Sommaire des motifs de décision portant sur Kepivance ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
KepivanceMD
Palifermine, 6,25 mg/flacon, Poudre pour solution, Intraveineuse
Amgen Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 092866
Émis le : 2007-02-14
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) PrKEPIVANCE®, Palifermin, 6.25 mg/vial, powder for solution, Amgen Canada Inc., Submission Control No. 092866
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02274221
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
MD Marque déposée d'Amgen
2 Avis de décision
Le 9 décembre 2005, Santé Canada a émis à l'intention d'Amgen Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique KepivanceMD.
KepivanceMD contient l'ingrédient médicinal palifermine, facteur de croissance recombinant humain des kératinocytes (rHuKGF).
KepivanceMD est indiqué pour réduire la fréquence et la durée des mucosites buccales sévères chez les patients atteints d'une hématopathie maligne qui suivent un traitement myélotoxique nécessitant une greffe de cellules souches hématopoïétiques. La mucosite buccale sévère est un effet secondaire courant, limitant la dose des schémas préalables de radiothérapie et de chimiothérapie myélotoxiques avec greffe de cellules souches de la moelle osseuse ou du sang périphérique. Cette complication douloureuse et invalidante, qui affecte la qualité de vie du patient et sa capacité d'exécuter certaines fonctions essentielles, peut avoir un effet négatif sur l'issue du traitement. KepivanceMD stimule la croissance des cellules épithéliales dans les tissus exprimant le récepteur du facteur de croissance des kératinocytes (KGFR), mais il n'a aucun effet sur les cellules qui n'expriment pas le KGFR (p. ex. cellules hématopoïétiques). Il a été démontré que le traitement par KepivanceMD réduisait considérablement les lésions des muqueuses de la bouche et du tube digestif ainsi que des glandes salivaires dans de nombreux modèles animaux de lésions induites par radiothérapie et chimiothérapie.
KepivanceMD a été examiné dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, compte tenu de la nature débilitante de l'indication et du fait qu'aucun autre médicament n'est encore commercialisé au Canada pour réduire la fréquence, la durée et l'intensité des mucosites buccales chez les patients atteints d'une hématopathie maligne qui suivent un traitement myélotoxique nécessitant une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données sur la qualité, et des données tirées des études précliniques et cliniques. Trois études cliniques, à savoir deux études pivotales et une étude non essentielle, ont été effectuées. Elles visaient à évaluer l'efficacité et l'innocuité de KepivanceMD chez les patients atteints d'une hématopathie maligne traités par une chimiothérapie ou une radiothérapie myélotoxique et une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les données issues de ces études ont démontré de façon statistiquement significative l'efficacité et l'innocuité de KepivanceMD pour l'indication prévue chez les patients atteints d'une hématopathie maligne. Une réduction de la fréquence et de la durée des mucosites buccales, de même que de leurs séquelles, a été observée.
KepivanceMD (6,25 mg/flacon de palifermine) est offert sous forme de poudre lyophilisée pour reconstitution. La dose recommandée de KepivanceMD est de 60 µg/kg/jour, administrée en bolus intraveineux pendant 3 jours consécutifs avant et 3 jours consécutifs après le traitement myélotoxique, pour un total de 6 doses. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
KepivanceMD est contre indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue aux protéines dérivées d'Escherichia coli (E. coli), à la palifermine ou à tout autre composant du produit. KepivanceMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de KepivanceMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de KepivanceMD est favorable à la réduction de la fréquence et de la durée des mucosites buccales sévères chez les patients atteints d'une hématopathie maligne qui suivent un traitement myélotoxique nécessitant une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Description
KepivanceMD contient l'ingrédient médicinal palifermine, facteur de croissance recombinant humain des kératinocytes (rHuKGF). La palifermine est un analogue du facteur de croissance des kératinocytes (KGF) endogène, un facteur de croissance spécifique des cellules épithéliales régulé positivement en réponse à une atteinte des tissus épithéliaux. Le KGF se lie à des récepteurs (KGFR) exprimés à la surface des cellules épithéliales, ce qui stimule la prolifération et la différentiation de ces cellules et entraîne la régulation positive de mécanismes cytoprotecteurs (p. ex. induction d'enzymes antioxydantes). Le traitement par la palifermine vise à réduire la fréquence, la durée et la gravité des mucosités buccales et de leurs séquelles (p. ex. bouche ou gorge douloureuse, recours à la nutrition parentérale, neutropénie fébrile), de manière à améliorer l'état des patients atteints d'une hématopathie maligne qui suivent un traitement myélotoxique nécessitant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La palifermine est produite à partir d'E. coli par la technologie de l'ADN recombinant. La fabrication de la substance médicamenteuse comprend des étapes de fermentation, de traitement des cellules et de purification. Les matières utilisées pour produire la substance médicamenteuse conviennent à l'utilisation prévue; des certificats à cet effet ont été fournis pour les matières d'origine animale utilisées dans la fabrication de la palifermine.
Les méthodes d'analyse ayant servi à la validation des étapes de fermentation et de purification ont été décrites. On a obtenu des données de validation pour cinq lots consécutifs produits à l'étape de la fermentation et pour quatre lots consécutifs produits à l'étape de la purification, et elles sont jugées acceptables.
Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La palifermine est une protéine hydrosoluble de 140 acides aminés et d'un poids moléculaire de 16,3 kDa. Elle se distingue du KGF endogène par l'absence des 23 premiers acides aminés N terminaux, ce qui en accroît la stabilité de la protéine.
Bien que des impuretés et des produits de dégradation résultant de la fabrication aient été signalés et caractérisés, ils conforment aux limites établies, et sont par conséquent acceptable.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de tous les procédés qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse finie sont jugés satisfaisantes, et permettent de justifier les spécifications de la substance médicamenteuse.
La comparabilité du matériel fabriqué aux installations cliniques et commerciales a fait l'objet d'une étude approfondie. Les résultats des analyses confirment que les deux lots, qui représentent les échelles commerciales et cliniques, étaient très semblables sur le plan de la structure primaire et des structures d'ordre supérieur, sur le plan du profil des variants et sur le plan de l'activité.
Les composants proposés pour le conditionnement ont été jugés acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation ainsi que les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont donc considérées comme satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Sur le plan thérapeutique, KepivanceMD (palifermine) est considéré comme un facteur de croissance des kératinocytes (KGF) dont l'utilisation est proposée pour traiter les cas de mucosite. Il s'agit du premier produit de cette classe de médicaments.
KepivanceMD est présenté sous la forme d'une poudre lyophilisée, blanche et stérile. Le produit doit être reconstitué dans 1,2 mL d'eau stérilisée pour préparations injectables et administré par injection d'un bolus intraveineux (IV). KepivanceMD est offert dans un flacon à usage unique, en solution isotonique contenant 6,25 mg de palifermine, 50 mg de mannitol, 25 mg de sucrose, 1,94 mg de L histidine et 0,13 mg de polysorbate 20. La solution reconstituée de KepivanceMD (5 mg/mL) est limpide et incolore, et son pH est de 6,5. Il n'y a aucun agent de conservation, le produit étant destiné à un usage unique.
Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la palifermine avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Plusieurs études justifiant la nature et la concentration proposées des excipients utilisés dans le produit pharmaceutique ont été examinées et elles confirment l'absence vraisemblable d'effets toxicologiques ou immunologiques. On a mis au point une formulation lyophilisée. En se fondant sur des études de lyophilisation antérieures ayant fait intervenir des analogues du rHuKGF, on a choisi d'utiliser un tampon L histidine, car ce type de tampon est stable et efficace et se prête bien à la lyophilisation. Le polysorbate 20 a été retenu comme surfactant en raison de son innocuité en injection parentérale.
La formulation actuelle (produite à l'échelle clinique et à l'échelle commerciale) a été utilisée dans le cadre d'essais cliniques de phase III et sera commercialisée. La pureté et l'activité du produit pharmaceutique n'ont pas été altérées par les modifications apportées au cycle de lyophilisation du procédé clinique en vue de l'adapter au procédé commercial.
Globalement, les résultats semblent indiquer que les produits fabriqués à l'échelle commerciale et ceux fabriqués à l'échelle clinique sont comparables sur le plan analytique.
Bien que les flacons de verre de 5 mL utilisés pour les procédés cliniques et les procédés commerciaux aient été obtenus de fournisseurs différents, ils présentaient des dimensions identiques et satisfaisaient aux exigences officinales d'ordre physicochimique applicables aux instruments de verre borosilicaté de type I et de classe A. Les dispositifs de fermeture et les flacons de verre sont conformes aux exigences actuelles de l'USP et de la Ph. Eur.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique comporte les étapes suivantes : préparation de la solution tampon et refroidissement; décongélation de la substance médicamenteuse; formulation; filtration stérilisante, remplissage et lyophilisation; inspection, étiquetage et conditionnement.
Les spécifications des ingrédients sont conformes aux normes soit de l'USP NF, soit de la Ph. Eur. Les critères d'acceptation nécessaires à la validation de la solution tampon, de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été remplis. Le procédé de fabrication a été jugé contrôlé adéquatement dans les limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
KepivanceMD a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence et l'uniformité de contenu, ainsi qu'à détecter la présence de produits de dégradation et d'impuretés microbiologiques. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyses sont jugées acceptables; la durée de conservation et les limites de libération des produits de dégradation individuellement et dans leur ensemble, se situent à l'intérieur des limites acceptables.
Les données des rapports de validation des procédés analytiques qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique fini étaient satisfaisantes. Les données issues des analyses finales de lots ont été examinées et jugées acceptables selon les spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données de stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation prévue de 24 mois à 2 à 8 °C est jugée acceptable pour KepivanceMD. Les flacons devraient demeurer dans leur emballage cartonné jusqu'au moment de leur utilisation afin de les protéger de la lumière.
La solution reconstituée de KepivanceMD ne contient aucun agent de conservation et est destinée à un usage unique; il faut donc l'administrer immédiatement (dans les 3 heures). Lorsqu'elle est reconstituée par un professionnel de la santé dans des conditions d'asepsie, la solution de KepivanceMD peut être conservée au réfrigérateur à une température de 2 à 8°C, dans son emballage cartonné, jusqu'à un maximum de 24 heures. Avant de procéder à l'injection, on peut laisser la solution de KepivanceMD atteindre la température de la pièce, pendant 1 heure au maximum, mais il faut la protéger de la lumière.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de KepivanceMD sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Des certificats de conformité ont été fournis pour les matières d'origine animale utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
3.1.5 Résumé et conclusion
À la demande de la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada, le promoteur a fourni le rapport d'une évaluation réalisée à l'étranger (par la FDA [Food and Drug Administration] des États-Unis) sur KepivanceMD. Le rapport présentait les principales questions soulevées par la FDA et les solutions proposées par le promoteur, que la FDA a jugées acceptables.
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de KepivanceMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
Un programme non clinique visant à évaluer les propriétés pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques de la palifermine a été mené. Le programme en question portait sur l'utilisation de la palifermine dans le traitement de lésions au niveau des tissus épithéliaux/des muqueuses dues à l'utilisation de radioligands ou à une chimiothérapie. Dans le cadre de ces études, on a administré le produit par voie intraveineuse (IV) afin de modéliser l'administration par la voie prévue. On a étudié la possibilité d'administrer le produit par voie sous cutanée (SC), mais on a renoncé à l'idée après avoir observé des réactions localisées dans un essai clinique mené au début de la phase I. Les études ont été réalisées sur des animaux de diverses espèces, dont des souris, des rats et des singes rhésus.
Parmi les modèles d'atteinte gastro intestinale provoquée par la chimiothérapie ou la radiothérapie, citons les suivants :
- modèles rats de toxicité aiguë et chronique des glandes salivaires provoquée par la radiothérapie;
- modèles murins de toxicité de la muqueuse buccale induite par la radiothérapie ou par des traitements combinés de radiothérapie et de chimiothérapie;
- modèles souris de survie suivant une irradiation létale et une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches du sang périphérique;
- modèles primates non humains d'irradiation létale et de greffe de moelle osseuse.
3.2.1 Pharmacodynamique
Les premières études de pharmacodynamique étaient conçues de façon à évaluer la protection des tissus épithéliaux par l'administration exogène de palifermine. On a réalisé des études in vivo sur des modèles animaux de lésions au niveau du tractus gastro intestinal supérieur et inférieur, des poumons, de la vessie et de la peau (follicules pileux). Les mécanismes de protection semblaient englober une stimulation de la prolifération des cellules épithéliales, un maintien de l'intégrité des jonctions intercellulaires et de la barrière épithéliale (p. ex. muqueuse), et une augmentation de l'expression de diverses protéines protectrices (p. ex. enzymes antioxydantes) dans les cellules épithéliales. Ces résultats correspondent à ce que l'on sait du rôle du KGF dans les réponses provoquées par l'exposition de l'organisme à des lésions de ce type; ils indiquent que la palifermine pourrait avoir une activité thérapeutique dans un contexte clinique en améliorant l'état de patients souffrant de mucosite buccale ou de mucosite gastro intestinale causée par des traitements anticancéreux.
Les résultats des études de pharmacodynamique ont montré que la palifermine atténue, au niveau de la muqueuse buccale et du tractus aérodigestif, les effets des lésions causées par la radiothérapie et/ou la chimiothérapie. Le mécanisme d'action semble être bimodal : différentiation stimulant la croissance et effet cytoprotecteur dans l'ensemble du tractus gastro intestinal, ces deux phénomènes entraînant un épaississement des tissus épithéliaux.
On a étudié les effets de la palifermine sur le comportement, la sensibilité à la douleur, l'activité convulsivante, la température corporelle, la respiration et la fonction cardiovasculaire, l'activité du muscle lisse, l'activité rénale et l'activité gastro intestinale chez des souris, des rats, des cobayes et/ou des singes. Le rHuKGF étant actif chez des animaux de plusieurs espèces différentes, il a été possible d'effectuer une série d'études d'innocuité pré clinique exhaustives. On a conclu que la palifermine n'avait aucun effet indésirable sur le système nerveux central, le système nerveux autonome, l'appareil cardiovasculaire, l'appareil respiratoire, le tractus gastro intestinal et l'appareil urogénital chez aucune des espèces étudiées. La majorité des effets observés (y compris les cas d'acanthose, d'hyperkératose et d'hyperplasie dans un certain nombre de tissus) peuvent être attribués à une réaction pharmacologique exagérée à la palifermine.
Pour bien saisir les propriétés pharmacodynamiques de la palifermine, il pourrait être important de comprendre le comportement de la palifermine dans diverses matrices biologiques (p. ex. plasma, sérum, liquide céphalorachidien, etc.), ainsi que les effets possibles des protéines de liaison. De façon globale, les expériences pharmacologiques ont mis au jour les propriétés pharmacodynamiques de la palifermine et ont confirmé son rôle dans la guérison des tissus épithéliaux. Fait intéressant, la durée de l'effet pharmacodynamique était supérieure à la demi vie d'élimination de la palifermine.
3.2.2 Pharmacocinétique
Les propriétés pharmacocinétiques de la palifermine ont été caractérisées suivant l'administration de doses uniques de palifermine par voie intraveineuse et/ou sous cutanée et suivant l'administration de doses répétées de la substance par voie intraveineuse chez des souris, des rats et des singes.
Les résultats observés chez ces trois espèces indiquent que la relation dose-effet était linéaire, que la demi vie était de 1 à 4 heures et qu'il y a eu diffusion extravasculaire de la palifermine.
Distribution
Après administration par voie intraveineuse de 125I rHuKGF chez des rats, on a détecté les taux les plus élevés de radioactivité totale dans le foie, la peau, la carcasse, les reins, l'intestin grêle, le sang, l'estomac et la glande thyroïde.
Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était d'environ 45 mL/kg chez les rats, 1 050 mL/kg chez les singes et 5 400 mL/kg chez les souris. Le degré élevé de distribution observé chez les souris et les singes indique qu'il y a eu diffusion extravasculaire de la palifermine.
On a noté une chute marquée de la concentration sérique de palifermine chez les singes de 0,5 à 1,0 heure après l'injection d'un bolus intraveineux. Il y a ensuite eu une légère augmentation des concentrations ou un effet de plateau de 1,0 à 2,0 heures après l'injection, puis une diminution constante des concentrations jusqu'à la fin de la période d'échantillonnage. Comme le laissait prévoir la demi vie relativement brève de la palifermine, aucune accumulation n'a été observée après l'administration de doses répétées de palifermine à des singes et à des souris dans le cadre des études de pharmacocinétique. L'aire sous la courbe a diminué avec le temps, probablement en raison des anticorps.
Métabolisme
Chez les rats, l'exposition à la palifermine était identique peu importe que la substance ait été injectée dans la veine porte ou dans la veine fémorale, ce qui dénote un faible coefficient d'extraction hépatique de la palifermine.
Aucune étude de métabolisation officielle n'a été effectuée, car on croit que la palifermine suit les mêmes voies métaboliques que les autres produits pharmaceutiques issus des biotechnologies (c. à d. dégradation en peptides de petite taille et en acides aminés).
Excrétion
La clairance moyenne était d'environ 56 mL/h/kg chez les rats, 420 mL/h/kg chez les singes et 2 500 mL/h/kg chez les souris.
En 24 heures, environ 11 % de la dose radioactive administrée aux rats a été récupérée dans les urines par précipitation à l'acide trichloroacétique, ce qui porte à croire qu'il pourrait y avoir excrétion, dans les urines, de certaines molécules de palifermine intactes et/ou de petits fragments. Il est donc évident que l'élimination rénale joue un rôle dans la clairance de la palifermine radiomarquée chez les rats. En comparaison de rats ayant subi une néphrectomie factice, l'exposition à la palifermine, mesurée par l'aire sous la courbe, a augmenté d'environ deux fois chez les rats ayant subi une néphrectomie bilatérale. Il s'agit d'un fait important, qui confirme le rôle des reins dans l'élimination de la palifermine. À la lumière de ce résultat, la prudence s'imposait dans le cas des patients présentant une atteinte rénale. Une étude clinique chez de tels patients était en cours au moment du dépôt de la présentation. Le promoteur a fourni le rapport de l'étude une fois celle ci terminée, en réponse à une demande de clarification de Santé Canada. Selon les résultats de cette étude, la fonction rénale n'a aucune incidence sur la clairance de KepivanceMD (palifermine) chez l'humain. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de KepivanceMD devant être administrée aux patients atteints de dysfonctionnement rénal.
Il est possible que d'autres organes jouent également un rôle dans l'élimination de la palifermine du fait de sa liaison au récepteur du KGF, de son internalisation puis de sa dégradation dans les cellules épithéliales.
Marges de sécurité
Les marges de sécurité ont été calculées en fonction de la dose clinique la plus élevée de palifermine (60 µg/kg/jour) administrée par voie intraveineuse pendant 3 jours consécutifs. La marge de sécurité associée aux doses répétées administrées par voie intraveineuse, déterminée en fonction de la concentration sans effet nocif observé (CSENO) notée dans une étude de 28 jours menée sur des macaques de Buffon, est de 8 fois l'exposition clinique.
Toxicocinétique
Des analyses de toxicocinétique ont été menées dans le cadre de diverses études de toxicologie portant sur l'administration de doses répétées à des rats. Les propriétés toxicocinétiques de la palifermine ont également été étudiées dans des études de toxicité chez des embryons/foetus de rat et de lapin. Il n'y avait aucun signe d'accumulation de palifermine chez les rates gravides. La palifermine a été administrée par voie intraveineuse à un stade avancé de la gestation, à raison de doses uniques de 1 000 µg/kg chez les rates et de 500 µg/kg chez les lapines. Les concentrations de palifermine détectées dans le sérum foetal et dans le liquide amniotique étaient généralement en deçà du seuil de quantification de l'essai, ce qui porte à croire que le transfert transplacentaire est négligeable.
Interactions médicamenteuses
Aucune étude officielle n'a été effectuée en ce qui concerne les interactions médicamenteuses associées à la palifermine; on a cependant examiné la possibilité des interactions dans le cadre de l'évaluation de modèles animaux. Il n'y avait aucun signe d'interaction médicamenteuse lors de l'utilisation concomitante de la palifermine et du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans des modèles murins et des modèles primates non humains de chimiothérapie/radiothérapie.
Le KGF endogène est une protéine de liaison à l'héparine et se lie, par conséquent, aux protéoglycanes de type sulfate d'héparine.
3.2.3 Toxicologie
Des études de toxicologie menées sur des souris, des rats, des cobayes, des lapins et des singes ont fourni des données sur l'innocuité de la palifermine, afin d'en appuyer l'utilisation chez l'humain. Ces études ont mis au jour les effets pharmacologiques de la palifermine, y compris ses effets sur divers organes. Dans l'ensemble, ces effets étaient légers ou modérés, et généralement réversibles.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Bien que les études de toxicologie n'aient pas montré qu'il y avait transfert transplacentaire de la palifermine, il est recommandé de faire preuve de prudence dans le traitement des femmes enceintes ou allaitantes. Il est actuellement contre indiqué d'utiliser ce médicament chez de telles patientes.
Aucun effet indésirable sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé à des doses égales ou inférieures à 100 µg/kg/jour; on a cependant noté de tels effets sur les paramètres de la reproduction et de la fertilité à des doses supérieures ou égales à 300 µg/kg/jour, de même que des signes de toxicité. On a noté une toxicité pour le développement des embryons/foetus; chez le rat, elle apparaissait à une dose de 1 000 µg/kg/jour et chez le lapin, à une dose de 150 µg/kg/jour. Par ailleurs, les doses « sans effet » pour le développement étaient de 60 µg/kg/jour chez le lapin et de 300 µg/kg/jour chez le rat. Parmi les effets associés au traitement observés chez ces deux espèces, citons un retard de la croissance intra utérine et une baisse du taux de survie intra utérine. On a également observé une diminution pondérale chez les foetus de rat.
Génotoxicité
La palifermine n'a eu d'effet génotoxique dans aucune des études réalisées.
Mutagénicité et cancérogénicité
Aucun effet mutagène ou cancérogène n'a été observé dans les analyses effectuées, mais il faut surveiller l'apparition éventuelle de tels effets dans le cadre d'une utilisation prolongée du produit dans un cadre clinique.
Des études d'interaction portant sur divers types de tumeurs ont joué un rôle important dans l'évaluation de l'effet de la palifermine sur les tissus épithéliaux exprimant le KGFR. Bien que les cellules hématopoïétiques n'expriment pas ce récepteur, l'administration du médicament pourrait avoir une incidence sur le risque d'apparition d'une affection maligne secondaire, comme la formation de tumeurs solides exprimant le KGFR. Les expériences ont révélé que le risque était minime, particulièrement dans le cas du schéma thérapeutique court, qui correspond aux indications actuelles. Il est important de surveiller l'effet à long terme de la palifermine après la mise en marché du produit, car il n'y a que l'expérience clinique qui puisse fournir des preuves suffisantes de l'innocuité à long terme du médicament, dans un tel contexte.
Le KGF a entraîné une augmentation limitée de la croissance des cellules tumorales humaines exprimant le KGFR; il y a eu une modeste augmentation de la croissance dans une lignée de cellules tumorales humaines sur sept exprimant le KGFR dans des modèles souris de xénogreffe, à des doses supérieures ou égales à 1 500 µg/kg/jour. Les effets pharmacologiques observés dans les études de toxicité ont rétrocédé dans certains cas. Parmi les effets toxicologiques n'ayant pas rétrocédé, citons les cas de scarification et d'hyperplasie thyroïdienne et les cas de dégénérescence du thymus. Dans certaines études, le poids et la morphologie du foie sont demeurés altérés après la récupération.
Effets physiologiques
Les effets prolifératifs de la palifermine sur les cellules épithéliales de la peau et des muqueuses se sont manifestés par une acanthose et une hyperkératose étendues. En ce qui a trait au tractus gastro intestinal, on a observé des signes d'acanthose et d'hyperkératose au niveau de la muqueuse buccale, de l'oesophage, de l'estomac et de l'intestin. Au niveau des glandes mammaires, on a noté une augmentation de volume des tissus mammaires, une hyperplasie glandulaire et une hyperplasie canalaire. Il y a eu hémorragie et hyperplasie au niveau de l'urothélium, dans la vessie, et hyperplasie au niveau des canaux pancréatiques, accompagnée d'une élévation transitoire des concentrations sériques d'amylase et de lipase. L'élévation de la concentration sérique d'amylase peut être attribuable à l'hypertrophie des cellules acineuses de la glande sous maxillaire et à l'augmentation du poids de la glande. Au niveau du foie, chez le rat, il y a eu une augmentation de poids, une apoptose hépatocytaire et une altération correspondante de la chimie du sérum.
Parmi les autres effets, citons une déplétion thymique, observée à faible dose chez le singe et le rat, et une augmentation du nombre et de la taille des follicules thyroïdiens chez le rat. Aucun effet n'a été observé à l'examen ophtalmologique ou cardiographique. On a noté des cas d'hyperplasie épithéliale, attribuables à l'action pharmacologique de la palifermine, à des doses ≥ 100 µg/kg chez le rat et ≥ 30 µg/kg chez le singe.
Bien que les cellules de la cornée expriment le KGFR, aucun effet ophtalmique n'était apparent lors de l'examen ou de l'évaluation histopathologique de l'oeil effectués chez le rat et chez le singe.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études pharmacologiques ont montré que l'administration de palifermine à un certain nombre de modèles de chimiothérapie/radiothérapie a un effet protecteur (anatomique et fonctionnel) sur les tissus épithéliaux chez les animaux. Le principal effet pharmacologique semble consister en un renforcement de l'intégrité structurale de l'épithélium par la stimulation de la prolifération cellulaire, par un effet de cytoprotection et par la réparation des tissus lésés. Sur le plan clinique, cette réponse pharmacologique se traduit par une protection de la barrière épithéliale et des fonctions d'absorption de la muqueuse buccale et de l'intestin chez les sujets recevant des traitements cytotoxiques.
Les études de pharmacodynamique et de pharmacocinétique non cliniques ont éclairé les propriétés cinétiques du médicament, sur lesquelles repose l'évaluation clinique. Les résultats de ces études ont montré que la relation entre les propriétés pharmacocinétiques du produit et la dose était linéaire et que la demi vie du produit était courte. Il y avait des signes de diffusion extravasculaire, mais aucune accumulation de la substance consécutivement à l'administration de doses répétées.
Comme le KGF endogène est une protéine qui se lie à l'héparine, il faut rincer la tubulure intraveineuse contenant de l'héparine avec le soluté salin, avant d'administrer la palifermine. Cette consigne apparaît clairement dans la monographie de produit.
On n'a pas observé d'effet toxique dans les études de cancérogénicité, de génotoxicité ou d'interaction médicamenteuse à doses répétées. In vivo, la palifermine a entraîné une augmentation limitée de la croissance des cellules tumorales exprimant le KGFR. Il faut toutefois noter qu'il n'y a eu de toxicité manifeste qu'aux plus fortes doses évaluées dans le cadre des études de toxicité à doses répétées (d'une durée pouvant atteindre 28 jours). Le programme de toxicologie a ainsi démontré que le risque associé à l'utilisation de la palifermine chez l'humain était acceptable. Quant à l'innocuité de la palifermine, en ce qui concerne ses effets possibles sur les cellules tumorales, on ne pourra l'évaluer que par l'expérience clinique.
Selon des études de toxicité portant sur le développement des embryons/foetus, la palifermine aurait des effets indésirables sur la reproduction; les CSENO sont cependant de 300 µg/kg/jour chez le rat et de 60 µg/kg/jour chez le lapin. Des effets indésirables sur la fertilité/les paramètres de la reproduction ont été observés chez des rats femelles et mâles, mais la CSENO était de 100 µg/kg/jour. Dans les différentes études de toxicologie qui ont été menées, les animaux ont été exposés à des doses de palifermine supérieures à la dose thérapeutique maximale utilisée chez l'humain (60 µg/kg/jour). Les résultats de ces études démontrent donc qu'il n'y aurait aucun danger chez l'humain. Sauf quelques exceptions, les effets observés dans le cadre des études de toxicologie étaient réversibles et attribuables à l'activité pharmacologique de la palifermine; ces effets concordaient avec l'activité connue du KGF, et il y a eu retour à la normale pendant la période de récupération (à l'exception des effets sur la glande thyroïde). Il n'y avait aucune interaction entre la palifermine et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, que l'on utilise couramment lors de la réalisation de greffes.
KepivanceMD (palifermine) est contre indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux protéines produites à partir d'Escherichia coli (E. coli), à la palifermine ou à tout autre constituant du produit.
Dans l'ensemble, les études non cliniques fournissent des données suffisantes relativement à l'innocuité et à l'efficacité de la palifermine.
3.3 Motifs cliniques de la décision
KepivanceMD (palifermine) est indiqué pour réduire la fréquence et la durée des mucosites buccales sévères chez les patients atteints d'une hématopathie maligne qui suivent un traitement myélotoxique nécessitant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Ces hématopathies malignes englobent la maladie de Hodgkin (MH) et le lymphome non hodgkinien (LNH), la leucémie myéloïde aiguë et la leucémie myéloïde chronique (LMA, LMC), la leucémie lymphoïde aigue et la leucémie lymphoïde chronique (LLA, LLC), et le myélome multiple (MM).
Les schémas thérapeutiques comprenant une greffe de CSH font appel à l'administration combinée de fortes doses de divers agents chimiothérapeutiques, avec ou sans traitement de radiothérapie. Les lésions de l'épithélium gastro intestinal constituent l'une des principales complications liées à la radiothérapie et à la chimiothérapie, particulièrement au niveau de la muqueuse oropharyngée. Les cas de mucosite buccale grave sont fréquents chez les patients recevant des traitements de chimiothérapie et/ou de radiothérapie myélotoxiques. Les mucosites buccales aiguës représentent un important problème clinique dans tout traitement myélotoxique à forte dose associé à la réalisation d'une greffe de CSH. Les conséquences cliniques de la mucosite buccale sont nombreuses. Il n'y a actuellement aucune mesure adéquate, standard, qui puisse prévenir ce problème. Les traitements pouvant réduire la fréquence, la durée et la gravité des mucosites buccales seraient particulièrement utiles pour ces patients.
En se fondant sur les effets prolifératifs, différenciatifs et cytoprotecteurs de KepivanceMD au niveau de l'épithélium gastro intestinal, on croit que le produit pourrait réduire de façon importante ou prévenir les cas cliniques de mucosite buccale ou intestinale lorsqu'on a recours à la radiothérapie et/ou à la chimiothérapie pour traiter des affections malignes. KepivanceMD agit à diverses étapes dans la pathogenèse et la guérison de la mucosite buccale.
Lorsqu'on évalue des agents préventifs tels que KepivanceMD, il est important de disposer d'une échelle fiable pour mesurer la fréquence et la gravité des mucosites buccales. Les études d'efficacité clinique décrites dans la présentation ont été évaluées à l'aide de l'échelle de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) suivante :
Tableau 1 : Échelle de mucosite buccale de l'OMS
| Grade | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 |
|---|---|---|---|---|---|
| Échelle OMS | Absence de symptômes | Douleur et érythème | Érythème, ulcérations, alimentation solide | Érythème et ulcérations importants, alimentation liquide | Alimentation impossible |
S'il est de la plus haute importance de trouver des moyens d'atténuer les effets des mucosites de grades 3 à 4, il serait déjà avantageux sur le plan clinique de pouvoir atténuer les effets des mucosites de grade 2.
3.3.1 Médicament destiné à l'usage humain
Au total, huit études de pharmacologie clinique ont été réalisées pour évaluer l'innocuité et les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de KepivanceMD. Six études ont été menées auprès de sujets en bonne santé, et deux, auprès de sujets atteints d'une hématopathie maligne et ayant subi une irradiation corporelle totale (ICT).
3.3.2 Pharmacocinétique
Les effets de KepivanceMD sur la prolifération des cellules épithéliales ont été étudiés à partir d'échantillons de biopsie de la muqueuse buccale prélevés chez des sujets volontaires en bonne santé. Dans l'étude à doses répétées (une fois par jour pendant trois jours consécutifs), on a noté une intensification marquée de la coloration de Ki67 (une mesure indirecte de la prolifération des cellules épithéliales) jusqu'à 72 heures après la première administration de KepivanceMD, à des doses aussi faibles que 40 µg/kg/jour. Dans l'étude à dose unique, la prolifération des cellules épithéliales de la muqueuse buccale a augmenté en fonction d'une exposition croissante à KepivanceMD, à des doses allant de 60 µg/kg à 250 µg/kg, et il y a eu un effet de plateau à 160 µg/kg.
Fait important, 48 heures après l'administration de KepivanceMD, les concentrations quantifiables du médicament correspondaient pour la plupart à moins du double du seuil inférieur de quantification, ce qui signifie que l'effet pharmacologique (mesuré par coloration de Ki67) persiste après que les concentrations actives du médicament se sont dissipées. Il était particulièrement intéressant de constater que l'effet pharmacodynamique de KepivanceMD (par coloration de Ki67 des cellules de la muqueuse buccale) pouvait durer jusqu'à 72 heures après l'administration du produit, compte tenu du fait que la demi vie du médicament est de 4,5 heures. Il s'agit d'un fait important pour l'optimisation du schéma thérapeutique de KepivanceMD après la commercialisation du produit.
3.3.3 Pharmacocinétique
Six études de pharmacocinétique ont été menées auprès de 210 volontaires en bonne santé auxquels on a administré des doses de KepivanceMD allant de 0,2 µg/kg à 250 µg/kg, et deux études ont été menées auprès de 26 patients atteints d'une hématopathie maligne auxquels on a administré des doses de KepivanceMD à raison de 60 µg/kg/jour. Il est important de noter que, dans les études menées auprès de sujets en bonne santé, les participants étaient majoritairement de jeunes hommes de race blanche et n'étaient donc pas représentatifs de la population des patients, particulièrement en ce qui concerne l'âge. Chez les sujets en bonne santé, la relation dose-effet était linéaire à des doses de 10 µg/kg à 250 µg/kg. Après la première étude de pharmacocinétique, on a cessé d'administrer le médicament par voie sous cutanée en raison de l'apparition d'une irritation localisée chez la majorité des cas traités. Le produit a été administré par voie intraveineuse dans toutes les études cliniques.
On a étudié l'administration d'une dose unique de 250 µg/kg/jour. La dose a été bien tolérée, mais le schéma thérapeutique en question n'a pas fait l'objet d'une évaluation d'efficacité et n'est pas recommandé pour le moment. Il faudrait envisager de recueillir des données additionnelles dans un avenir rapproché afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de ce schéma thérapeutique, potentiellement moins complexe.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était supérieur au volume total d'eau dans l'organisme, ce qui signifie qu'il y a eu diffusion extravasculaire de KepivanceMD après administration par voie intraveineuse.
Il n'y a eu aucune accumulation de KepivanceMD, d'après l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, après l'administration consécutive de 3 doses quotidiennes à des volontaires en bonne santé (20 µg/kg/jour et 40 µg/kg/jour) et à des patients atteints d'une hématopathie maligne (60 µg/kg/jour).
Métabolisme
L'aire moyenne sous la courbe, du temps zéro au temps correspondant à la dernière concentration quantifiable après l'administration de la dose 6 (dernière dose après la chimiothérapie/radiothérapie), était d'environ 46 % moins élevée que l'aire sous la courbe mesurée après l'administration de la dose 3 (dernière dose avant la chimiothérapie/radiothérapie). Les causes de cette faible exposition suivant l'administration de la dose 6 plutôt que de la dose 3 demeurent inexpliquées.
Excrétion
En ce qui concerne le profil pharmacocinétique du produit, les données relatives à l'élimination étaient semblables chez les volontaires en bonne santé et les patients atteints d'une hématopathie maligne. Les données obtenues à partir des deux populations faisaient état d'une chute rapide des concentrations de KepivanceMD dans les 30 premières minutes suivant l'administration du produit, d'une légère augmentation des concentrations ou d'un effet de plateau environ 1 à 4 heures après l'administration du produit, puis d'une diminution. La demi vie moyenne d'élimination était d'environ 4,5 heures.
À la dose de 60 µg/kg/jour, le taux de clairance était environ 2 à 4 fois plus élevé et le Vss était environ 2 fois plus élevé chez les patients atteints d'une hématopathie maligne par rapport aux volontaires en bonne santé. Les causes de cette différence demeurent inexpliquées.
Populations spéciales
On n'a noté aucune différence entre les hommes et les femmes en ce qui concerne les propriétés pharmacocinétiques de KepivanceMD, que ce soit chez les volontaires en bonne santé ou les patients atteints d'une hématopathie maligne.
On a observé une variabilité inter sujets d'environ 69 % en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques dans les études menées à la fois auprès de volontaires en bonne santé et de patients atteints d'une hématopathie maligne. On n'a pas tenté d'expliquer davantage les causes de cette variabilité.
3.3.4 Efficacité clinique
Trois études cliniques, soit deux études pivotales (étude 20000162 et étude 980231) et une étude non essentielle (étude 20010182), ont été menées afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de KepivanceMD chez des patients atteints d'une hématopathie maligne qui suivent un traitement de chimiothérapie/radiothérapie myélotoxique avec greffe de CSH. Le schéma myélotoxique était le même dans toutes les études et consistait en une ICT (dose totale de 12 Gy) en 6, 8 ou 10 fractions pendant 3 ou 4 jours, puis en une chimiothérapie à forte dose (étoposide et cyclophosphamide). Les études ont été menées en Amérique du Nord, où ce schéma thérapeutique est utilisé et est associé à une fréquence élevée (60 % à 70 %) de mucosite buccale sévère.
Les études avaient pour critère principal l'efficacité de KepivanceMD pour réduire la durée des mucosites buccales de grade 3 ou 4 (selon l'échelle OMS) dans une population dite « en intention de traiter modifiée (mITT) », constituée de patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude (palifermine ou placebo). Les critères d'efficacité secondaires consistaient en la fréquence et la durée des mucosites de grade 2, 3 et 4, et en l'évaluation des séquelles associées aux mucosites, y compris les douleurs buccales, l'utilisation d'analgésiques opioïdes, le recours à la nutrition parentérale, de même que la fréquence et le traitement des infections.
Méthodologie
Les deux études, soit l'étude 980231 (phase II) et l'étude 20000162 (phase III), étaient des essais multicentriques randomisés, à double insu, contre placebo.
Dans l'étude 980231, 169 patients atteints d'hématopathie maligne ont été recrutés dans 12 centres. Ils ont été répartis de façon aléatoire (52 au groupe placebo, 117 au groupe palifermine) selon un ratio 1:1:1, à l'un de 3 schémas thérapeutiques. Selon le protocole initial, les patients répartis aléatoirement devaient recevoir 7 doses du médicament à l'étude (60 µg/kg/jour de palifermine ou un placebo) :
- Palifermine avant et après (pré‑post) : administration de palifermine pendant 3 jours consécutifs avant le conditionnement; une dose le dernier jour de radiothérapie (ICT), immédiatement après l'administration de la dernière fraction; et pendant 3 jours consécutifs en commençant immédiatement après la perfusion de cellules souches de sang périphérique (PBPC).
- Palifermine avant (pré) : administration de palifermine pendant 3 jours consécutifs avant le conditionnement; une dose le dernier jour de radiothérapie (ICT), immédiatement après l'administration de la dernière fraction et administration d'un placebo pendant 3 jours consécutifs immédiatement après la perfusion de cellules souches de sang périphérique.
- Placebo : administration d'un placebo pendant 3 jours consécutifs avant le conditionnement; le dernier jour de radiothérapie (ICT), immédiatement après l'administration de la dernière fraction et pendant 3 jours consécutifs, en commençant immédiatement après la perfusion de cellules souches de sang périphérique.
À la suite de l'examen provisoire du Comité de l'innocuité (portant, entre autres, sur les données relatives à 19 sujets randomisés selon ce programme thérapeutique), on a apporté une modification au protocole en supprimant la dose du médicament à l'étude administrée le jour de l'administration de la dernière fraction de radiothérapie (ICT) prévue dans le schéma thérapeutique. Cette modification était motivée par des préoccupations théoriques (étayées par les données d'études animales) au sujet de l'éventuelle influence de certaines conditions susceptibles d'éliminer les effets bénéfiques du traitement ou d'aggraver les lésions aux muqueuses. Pour cette raison, on a opté pour un schéma de 6 doses comportant l'administration de 3 doses du médicament à l'étude avant la radiothérapie (ICT) et 3 autres doses après la perfusion de cellules souches de sang périphérique.
En outre, sur les 169 patients répartis de façon aléatoire, 1 patient du groupe placebo et 5 patients du groupe KepivanceMD n'ont jamais reçu le médicament à l'étude. Il reste donc 163 patients qui ont reçu le médicament à l'étude (51 du groupe placebo et 112 du groupe KepivanceMD). Des 163 patients qui ont reçu le médicament à l'étude, 34 avaient été répartis au hasard entre différents groupes, selon le protocole initial, de manière à recevoir 7 doses du médicament à l'étude (11 au groupe placebo, 12 au groupe palifermine avant, 11 au groupe palifermine avant et après). Les 129 autres patients ont été répartis au hasard (40 au groupe placebo, 43 au groupe palifermine avant, 46 au groupe palifermine avant et après) conformément au protocole modifié, de manière à recevoir 6 doses du médicament à l'étude.
La gravité de la mucosite buccale a été évaluée chaque jour, à compter du premier jour de radiothérapie et jusqu'à la guérison des lésions (grade 2 ou moins de l'échelle OMS). Les patients ont été observés jusqu'au jour 28 suivant la perfusion de cellules souches de sang périphérique. Une évaluation de suivi de la réponse au traitement a été effectuée 60 à 100 jours après la perfusion de cellules souches de sang périphérique auprès des patients qui ont consenti à participer à l'étude de suivi à long terme 960226.
Dans la deuxième étude pivotale (20000162), 212 patients recrutés dans 13 centres ont été répartis au hasard en deux groupes, selon un ratio 1:1; 106 d'entre eux ont reçu de la palifermine et 106, un placebo, par voie intraveineuse pendant 3 jours consécutifs avant le début du conditionnement (pré) et les 3 jours suivant immédiatement la greffe autologue de cellules souches de sang périphérique (post).
Pour éviter tout élément qui pourrait fausser l'évaluation de l'efficacité, on a pris les mesures suivantes :
- Les deux études pivotales ont été réalisées à double insu et contre placebo.
- Étant donné qu'une réaction cutanée à la palifermine ou certains effets secondaires buccaux (altération du goût, épaississement de la langue, etc.) risquaient d'entraîner la levée de l'insu, on a effectué des analyses de sensibilité pour le paramètre primaire dans les deux études. Les sujets qui présentaient de telles manifestations cutanées ou buccales ont été exclus et, là où il y avait absence de données, on a appliqué « l'hypothèse du pire cas ». Par ailleurs, comme la palifermine peut provoquer une élévation passagère des taux d'amylase et de lipase sériques, un laboratoire central a procédé à des analyses de l'amylase et de la lipase dans l'étude 20000162.
- La même population clinique a été évaluée (patients atteints de LNH, de MH, de LMA, de LLA, de LCM, de LLC ou de MM). Elle englobait des patients atteints de toutes les hématopathies malignes pour lesquelles un traitement myélotoxique à fortes doses assorti de l'administration de CSH s'est avéré efficace.
- Les patients ont été stratifiés par centre et par type d'hématopathie. La stratification par centre était importante car chaque centre utilisait des critères différents pour évaluer la mucosite et administrait un nombre déterminé de fractions de radiothérapie (ICT). On a stratifié les sujets de l'étude par hématopathie parce que c'était davantage pour évaluer l'innocuité que l'efficacité du traitement à long terme, car le pronostic varie selon la nature de l'hématopathie maligne. Tout déséquilibre important entre les caractéristiques des sujets des différents groupes de traitement, en ce qui concerne le pronostic, risquait de fausser l'interprétation des données sur l'innocuité du traitement à long terme.
Résultats relatifs à l'efficacité
Dans l'étude 980231, le schéma à 6 doses (comportant l'administration de KepivanceMD avant le conditionnement et après la greffe autologue de CSH) s'est révélé significativement efficace dans la réduction de la mucosite buccale et de ses séquelles. Rappelons qu'en ce qui concerne la plupart des paramètres d'efficacité, les résultats numériques ont été systématiquement meilleurs dans le groupe « avant et après » que dans le groupe « avant », ce qui laisse croire que l'administration de KepivanceMD avant et après la radiothérapie pourrait être plus bénéfique pour ces patients. Les effets bénéfiques potentiels du schéma d'administration de ce médicament « avant et après » devront être confirmés après la commercialisation de ce produit.
L'étude 20000162 a mis en évidence une amélioration statistique significative au chapitre de la fréquence, de la durée et de la gravité des mucosites buccales et de leurs séquelles. L'étude a donc satisfait à ses paramètres primaires et secondaires d'efficacité.
Les populations, définies dans le protocole, des deux études pivotales sur l'efficacité étaient les mêmes. Leurs caractéristiques de départ étaient représentatives de cette population de patients. Les deux groupes étaient assez équilibrés sur le plan des caractéristiques démographiques des sujets. Plus d'hommes (n = 131) que de femmes (n = 81) ont été recrutés pour l'étude 20000162. D'après l'état de nos connaissances sur la physiopathologie de la mucosite buccale et d'après une analyse d'efficacité par sexe, cette caractéristique démographique n'a aucun effet sur la durée ou la fréquence de la mucosite buccale. Comme prévu, la plupart des patients avaient reçu un diagnostic de LNH (65 % des sujets du groupe placebo et 68 % des sujets du groupe palifermine).
Dans le cadre d'une analyse intégrée de l'efficacité, on a évalué les données relatives à l'efficacité à la fois dans l'étude 20000162 et dans un ensemble de données regroupées sur le paramètre primaire d'efficacité. Ce dernier ensemble de données se composait essentiellement de patients de l'étude 20000162, y compris tous les sujets ayant suivi le schéma d'administration de 6 doses de KepivanceMD ou d'un placebo avant et après la radiothérapie. Des 298 patients ainsi regroupés, 212 (71 %) provenaient de l'étude 20000162. Les 86 autres patients étaient ceux de l'étude 980231. Toutes les analyses ont été effectuées sur la population en intention de traiter modifiée.
Dans l'étude 20000162 et dans les données regroupées sur le paramètre primaire d'efficacité, presque tous les sujets ont reçu les 6 doses prévues du médicament à l'étude; les sujets du groupe placebo ont été un peu plus nombreux que ceux du groupe KepivanceMD à recevoir les 6 doses (dans l'étude 20000162, 97 % des sujets du groupe placebo contre 95 % de ceux du groupe KepivanceMD ont reçu les 6 doses et, dans les données regroupées sur l'efficacité, de 98 % des sujets du groupe placebo contre 95 % des sujets du groupe KepivanceMD ont reçu ces 6 doses).
On a observé une perte d'action protectrice ou une aggravation de la mucosite chez les patients traités selon le schéma à 7 doses comportant l'administration d'une dose supplémentaire de KepivanceMD le dernier jour de l'ICT, peu après la fin du traitement cytotoxique. Ces résultats semblent confirmer que l'administration de KepivanceMD à un court intervalle d'une chimiothérapie neutralise l'effet bénéfique de KepivanceMD, ce qui justifie la modification de la posologie et la recommandation d'un schéma thérapeutique à 6 doses.
Comparaison des résultats de toutes les études sur l'efficacité
Dans l'étude 20000162 comme dans les données regroupées sur le paramètre primaire d'efficacité, KepivanceMD a entraîné une diminution statistiquement significative de la durée de la mucosite buccale de grade 3 ou 4 selon l'échelle OMS (le paramètre primaire). Dans l'étude 20000162, la durée moyenne a été de 3,7 jours dans le groupe KepivanceMD contre 10,4 jours dans le groupe placebo. Dans les données regroupées sur le paramètre primaire d'efficacité, la durée était de 4,0 jours dans le groupe KepivanceMD contre 9,9 jours dans le groupe placebo.
Comme le paramètre primaire d'efficacité consistait en deux distributions (correspondant, dans le premier cas, à la fréquence de la mucosite buccale sévère et, dans l'autre, à la durée de cette affection chez les sujets atteints), on a utilisé le modèle en deux parties de Lachenbruch, qui permet de tester simultanément ces deux distributions. Les résultats de l'analyse ont mis en évidence une amélioration statistiquement significative (p < 0,001) chez les sujets du groupe KepivanceMD par rapport à ceux du groupe placebo, si on tient compte simultanément des deux distributions.
L'analyse des paramètres secondaires d'efficacité a abouti à des résultats semblables. On a observé une réduction significative de la durée des mucosites de grades 2, 3 et 4. Chez la population en intention de traiter modifiée de l'étude 20000162, la durée moyenne a été de 8,4 jours dans le groupe KepivanceMD contre 15,7 jours dans le groupe placebo. D'après les données regroupées sur le paramètre primaire d'efficacité, la durée était de 8,7 jours dans le groupe KepivanceMD contre 15,5 jours dans le groupe placebo. Enfin, lors de l'analyse des séquelles cliniques, l'aire sous la courbe (ASC) moyenne pour la douleur bucco-pharyngée, dans l'étude 20000162, était de 32,6 jours dans le groupe KepivanceMD contre 52,5 jours dans le groupe placebo. Dans les données regroupées sur le paramètre primaire d'efficacité, l'ASC moyenne était de 33,3 jours dans le groupe KepivanceMD contre 50,4 jours dans le groupe placebo.
Résumé
Le médicament à l'étude répond au paramètre primaire puisque la durée de la mucosite buccale sévère (grade 3 ou 4 selon l'échelle OMS) a été significativement réduite chez les sujets qui ont reçu KepivanceMD plutôt qu'un placebo. La fréquence des mucosites buccales de grades 3 et 4 a également diminué de façon significative dans le groupe KepivanceMD par rapport au groupe placebo. Les réductions significatives observées au chapitre de la fréquence, de la durée et de la gravité de la mucosite orale étaient associées à une réduction clinique et statistiquement significative de la douleur bucco pharyngée rapportée par les patients et de la restriction des activités courantes, de même qu'à une diminution de la prise d'analgésiques opioïdes, de l'incidence de neutropénie fébrile et du recours à la nutrition parentérale totale.
Toutes les analyses de sensibilité effectuées ont donné des résultats reproductibles. La distribution des patients en fonction de la fréquence des mucosites de chacun des grades de l'échelle OMS indique un passage du grade 4 au grade 3 chez les patients qui ont reçu KepivanceMD plutôt qu'un placebo. Les résultats se sont révélés reproductibles peu importe : 1) le centre de recherche, 2) la nature de l'hématopathie et 3) le nombre de fractions de radiothérapie comprises dans le régime de conditionnement.
La méthodologie générale des études était appropriée et assortie d'une collecte méticuleuse des données relatives à la mucosite buccale (renseignements recueillis tous les jours par les patients et par des évaluateurs bien formés). Le plan d'étude (étude randomisée à double insu) était approprié, de même que les analyses de sensibilité dans lesquelles on a utilisé l'hypothèse de la pire éventualité, compte tenu des objectifs des études, et la conception statistique reposait sur des échantillons de taille appropriée et sur une puissance suffisante. La formation des évaluateurs et des patients en vue de l'évaluation quotidienne de la mucosite buccale, y compris les questionnaires et journaux personnels remis aux patients pour leur permettre d'évaluer l'effet clinique du traitement, était bien planifiée et a permis de recueillir des données fiables et complètes.
Les résultats de chacune des études cliniques et des analyses de données regroupées sur l'efficacité constituent des données statistiquement significatives à l'appui de l'indication proposée de KepivanceMD chez les patients atteints d'hématopathie maligne qui reçoivent des traitements de chimiothérapie ou de radiothérapie myélotoxiques à fortes doses, suivis d'une greffe autologue de CSH. La posologie approuvée devrait comporter l'administration de KepivanceMD en bolus intraveineux, à raison d'une dose de 60 µg/kg/jour, pendant 3 jours consécutifs avant le conditionnement chimio ou radiothérapeutique et pendant 3 jours consécutifs après la greffe autologue de CSH (pour un total de 6 doses). Les données révèlent une amélioration statistiquement significative au chapitre de la fréquence, de la durée et de la gravité des stomatites buccales aiguës ainsi qu'un effet bénéfique significatif pour ce qui est des séquelles et du fonctionnement chez les patients ayant reçu le médicament par rapport au placebo. Le traitement était relativement simple à administrer sur une courte période et il a été bien toléré dans l'ensemble.
3.3.5 Innocuité clinique
L'innocuité de KepivanceMD a été évaluée chez plus de 1 000 patients participant à 15 études cliniques : 5 études visant à évaluer l'efficacité de KepivanceMD chez des patients atteints d'hématopathie maligne et recevant un traitement myélotoxique assorti de la greffe autologue de CSH (650 patients), 3 études auprès de patients atteints de cancer de la tête et du cou en chimio radiothérapie fractionnée (159 patients), 3 études auprès de patients atteints d'un cancer colorectal avec métastases en chimiothérapie cyclique (145 patients) et 6 études effectuées chez des volontaires sains qui ont permis de recueillir des données sur les propriétés pharmacocinétiques et l'innocuité de ce médicament.
Six regroupements ou ensembles de données ont été analysés dans le cadre de l'analyse intégrée de l'innocuité. Les analyses des études cliniques, des ensembles de données sur l'innocuité touchant plus de 1 000 patients et les résultats d'une étude de suivi sur l'issue de la maladie qui est toujours en cours, ont révélé ce qui suit :
- Les événements indésirables (EI) étaient semblables à ceux observés chez l'ensemble des patients recevant un traitement myélotoxique à fortes doses.
- Les principaux effets toxiques attribués à KepivanceMD découlaient de son effet pharmacologique et consistaient en EI cutanés et buccaux. Ces effets étaient bénins ou modérés, ainsi que réversibles, et n'ont pas entraîné l'interruption du traitement.
- KepivanceMD a été associé à une élévation asymptomatique des lipases et de l'amylase salivaire, sans conséquences cliniques. Il n'y a pas eu d'effet défavorable sur la cornée (dont ont connaît la forte expression de KGFR) et aucun signe de développement d'anticorps anti‑palifermine chez tous les patients évalués.
- KepivanceMD n'interagit pas avec la filgrastime et ne nuit pas au traitement de récupération hématologique par réinjection de CSH.
- Les données de suivi à long terme n'ont pas révélé de différences significatives dans la durée de survie globale, la durée de survie sans progression de la maladie ou l'apparition de tumeurs secondaires.
En théorie, l'administration de palifermine pourrait entraîner des EI de nature visuelle étant donné la présence de KGFR sur la cornée. Les événements indésirables signalés au chapitre des troubles de la vue étaient réversibles, peu fréquents et ils ont été observés dans des proportions semblables dans les deux groupes. Deux essais portant sur les traitements myélotoxiques ont évalué de façon prospective la formation de cataractes avant et après l'administration de KepivanceMD, par des examens réalisés à l'aide d'une lampe à fente. Aucune augmentation de la formation de cataractes n'a été décelée.
KepivanceMD n'est pas indiqué chez les patients atteints d'un cancer non hématologique.
KepivanceMD a été bien toléré par l'ensemble des participants aux essais cliniques. Son innocuité était la même chez toutes les populations. Des décès et des EI graves sont survenus dans la même proportion chez les sujets du groupe placebo et du groupe KepivanceMD; leur fréquence correspondait à celle qu'on observe habituellement chez ces patients.
3.3.6 Questions à résoudre
Bien qu'il soit plausible, sur le plan biologique, que l'administration de KepivanceMD avant un traitement myélotoxique puisse avoir un effet protecteur, étant donné la prolifération des cellules épithéliales, et que son administration après le traitement puisse accélérer la guérison, il y aurait lieu d'effectuer d'autres études comparant différents schémas posologiques afin de déterminer le traitement optimal. D'autres doses et schémas posologiques de KepivanceMD sont à l'étude dans différents contextes. Le promoteur entend mener une étude clinique exploratoire pour comparer les schémas posologiques comportant l'administration de ce médicament seulement avant (pré) le traitement myélotoxique, et à la fois avant et après (pré-post). s
Le promoteur signale que l'effet biologique/thérapeutique de KepivanceMD persiste après que les concentrations actives du médicament se sont dissipées. Cependant, toutes les courbes réponse temps n'ont pas été clairement établies. On ignore le moment de la réponse maximale et la durée de l'effet persistant. La clarification de cet aspect permettra d'optimiser la posologie pour éviter d'administrer une dose excessive de KepivanceMD.
Il semblerait que le peptide utilisé dans le programme non clinique (essais pharmacocinétiques et pharmacodynamiques) différait de celui qu'on a utilisé dans les essais cliniques (y compris les essais de phase I). Il faudrait soumettre les études en transition, afin de montrer la similitude des différents peptides utilisés, sur le plan de la liaison aux récepteurs et de l'activité biologique.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
D'après les patients, la mucosite est un des effets secondaires les plus difficiles à supporter car elle nuit à des fonctions essentielles comme le fait d'avaler, de parler, de manger et de boire. Ces effets minent la qualité de vie et peuvent aussi avoir des conséquences financières en allongeant les séjours à l'hôpital et en nécessitant le recours à la nutrition parentérale, aux analgésiques narcotiques et aux antibiotiques. Certaines séquelles comme des infections graves peuvent même être d'issue fatale.
Il n'existe pas de traitement autorisé à des fins de commercialisation qui s'attaque à la physiopathologie de la mucosite buccale. Tous les traitements actuellement disponibles visent à soulager les symptômes et sont associés à des complications inhérentes. La mucosite buccale constitue un effet toxique qui limite la dose pouvant être administrée dans beaucoup de schémas chimio radiothérapeutiques; ainsi, tout produit capable d'atténuer cet effet permettrait le recours à des schémas dotés d'une plus grande activité anti tumorale.
Les données cliniques présentées à l'appui de l'indication proposée établissent clairement les faits suivants :
- KepivanceMD a une efficacité significative dans la réduction de la fréquence, de la durée et de la gravité de la mucosite buccale et de ses séquelles cliniques.
- KepivanceMD a des effets bénéfiques importants, démontrés à l'aide de mesures objectives de la mucosite qui sont complétées par l'évaluation subjective de la douleur bucco‑pharyngée et de ses séquelles.
- Le profil d'innocuité observé à l'égard de KepivanceMD est prévisible, applicable et approprié pour un agent de soulagement.
- Dans le cadre d'un suivi d'au plus 2 ans, on n'a pas observé de différences entre les sujets du groupe KepivanceMD et ceux du groupe placebo au chapitre de la survie globale, du délai avant la progression ou de la survie sans progression. Fait important : on n'a pas observé de différences dans l'apparition de tumeurs malignes secondaires entre le groupe KepivanceMD et le groupe placebo.
Dans l'évaluation de médicaments de soulagement comme KepivanceMD, il importe que la méthodologie utilisée permette de distinguer les effets toxiques de la maladie principale et de son traitement, des effets du nouvel agent thérapeutique. L'évaluation de l'innocuité de KepivanceMD a dûment satisfait à cette exigence. Les essais cliniques pivotals étaient des études randomisées réalisées à double insu et contre placebo, et on a mené les analyses de sensibilité voulues, ce qui a permis de bien évaluer l'innocuité de KepivanceMD et de déterminer son profil d'innocuité. L'analyse des données regroupées portait sur plus de 1 000 patients et avait donc la puissance et la validité nécessaires pour qu'on puisse tirer des conclusions au sujet de l'innocuité de ce médicament.
KepivanceMD a été bien toléré dans l'ensemble. La plupart des EI graves étaient attribuables aux hématopathies malignes et à leur traitement (traitement myélotoxique à fortes doses et greffe autologue de CSH). La fréquence des EI était la même dans les groupes KepivanceMD et les groupes placebo. Les effets toxiques de KepivanceMD ont été bien définis et résultent des effets pharmacologiques du produit. Ces effets, intéressant essentiellement la bouche et la peau, étaient bénins ou modérés et réversibles; ils n'ont pas entraîné la cessation du traitement.
Les données n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de KepivanceMD sur le rétablissement de la moelle osseuse ni sur l'efficacité du traitement des hématopathies malignes.
Aucun des patients traités par KepivanceMD n'a présenté d'anticorps neutralisants.
D'autres effets toxiques ont été efficacement étudiés, malgré certaines limites attribuables soit à un nombre insuffisant de sujets ou, plus particulièrement, à une période de suivi trop courte. On craint toujours que les facteurs de croissance ne stimulent la croissance des tumeurs existantes, qu'elles favorisent la croissance de nouvelles tumeurs ou qu'elles protègent les tumeurs contre les effets cytotoxiques de la chimio/radiothérapie. KepivanceMD stimule la croissance des cellules épithéliales par l'entremise des KGFR. Dans certains modèles non cliniques in vitro et in vivo, la palifermine a accéléré la croissance de lignées cellulaires tumorales humaines; cependant, ces effets semblent se limiter aux cellules tumorales qui expriment le KGFR.
Les mesures suivantes sont recommandées et devraient être prises après la commercialisation du produit :
- Surveillance de l'apparition de tumeurs secondaires, en particulier des tumeurs épithéliales dont on sait qu'elles expriment le KGFR.
- Surveillance des effets à long terme de KepivanceMD sur les tissus et organes dont on sait qu'ils expriment le KGFR, notamment la cornée et le pancréas.
- Communication des résultats de l'étude en cours menée auprès de patients dont la fonction rénale est altérée.
- Communication régulière de renseignements sur l'étude de suivi à long terme.
- Évaluation sur une période plus longue du développement d'anticorps neutralisant la palifermine.
- Optimisation de la posologie de KepivanceMD et confirmation du bien-fondé de l'administrer après le traitement myélotoxique; évaluation de schémas posologiques plus courts ou comportant une dose unique mais plus forte, en tenant compte des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de KepivanceMD.
- Évaluation du traitement par KepivanceMD chez les personnes âgées et les membres de groupes ethniques insuffisamment représentés dans les études cliniques.
- Surveillance permanente visant à déceler tout EI imprévu à long terme.
KepivanceMD a été examiné dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, compte tenu de la nature débilitante de l'indication et du fait qu'aucun autre médicament n'est encore commercialisé au Canada pour réduire la fréquence, la durée et l'intensité des mucosites buccales chez les patients atteints d'une hématopathie maligne qui suivent un traitement myélotoxique nécessitant une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que KepivanceMD a un profil avantages/risques favorable à la réduction de la fréquence et de la durée des mucosites buccales sévères chez les patients atteints d'une hématopathie maligne qui suivent un traitement myélotoxique nécessitant une greffe de cellules souches hématopoïétiques. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1, et par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: KepivanceMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation: | 2004-06-29 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée: | 2004-06-14 |
| Approuvée par DPBTG: | 2004-07-07 |
| Dépôt de la présentation: | 2004-07-19 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire: | 2004-08-13 |
| Examen | |
| Évaluation sur place: | 2004-09-21 - 2004-09-24 |
| Évaluation de la qualité terminée: | 2005-11-30 |
| Examen de l'étiquetage terminé: | 2005-11-24 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général: | 2005-12-09 |