Sommaire des motifs de décision portant sur Ixiaro ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
IxiaroMD
Vaccin contre l'encéphalite japonaise (inactivé, adsorbé), 6 µg/0.5 mL, Suspension, Intramusculaire
Intercell AG
No de contrôle de la présentation : 120330
Émis le : 2010-07-20
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02333279
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 29 octobre 2009, Santé Canada a émis à l'intention d'Intercell AG un avis de conformité du vaccin IxiaroMD.
IxiaroMD est un vaccin purifié à virus entier inactivé contre l'encéphalite japonaise, produit à partir de la souche atténuée SA14-14-2 du virus de l'encéphalite japonaise.
IxiaroMD est indiqué pour l'immunisation active des personnes de 18 ans ou plus contre l'encéphalite japonaise. L'administration d'IxiaroMD doit être envisagée chez les sujets exposés à un risque d'infection par le virus lors d'un voyage ou dans le cadre de leurs activités professionnelles. L'encéphalite japonaise est l'une des formes les plus courantes d'encéphalite virale en Asie. Chaque année, on en dénombre plus de 50000 cas dans le monde. IxiaroMD stimule le système immunitaire et induit la production d'anticorps dirigés contre le virus de l'encéphalite japonaise, qui confèrent le plus souvent une protection.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. Deux études pivotales, ainsi que diverses études cliniques justificatives, ont été examinées pour déterminer l'immunogénicité et l'innocuité d'IxiaroMD. La première étude pivotale (IC51-301) était une étude de non-infériorité de phase III, randomisée, contrôlée avec traitement actif et menée à l'insu de l'observateur, dans laquelle on évaluait l'immunogénicité d'IxiaroMD par rapport à celle de Je-VaxMD, un vaccin comparable contre l'encéphalite japonaise. Les sujets du groupe IxiaroMD (n = 365) ont reçu 0,5 mL d'IxiaroMD par injection intramusculaire (IM) aux jours 0 et 28, ainsi que 0,5 mL de placebo par injection IM au jour 7. Les sujets du groupe Je-VaxMD (n = 370) ont reçu le vaccin Je-VaxMD par injection sous-cutanée aux jours 0, 7 et 28. Au jour 56, les sujets des deux groupes présentaient une bonne réponse immunitaire, et la réponse immunitaire induite par IxiaroMD était non inférieure à celle induite par Je-VaxMD. La seconde étude pivotale (IC51-302) était une étude de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée avec placebo et menée à double insu, portant sur l'innocuité et la tolérabilité d'IxiaroMD. Les sujets ont été répartis aléatoirement entre un groupe recevant IxiaroMD par injection IM aux jours 0 et 28 (n = 1993) et un groupe recevant un placebo par injection IM aux jours 0 et 28 (n = 657). Les symptômes locaux observés chez les sujets étaient le plus fréquents au jour 0, et la fréquence de ces symptômes diminuait au fil du temps dans les deux groupes. La fréquence de la plupart des symptômes signalés au jour 1 était légèrement plus élevée dans le groupe IxiaroMD; IxiaroMD était toutefois généralement bien toléré, et les réactions étaient le plus souvent légères.
IxiaroMD est offert sous la forme d'une suspension injectable dans une seringue préremplie, à dose unique. Chaque dose de 0,5 mL d'IxiaroMD contient 6 µg d'une préparation purifiée de virus de l'encéphalite japonaise inactivé, ainsi qu'un adjuvant, soit de l'hydroxyde d'aluminium hydraté (0,1 %) dans une quantité équivalant à 0,25 mg d'aluminium par dose. Le vaccin est administré par voie intramusculaire, en deux doses, à 4 semaines d'intervalle. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
IxiaroMD est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Les sujets chez qui l'on observe une réaction d'hypersensibilité après la première dose du vaccin ne devraient pas recevoir la deuxième dose. Comme dans le cas d'autres vaccins, l'administration d'IxiaroMD doit être reportée chez les patients présentant une affection fébrile aiguë sévère. IxiaroMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'IxiaroMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'IxiaroMD est favorable à l'immunisation active des personnes de 18 ans ou plus contre l'encéphalite japonaise.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Un avis d'insuffisance (ADI) a été émis le 9 février 2009 à l'endroit de la présentation de drogue nouvelle (PDN) portant sur IxiaroMD , car des lacunes et/ou des omissions importantes, en particulier en ce qui concerne l'information sur les caractéristiques chimiques et la fabrication, ont empêché l'évaluation de la PDN.
Dans sa réponse à l'ADI, reçue le 5 mai 2009, le promoteur a donné suite à toutes les préoccupations soulevées. La réponse à l'ADI a été acceptée le 14 mai 2009, et une lettre d'acceptation a été envoyée à l'issue de l'examen préliminaire.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
Renseignements généraux
IxiaroMD est un vaccin contre l'encéphalite japonaise. Il contient un virus entier inactivé, produit à partir de la souche atténuée SA14-14-2 du virus de l'encéphalite japonaise (VEJ).
Le VEJ est un virus transmis par les moustiques; il appartient au genre Flavivirus et à la famille Flaviviridae, qui englobent notamment le virus de la fièvre jaune et le virus de la dengue. L'infection par le VEJ provoque l'encéphalite japonaise. Les études menées chez l'animal ont révélé qu'IxiaroMD stimule le système immunitaire et induit la production d'anticorps dirigés contre le VEJ qui confèrent le plus souvent une protection.
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le vaccin est préparé par propagation de la souche atténuée du VEJ (SA14-14-2) dans des cellules Vero. On procède ensuite à la récolte des virus, à leur filtration et à leur concentration par ultrafiltration. La suspension virale est ensuite traitée pour éliminer les acides désoxyribonucléiques (ADN) qui la contaminent, puis purifiée par centrifugation sur gradient de saccharose. Le virus purifié est ensuite inactivé par un traitement au formaldéhyde et ajusté à une concentration de protéine spécifiée au moyen d'une solution tampon phosphate.
Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.
Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que la préparation purifiée de VEJ inactivé présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Le promoteur a présenté un sommaire de toutes les impuretés liées au médicament. Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse semi-finie, finie, ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés satisfaisants. Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et se sont situés à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.
Stabilité
Des données sur la stabilité de la substance médicamenteuse n'étaient pas nécessaires, car il n'y a pas de période de retenue.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Le vaccin IxiaroMD est une suspension stérile et purifiée d'un virus inactivé adsorbé sur de l'hydroxyde d'aluminium destinée à une administration par voie IM. Chaque dose de 0,5 mL d'IxiaroMD contient 6,0 µg d'une préparation purifiée de VEJ inactivé, ainsi que de l'hydroxyde d'aluminium hydraté (0,1 %) dans une quantité équivalant à 0,25 mg d'aluminium par dose. L'hydroxyde d'aluminium (excipient) est un adjuvant couramment utilisé dans les vaccins humains pour accroître la réponse immunitaire. IxiaroMD ne contient aucun agent de conservation ni aucun antibiotique.
Le vaccin final se présente sous la forme d'une suspension dans une seringue préremplie contenant une dose unitaire de 0,5 mL. La seringue est faite de verre borosilicaté de type I et est munie d'un bouchon et d'un embout Luer testés selon les exigences de la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) et de l'United States Pharmacopeia (USP).
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur l'élaboration du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables.
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le vaccin final est formulé en mélangeant la substance médicamenteuse en vrac avec de l'hydroxyde d'aluminium 0,1 %, en guise d'adjuvant, pour former le vaccin final en vrac. Une fois mélangé, le vaccin final en vrac est transporté à l'installation où s'effectuent le remplissage aseptique des seringues, la pose du bouchon, l'étiquetage, l'emballage et l'entreposage.
Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.
L'équipement, les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont tous été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
IxiaroMD a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, le pH, la stérilité, la teneur en protéines, le volume extractible, les concentrations d'endotoxines bactériennes, la pyrogénicité, l'activité, la teneur en aluminium, la teneur en formaldéhyde libre et le degré d'adsorption; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Un test d'innocuité générale est également effectué, lequel consiste à administrer IxiaroMD à des souris et à des cobayes avant la mise en circulation des lots puis à en analyser les effets.
Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique. Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, une durée de conservation de 18 mois à 2 à 8 °C est considérée comme acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse d'IxiaroMD .
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production d'IxiaroMD sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine. Des programmes adéquats d'évaluation de l'innocuité des agents adventices sont en place. Ces programmes comportent des mécanismes de contrôle suffisants et souvent chevauchants visant toutes les catégories pertinentes d'agents adventices, ce qui permet d'assurer l'innocuité d'IxiaroMD pour ce qui concerne la contamination par des agents adventices viraux et non viraux.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'IxiaroMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Immunogénicité
Des études visant à évaluer l'immunogénicité d'IxiaroMD ont été menées chez la souris, le rat et le lapin. IxiaroMD était immunogène en administration sous-cutanée ou intrapéritonéale chez la souris et en administration intramusculaire chez le rat et le lapin. Une augmentation de l'immunogénicité liée à la dose a été observée après l'administration de doses croissantes d'IxiaroMD.
Provocation létale
D'autres études portaient sur la protection active conférée aux souris par l'immunisation, sur la protection passive conférée aux souris par l'injection d'antisérum humain provenant de volontaires ayant reçu le vaccin IxiaroMD (échantillons regroupés de sérum) et sur la protection croisée conférée aux souris contre diverses souches du VEJ après provocation létale par le VEJ. La mesure de l'efficacité était fondée sur le nombre de souris qui étaient toujours vivantes 21 jours après la provocation par le VEJ.
La protection active a été évaluée dans le cadre de tests de provocation réalisés chez des souris ayant reçu deux doses différentes d'IxiaroMD, à 2 semaines d'intervalle. Après l'immunisation, les souris ont été exposées à une dose létale de la souche de type sauvage SA14 du VEJ. Les résultats ont révélé une augmentation liée à la dose de la protection contre la provocation létale.
Dans une deuxième étude, on a administré différentes doses d'IxiaroMD et de Je-VaxMD (un vaccin comparable contre le VEJ) à des souris selon un protocole semblable à celui décrit précédemment. On a évalué la mesure dans laquelle ces vaccins conféraient aux souris une protection contre une provocation létale par les souches SA14 et Beijing du VEJ. La protection conférée par IxiaroMD était égale ou supérieure à celle conférée par Je-VaxMD contre ces deux souches du VEJ.
Dans les études de protection passive, les souris ont été réparties en deux groupes : un premier, où les souris se sont vues administrer un antisérum humain provenant de volontaires ayant reçu le vaccin IxiaroMD, dilué 1:2 avec du sérum humain non immun, et un second, où l'antisérum a subi une dilution supplémentaire à 1:10. Les études ont révélé que la quasi-totalité des souris qui présentaient un titre d'au moins 1:10 au test de neutralisation par réduction des plages (PRNT) étaient protégées contre une provocation létale par la souche SA14 ou la souche KE093 du VEJ. Les résultats de ces études donnent à penser que la protection est médiée par des anticorps dirigés contre le vaccin. On souligne également le fait que la souche KE093 appartient au génotype I, tandis que la souche SA14 appartient au génotype III. Comme les résultats étaient semblables après une provocation par ces deux souches virales, on laisse entendre que les anticorps humains produits après l'administration du vaccin IxiaroMD seraient efficaces contre d'autres souches du VEJ que celles utilisées dans la préparation du vaccin.
De façon globale, les études menées chez l'animal appuient l'allégation d'efficacité en ce qui concerne IxiaroMD et révèlent également que le vaccin confère une protection croisée contre diverses souches. Dans chacune des études précitées sur IxiaroMD, on a pu observer une augmentation dose-dépendante du titre d'anticorps neutralisants qui était corrélée avec la protection conférée.
3.2.2 Pharmacocinétique
Les études pharmacocinétiques non cliniques ne sont pas directement applicables aux vaccins.
3.2.3 Toxicologie
Études de toxicité à dose unique et à doses multiples
Une étude a été menée chez des lapins et des rats femelles, dans le cadre de laquelle les animaux ont reçu quatre doses IM d'IxiaroMD à 2 semaines d'intervalle. Aucun signe de toxicité n'a été observé. Les études de toxicité à doses multiples ne sont normalement pas applicables aux vaccins, mais on a utilisé quatre doses dans l'étude en question, ce qui correspond au double du nombre normal de doses.
Cancérogénicité et mutagénicité
On n'a pas non plus mené d'études de cancérogénicité ou de mutagénicité, car de telles études ne sont normalement pas nécessaires dans le cas de vaccins.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Une étude de toxicité officielle a été menée chez des rates ayant reçu le vaccin IxiaroMD pour évaluer la toxicité prénatale et postnatale du vaccin sur le développement. Les doses ont été administrées au plus tôt 3 semaines avant l'accouplement, selon le schéma suivant :
| Administration des doses | Groupes | ||
|---|---|---|---|
| Témoin | Vaccin I | Vaccin II | |
| Dose 3 semaines avant l'accouplement | Tous | Tous | Non administrée |
| Dose 1 semaine avant l'accouplement | Tous | Tous | Tous |
| Dose au 6e jour de gestation (1 semaine après l'accouplement) | Tous | Tous | Tous |
Dans cette étude, on a choisi d'administrer le vaccin par voie IM, car il s'agit de la voie d'administration prévue chez l'humain. Les mères et les petits de la première génération (F1) ont été suivis jusqu'au 21e jour suivant la naissance de ces derniers, de sorte que les animaux ont été exposés à la fois au vaccin et aux anticorps induits par le vaccin à des moments critiques, susceptibles d'avoir une incidence sur la fertilité, l'organogenèse, l'ensemble des stades du développement embryofœtal, la naissance, la fonction maternelle et le développement après la naissance.
Les résultats montrent que le traitement n'a eu aucun effet notable sur les femelles d'âge adulte (aucun signe clinique ni aucune anomalie quant au poids corporel ou à la consommation de nourriture) ou sur l'efficacité de la reproduction (fertilité, issue de la gestation, soins postnatals). Par ailleurs, les évaluations physiques et fonctionnelles effectuées chez les nouveau-nés de la F1 ont révélé qu'il n'y avait aucun effet sur le poids corporel des petits, sur leur survie ou sur leur développement.
On a cependant observé un phénomène statistiquement significatif. En effet, une ossification incomplète a été constatée dans certaines régions, en particulier le bassin et le crâne, chez quelques fœtus dont la mère avait reçu deux doses du vaccin (groupe vaccin II), ce qui ne s'est pas produit chez les animaux ayant reçu trois doses (groupe vaccin I) ou chez les animaux du groupe témoin. Afin de déterminer dans quelle mesure ces observations seraient pertinentes en vue de l'utilisation d'IxiaroMD chez l'humain, on a examiné les données historiques sur la souche de rat utilisée dans l'étude. Il s'est avéré que les résultats observés chez les animaux du groupe témoin étaient comparables aux données historiques associées à la souche de rat utilisée dans cette étude.
Il n'y avait aucune autre indication d'un retard de croissance in utero ou après la naissance. Comme le retard d'ossification observé était un phénomène isolé, que ce phénomène n'a pas été corroboré par la présence d'autres signes de retard du développement et qu'il était sans conséquence (à la lumière d'évaluations approfondies effectuées après la naissance), on n'a pas considéré qu'il s'agissait d'un effet indésirable. De plus, les animaux du groupe vaccin II, chez qui on a observé les cas d'ossification incomplète, n'avaient reçu que deux doses de vaccin et présentaient, par rapport aux animaux du groupe vaccin I (qui avaient reçu trois doses), un titre d'anticorps inférieur au début de la période de gestation et un titre d'anticorps semblable vers la fin de la période de gestation (moment auquel se produit l'ossification). Il est par conséquent peu probable que cet effet soit attribuable à l'administration du vaccin, et ces observations ne semblent pas évoquer une quelconque toxicité sur le plan de la reproduction.
Intercell AG a commandé un rapport d'expert afin d'analyser plus en profondeur les cas de retard de l'ossification observés au cours de l'étude. Selon le rapport en question, ces cas ne sont pas considérés comme significatifs, car il n'y avait pas de retard de l'ossification dans d'autres parties du squelette sujettes à de tels retards et il n'y avait aucune autre anomalie ou ni aucun cas d'insuffisance pondérale à la naissance.
Tolérance locale
Aucune étude de tolérance locale n'a été menée, car des études de phase I/II avaient déjà été menées chez l'humain.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les données des études non cliniques ont montré qu'IxiaroMD était immunogène, sans danger et bien toléré. Les cas observés d'ossification incomplète n'ont pu être attribués à l'administration d'IxiaroMD et ont été considérés comme des cas non avérés; on ne sait toutefois pas dans quelle mesure ils sont importants pour ce qui concerne l'utilisation du vaccin chez l'humain.
3.3 Motifs cliniques de la décision
Deux études pivotales, ainsi que diverses études cliniques non essentielles justificatives, ont été examinées pour déterminer l'immunogénicité et l'innocuité d'IxiaroMD .
Aucune étude n'a été menée chez des femmes enceintes ou qui allaitent, et l'on ne dispose d'aucune donnée significative sur l'innocuité du vaccin qui s'applique à d'autres populations que celle des personnes de race blanche.
3.3.1 Efficacité clinique
L'efficacité d'IxiaroMD a été évaluée en fonction de la réponse immunitaire induite par le vaccin. On a utilisé la séroconversion comme paramètre sérologique pour mesurer l'efficacité du vaccin. La séroconversion correspondait à un titre de PRNT50. Le PRNT50 est une épreuve faisant intervenir des anticorps neutralisants qui mesure la dilution sérique requise pour obtenir une réduction de 50 % des plages (ou virus) par rapport à 100 % de formation de plages dans un témoin contenant le virus seul. Un groupe consultatif de l'Organisation mondiale de la santé chargé d'étudier la vaccination contre le VEJ a recommandé un titre protecteur de ≥1:10; cette recommandation est également corroborée dans d'autres publications.
Les taux réels d'anticorps neutralisants sont présentés en fonction de la moyenne géométrique des titres (MGT).
L'efficacité d'IxiaroMD a été évaluée dans le cadre d'une étude pivotale (IC51-301). Il s'agissait d'une étude de non-infériorité de phase III, randomisée, contrôlée avec traitement actif et menée à l'insu de l'observateur, dans laquelle on évaluait l'immunogénicité d'IxiaroMD par rapport à celle de Je-VaxMD. Les participants, âgés de 18 ans ou plus, ont été recrutés dans trois sites en Europe (en Autriche et en Allemagne) et dans sept sites aux États-Unis. Le groupe IxiaroMD était constitué de 399 sujets ayant reçu deux injections IM d'IxiaroMD (6 µg/0,5 mL) aux jours 0 et 28 et une injection IM de 0,5 mL d'un placebo (hydroxyde d'aluminium dans une solution tampon phosphate) au jour 7. Le groupe Je-VaxMD était constitué de 397 sujets ayant reçu trois injections sous-cutanées (SC) de Je-VaxMD (dose de 1,0 mL) aux jours 0, 7 et 28.
Le paramètre primaire d'efficacité était la non-infériorité d'IxiaroMD (deux doses de 6,0 µg/0,5 mL) par rapport à Je-VaxMD (trois doses de 1,0 mL) sur le plan du taux de séroconversion et de la MGT au jour 56, 4 semaines après l'administration de la dernière dose.
Les résultats de l'étude ont montré que la réponse immunitaire induite par IxiaroMD était non inférieure à celle induite par Je-VaxMD. Quatre semaines après l'administration de la dernière dose du vaccin, le taux de séroconversion était de 96,4 % chez les sujets ayant reçu IxiaroMD et de 93,8 % chez ceux ayant reçu Je-VaxMD. La MGT était de 243,6 chez les sujets ayant reçu IxiaroMD et de 102,0 chez ceux ayant reçu Je-VaxMD.
Dans l'ensemble, l'efficacité d'IxiaroMD était satisfaisante pour ce qui concerne sa capacité à induire la formation d'anticorps neutralisants anti-VEJ 56 jours après le début du schéma de vaccination en deux doses.
Dose de rappel
On dispose de données limitées sur l'effet de l'administration d'une dose de rappel après la fin de la primo-vaccination chez des sujets dont le titre d'anticorps neutralisants avait chuté sous le seuil de séroconversion (PRNT50 ≥1:10). Dans la population traitée selon le protocole, 16 sujets ont reçu une dose de rappel 11 mois après la première dose; le taux de séroconversion était de 100 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 80,6 à 100,0), et la MGT était de 676,2 (IC à 95 % : 365,0 à 1252,5). Vingt-quatre autres sujets ont reçu une dose de rappel 23 mois après la première dose; chez ceux-ci, le taux de séroconversion était de 100 % (IC à 95 % : 86,2 à 100,0), et la MGT était de 2496,1 (IC à 95 % : 1407,5 à 4426,7). Des essais cliniques sur la durée de la protection jusqu'à 5 ans après la vaccination sont en cours.
3.3.2 Innocuité clinique
L'innocuité et la tolérabilité d'IxiaroMD ont été évaluées dans le cadre de deux études pivotales (IC51-301 et IC51-302) et d'une série d'études non essentielles. La plus importante étude d'innocuité, l'étude IC51-302, était une étude de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée avec placebo et menée à double insu.
Étude IC51-302
L'étude IC51-302 a été menée auprès de 2600 sujets dans 39 centres situés en Europe, en Australie, en Nouvelle-Zélande, en Israël et aux États-Unis. Les sujets ont été randomisés selon un ratio d'environ 3:1 : il y avait 1962 sujets dans le groupe IxiaroMD, et 638 dans le groupe placebo. Les participants étaient majoritairement de race blanche (92,2 % dans le groupe IxiaroMD) et jeunes (âge moyen, 34 ans; âge médian, 29 ans). Les personnes d'un âge plus avancé étaient nettement sous-représentées au sein de cette population.
Les sujets du groupe IxiaroMD ont reçu deux doses IM d'IxiaroMD (6 µg/0,5 mL) aux jours 0 et 28. Les sujets du groupe témoin ont reçu deux injections de placebo (0,5 mL), selon le même calendrier.
Le paramètre primaire de cette étude était une comparaison de l'innocuité et de la tolérabilité d'IxiaroMD et d'un témoin inactif durant une période de vaccination de 28 jours, jusqu'à la 4 e semaine après l'administration de la dernière dose.
Dans le cadre de l'étude, 58,9 % des sujets du groupe IxiaroMD ont éprouvé au moins un événement indésirable apparu avec le traitement (EIAT); dans le groupe placebo, cette proportion s'élevait à 56,6 %. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre le nombre d'EIAT dans les deux groupes.
Les EIAT les plus courants et dont la fréquence était semblable dans les deux groupes étaient notamment les suivants : myalgie (15,6 % - IxiaroMD; 15,5 % - placebo), syndrome pseudogrippal (12,4 % - IxiaroMD; 11,9 % - placebo), fatigue (11,4 % - IxiaroMD; 11,7 % - placebo). Les céphalées étaient le symptôme le plus courant; elles ont été observées chez 28,0 % des sujets ayant reçu IxiaroMD et chez 26,3 % des sujets ayant reçu le placebo. Les cas de nasopharyngite et de diarrhée étaient aussi plus fréquents dans le groupe IxiaroMD; ils ont été observés chez 4,7 % et chez 1,6 % des sujets, respectivement.
Cinq cas d'abandon en raison d'une infection ont été comptés dans le groupe IxiaroMD, tandis qu'il n'y a eu aucun cas d'abandon semblable dans le groupe placebo. L'abandon était dû à une gastroentérite (1), à une pharyngite (2), à une infection grippale (1) et à une infection des voies urinaires (1). De façon globale, il y a eu moins d'abandons chez les sujets recevant IxiaroMD (0,6 %) que chez ceux recevant le placebo (0,8%).
On a observé une faible fréquence de cas d'hématurie (0,6 %) chez les sujets ayant reçu IxiaroMD, alors que la fréquence de ces cas était de 0,3 % dans le groupe placebo. Comme il est possible que le vaccin comporte un élément « anti-cellules rénales » (la fabrication du vaccin faisant appel à des cellules épithéliales rénales pour assurer la reproduction virale), on a accordé une attention particulière aux cas d'hématurie parmi les EIAT signalés dans toutes les autres études.
Tout au long de la période de vaccination, on a observé des cas légèrement plus fréquents de céphalée (27,9 % versus [vs] 26,2 %), de syndrome pseudogrippal (12,3 % vs 11,7 %), de myalgie (15,6 % vs 15,5 %), de bronchite (0,7 % vs 0 %) et de nasopharyngite (4,7 % vs 4,0 %) dans le groupe IxiaroMD que dans le groupe placebo. Des cas de myalgie importante ont été signalés dans le groupe IxiaroMD, mais ils étaient peu fréquents (0,5 %). Il n'y avait aucune altération des paramètres mesurés en laboratoire qui se soit révélée préoccupante.
Dans l'ensemble, le profil des événements indésirables (EI) associés à IxiaroMD dans l'étude IC51-302 correspondait au profil des EI attendu dans le cas d'un vaccin à virus inactivé; les seules exceptions étaient la fréquence accrue des cas de nasopharyngite et les taux légèrement plus élevés de bronchite, d'amygdalite, de conjonctivite et d'infection des voies urinaires.
Étude IC51-301
L'un des paramètres secondaires de l'étude pivotale IC51-301 consistait en une comparaison de l'innocuité d'IxiaroMD et de Je-VaxMD. Une description du plan expérimental est fournie à la section 3.3.1 Efficacité clinique. La population utilisée dans cette étude pour l'évaluation de l'innocuité était constituée de 428 sujets du groupe IxiaroMD et de 435 sujets du groupe Je-VaxMD.
Les cas de douleur pharyngolaryngienne étaient plus fréquents dans le groupe IxiaroMD (2,8 %) que dans le groupe Je-VaxMD (1,1 %). Les cas de myalgie étaient aussi plus fréquents dans le groupe IxiaroMD (20,6 %) que dans le groupe Je-VaxMD (15,9 %). Les EIAT possiblement et probablement apparentés dont la fréquence était supérieure d'au moins 1 % dans le groupe IxiaroMD par rapport au groupe Je-VaxMD comprennent la fatigue, le syndrome pseudogrippal, la pyrexie et la myalgie.
Des EIAT menant à l'abandon du produit à l'étude sont survenus chez 1,6 % des sujets du groupe IxiaroMD et chez 1,8 % des sujets du groupe Je-VaxMD.
Il n'y avait aucune indication d'une augmentation de la fréquence des EI de nature infectieuse dans l'analyse d'innocuité menée dans le cadre de l'étude IC50-301.
Résumé
De façon générale, le profil d'innocuité observé correspond au profil d'innocuité attendu dans le cas d'un vaccin inactivé; il y avait quelques réactions locales et symptômes systémiques principalement légers, comme un syndrome pseudogrippal et des céphalées.
Les EIAT graves n'ont été observés que chez un faible pourcentage des sujets. Seuls les cas de myalgie et de pyrexie ont été plus fréquents dans le groupe IxiaroMD que dans le groupe placebo.
Dans l'ensemble, IxiaroMD semble être associé à un profil d'innocuité acceptable pour un vaccin inactivé lorsqu'il est administré à la population indiquée.
3.3.3 Questions additionnelles
Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation d'IxiaroMD, Santé Canada a exigé que le promoteur prenne certains engagements pour la période postcommercialisation. Ces engagements sont notamment les suivants (liste non exhaustive) :
- présenter des rapports sur des études dans le cadre desquelles on a administré IxiaroMD à des sujets pédiatriques (de moins de 18 ans);
- présenter des rapports sur la vaccination chez les femmes enceintes.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
IxiaroMD s'est révélé efficace pour ce qui concerne la stimulation d'une réponse immunitaire contre le VEJ. Dans les études menées chez la souris et chez le rat, l'anticorps humain induit par l'administration IxiaroMD a pu protéger ces animaux contre des doses mortelles de VEJ vivant.
Il existe un avantage appréciable à l'utilisation IxiaroMD chez les personnes pouvant être exposées au VEJ, principalement au cours d'un voyage dans une région où l'encéphalite japonaise est endémique ou dans une région où l'on connaît une épidémie d'encéphalite japonaise. L'infection par le VEJ peut mener à l'apparition de l'encéphalite japonaise, laquelle peut laisser des séquelles neurologiques permanentes, voire causer la mort.
Bien qu'il existe déjà un vaccin homologué contre la maladie, à savoir Je-VaxMD, la fabrication de ce vaccin a été interrompue. S'il a été généralement établi que Je-VaxMD était sans danger et efficace pour ce qui concerne la prévention de l'encéphalite, le vaccin a récemment fait l'objet d'un examen attentif en raison de sa réactogénicité et du fait qu'il est produit dans des tissus nerveux. Dans le cas d'IxiaroMD, la propagation du virus s'effectue dans une lignée cellulaire plutôt que dans des tissus nerveux.
La population exposée à IxiaroMD dans les études cliniques était presque entièrement de race blanche. Les sujets avaient tous au moins 18 ans, sauf dans une étude menée sans insu, où 48 sujets étaient âgés de 1 à 3 ans. Dans les études menées auprès d'adultes, les sujets étaient essentiellement jeunes, l'âge médian étant d'environ 30 ans dans certaines études.
Aucune étude n'a été menée auprès de femmes enceintes ou allaitantes. Toutefois, quelques femmes sont devenues enceintes durant les études, et aucun EI manifeste lié au traitement n'a été signalé.
Les EI signalés dans les études pivotales et les études non essentielles étaient principalement non spécifiques; il s'agissait notamment de cas de syndrome pseudogrippal et de céphalée, ainsi que de diverses réactions au site d'injection, telles qu'un gonflement, une rougeur et une induration.
La plupart des EI étaient légers ou modérés; seuls quelques cas de myalgie ont été considérés comme étant graves. On a signalé certains cas d'infection oropharyngée et de douleur nasopharyngienne. Un examen de l'étude pivotale IC51-302 (contrôlée avec placebo), englobant les analyses menées a posteriori , n'a révélé aucune différence statistiquement significative entre les sujets recevant IxiaroMD et ceux recevant le placebo (hydroxyde d'aluminium dans une solution tampon phosphate).
Les événements indésirables survenus pendant la période de vaccination (par opposition à la période de suivi) qui étaient plus fréquents dans le groupe IxiaroMD que dans le groupe placebo sont les suivants : céphalées, syndrome pseudogrippal, myalgie, bronchite et nasopharyngite. Aucun autre EI survenu pendant la période de vaccination dans le cadre de l'étude d'innocuité n'était associé à une différence supérieure ou égale à 1 % sur le plan de la fréquence entre les groupes de traitement.
Il n'y avait aucun effet à long terme. Bien que certains EI aient mené quelques sujets à abandonner l'étude (0,79 % des EI, 0,96 % des sujets), ces cas étaient peu nombreux, et il n'y avait aucun signe de séquelles à long terme. Il convient toutefois de souligner que la durée du suivi était limitée (24 mois dans deux études de suivi).
On a signalé quelques cas d'hématurie ou de protéinurie, mais de tels cas n'ont pas été signalés dans les études de phase III. Aucun effet à long terme n'a été signalé, et les résultats de laboratoire ne révélaient aucun changement notable des taux de créatinine sérique par rapport aux valeurs mesurées au début de l'étude.
Étant donné qu'IxiaroMD ne devrait être administré qu'aux personnes à risque de contracter une infection par le VEJ et que celle-ci peut avoir des conséquences graves parfois mortelles, quoique chez un faible nombre de personnes, le profil avantages/risques d'IxiaroMD est acceptable.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'IxiaroMD est favorable à l'immunisation active des personnes de 18 ans ou plus contre l'encéphalite japonaise. La PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: IxiaroMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2008-04-20 |
| Dépôt de la présentation : | 2008-06-20 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-08-12 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-02-03 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-01-22 |
| Avis d'insuffisance émis par le directeur général (lacunes sur le plan de l'innocuité, de l'efficacité et de la qualité) : | 2009-02-09 |
| Réponse déposée : | 2009-04-20 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-05-14 |
| Examen 2 | |
| Évaluation sur place : | 2009-08-21 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-10-29 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-09-21 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2009-09-21 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général : | 2009-10-29 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| IXIARO | 02333279 | VALNEVA AUSTRIA GMBH | Virus de l'encéph. japon. inact.(atténué, souche SA14-14-2 prod. sur cell. Vero_ 6 MCG / 0.5 ML |