les effets indésirables qui semblaient avoir un lien avec le traitement par le carbonate de lanthane étaient tous de nature gastro-intestinale : douleurs abdominales, nausées et vomissements. Les patients recevant des chélateurs de phosphore à contrôle actif souffraient plus fréquemment d'hypercalcémie. Par rapport au traitement standard, le carbonate de lanthane était moins souvent accompagné d'hypercalcémie.

Aucun effet indésirable grave n'a été signalé à une fréquence statiquement significative chez les patients traités par le carbonate de lanthane, comparativement aux patients traités par des chélateurs de phosphore à contrôle actif. Les données présentées ne soulèvent aucune inquiétude importante quant à d'éventuels effets indésirables graves (à l'exclusion de problèmes possibles dus aux dépôts à long terme dans les os, le foie et le tube digestif). Le seul tissu pour lequel on a mesuré la concentration de lanthane est le tissu osseux. Après un an de traitement, les concentrations dans les os pouvaient atteindre des taux mille fois supérieurs aux concentrations les plus élevées mesurées dans le plasma, ce qui donne à penser qu'un traitement de longue durée pourrait entraîner une accumulation de lanthane dans l'organisme.

Dans les études de longue durée, tous les décès ont été considérés comme étant sans rapport ou vraisemblablement sans rapport avec le médicament à l'étude. La majorité des décès chez les sujets traités par le carbonate de lanthane ou des chélateurs de phosphore à contrôle actif étaient dus à un arrêt cardiaque ou à un infarctus du myocarde.

Innocuité pour les tissus osseux

Les rapports fournis renfermaient des données provenant d'un nombre restreint de biopsies de la crête iliaque pratiquées chez des patients traités dans le cadre d'études clinique soit par Fosrenol^MD, soit par traitement standard, pendant des périodes allant jusqu'à 5 ans. Les données recueillies comprenaient les suivantes : concentrations osseuses de lanthane, résultats d'histomorphométrie osseuse, biochimie sérique et données sur les fractures. Bien que les données cliniques aient permis d'en savoir plus sur l'innocuité au niveau des tissus osseux, on ne disposait pas de suffisamment de données probantes pour écarter avec certitude une éventuelle toxicité pour ces tissus.

Pour étudier à fond la question de la toxicité du lanthane pour les os, il faut évaluer de façon détaillée les effets du lanthane sur la qualité de l'os. La qualité osseuse est fonction des propriétés mécaniques, matérielles et architecturales des os, lesquelles peuvent servir, collectivement, à prédire le risque de fracture et la fragilité osseuse. Le fait que l'on ait utilisé seulement l'histomorphométrie osseuse pour évaluer les effets indésirables du lanthane sur les os constitue une limitation importante inhérente au protocole d'évaluation de l'innocuité pour les tissus osseux. L'histomorphométrie seule n'est pas suffisante pour évaluer l'effet du lanthane sur les propriétés mécaniques et matérielles des os. Des données sur les fractures ont également été fournies; cependant, le nombre de fractures signalé et la période d'observation utilisée n'étaient pas suffisantes pour arriver à une conclusion nette sur le risque de fragilisation osseuse causée par le lanthane.

Les données tirées des biopsies par paires de la crête iliaque chez les patients traités par le lanthane (étude LAM-IV 303, N = 33; étude LAM-IV 307, N = 31 au suivi d'un an et N = 31 au suivi de 2 ans) n'ont pas permis d'établir l'innocuité à long terme du lanthane pour les tissus osseux. L'étude LAM-IV-307 n'avait pas pour but d'explorer la question de la toxicité osseuse induite par le lanthane, mais plutôt d'écarter la possibilité d'une toxicité osseuse semblable à celle de l'aluminium. Selon cette étude, aucune toxicité apparentée à celle de l'aluminium (ostéomalacie) n'a été notée dans le nombre, toutefois restreint, de biopsies osseuses obtenues en cours de traitement, pendant une période allant jusqu'à 2 ans. Les données ont également révélé un accroissement du délai de minéralisation chez la plupart des patients traités par le carbonate de lanthane. Le lanthane a continué de se déposer dans les os pendant une période d'exposition allant jusqu'à 4 ou 5 ans, et n'a pas atteint l'état stationnaire au bout de cette période. La vitesse d'accumulation et d'élimination du lanthane est inconnue, et l'on ne sait pas ce qu'il advient du lanthane osseux éliminé. On a fourni les résultats de biopsies uniques pratiquées chez des patients traités pendant des périodes allant jusqu'à 4 ou 5 ans; toutefois, l'information recueillie à partir de ces biopsies ne permet pas de tirer des conclusions sur l'innocuité à long terme, car aucun point de référence n'est fourni pour comparaison. En outre, les conclusions qui peuvent être dégagées des biopsies uniques ne peuvent servir qu'à déterminer la présence éventuelle d'une toxicité semblable à celle de l'aluminium (ostéomalacie).

Le lanthane pourrait causer d'autres modifications au tissu osseux qui n'auraient pas été évaluées dans le cadre du programme non clinique ou clinique, et qui pourraient n'apparaître sous forme de symptômes qu'après une période d'exposition beaucoup plus longue. En outre, le mécanisme par lequel le lanthane se dépose dans les os n'est pas encore élucidé et, étant donné que le lanthane continue de se déposer dans les os aussi longtemps qu'il y a exposition, l'innocuité à long terme est difficile a déterminer.

Il est impossible d'obtenir le type de données de biopsies osseuses par paires qui permettraient de confirmer l'innocuité à long terme du lanthane pour les os. Il serait difficile d'obtenir une population de patients suffisamment grande pour produire des données de biopsies osseuses par paires sur une période d'observation assez longue pour aboutir à des conclusions concrètes sur l'innocuité à long terme du lanthane pour les os. À l'heure actuelle, les données de biopsies osseuses recueillies sur une courte durée ne révèlent pas de toxicité semblable à celle de l'aluminium, et les biopsies en nombre limité provenant de patients exposés à du lanthane pendant 4 à 5 ans (N = 11) n'ont pas fait ressortir de retard de minéralisation osseuse. Bien que l'absorption du lanthane soit minime, ce produit s'accumule de façon constante dans les tissus osseux. Par ailleurs, les effets du lanthane sur d'autres aspects cliniques de la santé osseuse (p. ex. fractures, douleurs osseuses) n'étaient pas établis. Cependant, l'élément d'information essentiel dans cette analyse risques/avantages est le fait que la plupart des patients atteints d'insuffisance rénale terminale présenteront un type quelconque d'ostéodystrophie rénale sans une régulation adéquate des concentrations sériques de phosphate. Par conséquent, le carbonate de lanthane pourrait être considéré comme un agent chélateur de phosphore à utiliser lorsque les risques et les avantages ont été soigneusement pesés.

On a ajouté des mises en garde dans la monographie de produit au sujet du manque d'information concernant l'innocuité à long terme du lanthane pour les tissus osseux. À la lumière des données actuellement disponibles, les risques et les avantages de Fosrenol^MD devraient être soigneusement étudiés au delà d'une période de 2 ans, étant donné que les effets à long terme du lanthane demeurent inconnus. L'innocuité n'a été démontrée que pour une période de 2 ans, et les données ne peuvent être extrapolées pour une période plus longue.