Sommaire des motifs de décision portant sur Luveris ®

3.3.1 Pharmacodynamique

Les résultats pharmacodynamiques ont montré que l'administration quotidienne pendant une semaine par voie sous-cutanée de 150 UI de r-hFSH associée à 150 UI de r-hLH avait entraîné une croissance folliculaire significative chez les deux tiers des volontaires de sexe féminin dont l'hypophyse était régulée négativement. Les concentrations sériques d'inhibine et d'estradiol sont des marqueurs précoces et de bons prédicteurs de la croissance folliculaire, qui est considérée par le promoteur comme la réponse clinique au traitement. Cependant, l'analyse de ces marqueurs et d'autres marqueurs pharmacodynamiques (concentration de progestérone maximale et volume folliculaire maximal) a fait ressortir une grande variabilité interindividuelle de la réponse. Aucune corrélation n'a pu être établie entre la concentration sérique maximale de r-hLH ou de r-hFSH et un des quatre marqueurs pharmacodynamiques. Selon le promoteur, ces observations correspondent parfaitement avec les résultats d'une étude antérieure sur la r-hFSH administrée seule. Cela signifie que lorsque la r-hLH est administrée en traitement associatif à raison de 150 UI par jour, elle n'a aucun effet notable sur la réponse à la r-hFSH (p. ex. croissance folliculaire significative). Par conséquent, l'ajout du schéma posologique à base de r-hLH ci-dessus au traitement par r-hFSH ne semble présenter aucun avantage si l'on se fie aux paramètres pharmacodynamiques utilisés. Ces résultats correspondent à ceux notés chez l'animal, où les paramètres thérapeutiques étudiés n'ont fait ressortir aucun avantage significatif de l'ajout de r-hLH au schéma à base de r-hFSH par rapport à l'administration de r-hFSH seule.

Dans l'intervalle des doses de 15 000 à 30 000 UI, les variables d'exposition pourraient être utilisées à des fins prédictives pour maximiser le rapport ovaires-follicules (OF) et réduire au minimum le risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) (ou des symptômes connexes). Cependant, aucune relation n'a été relevée entre l'obtention d'une grossesse et les variables d'exposition ni entre le rapport OF et l'obtention d'une grossesse. Bien que d'un côté, on puisse mettre en question la pertinence clinique d'utiliser la C_max de la LH pour maximiser le rapport OF en vue de l'obtention d'une grossesse, de l'autre, on a constaté que les variables d'innocuité restantes (SHO modéré, ascite, rénine sérique), mis à part le diamètre ovarien, présentent une relation significative avec les variables d'exposition. Par conséquent, bien que les données portent à croire qu'il puisse être impossible d'estimer le paramètre d'efficacité potentielle que constitue la grossesse à l'aide des variables d'exposition (le paramètre du rapport FO n'est pas considéré comme cliniquement pertinent s'il n'est pas associé à l'issue souhaitée de la grossesse et de la mise au monde d'une progéniture en santé), les risques potentiels associés aux doses de r-hLH administrées dans le cadre de cette étude peuvent être estimés d'après les variables d'exposition, l'ASC et la dose.

3.3.2 Pharmacocinétique

Des études pharmacocinétiques ont été menées sur des volontaires normales en bonne santé, régulées négativement à l'aide d'un agoniste de la GnRH. Une étude a exploré le profil pharmacocinétique de la r-hLH à la suite de l'administration intraveineuse de différentes doses. La dose de r-hLH la plus faible (75 UI) n'a pas produit un profil de concentration sérique de r-hLH permettant de déterminer les paramètres pharmacocinétiques avec certitude. Toutefois, les paramètres pharmacocinétiques des doses de 300, 10 000 et 40 000 UI ont pu être établis; cet intervalle de doses donne à penser que la r-hLH présente un profil pharmacocinétique linéaire et que sa demi-vie d'élimination est d'environ 10 heures. Ces résultats concordent avec ceux obtenus dans les études pharmacocinétiques ci-dessus portant sur des singes.

On a également comparé le profil pharmacocinétique de la r-hLH administrée par voie IM et SC par rapport à la r-hLH administrée par voie IV. Les estimations de la biodisponibilité moyenne à la suite de l'administration IM et SC étaient de 0,54 ± 0,30 et 0,56 ± 0,23, respectivement; ces deux voies d'administration n'ont présenté aucune différence statistiquement significative sur le plan des valeurs C_max, T_max et F (biodisponibilité absolue).

Une autre étude a porté sur la pharmacocinétique d'une injection SC unique de r-hLH (150 UI) et de r-hFSH (150 UI) seules, ainsi que d'une injection SC unique de r-hLH (150 UI) en association avec la r-hFSH (150 UI), ainsi que d'une injection SC de r-hLH (150 UI) en association avec la r-hFSH (150 UI) une fois par jour pendant 7 jours. Les résultats de l'administration de r-hLH et de r-hFSH seules sont comparables à ceux obtenus avec la r-hLH et la r-hFSH en association. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques suivants : C_max, T_max et ASC_0-24h. L'ASC_0-24h mesurée après l'administration de la dernière dose du schéma multidoses était plus élevée qu'après l'administration de la dose unique, le taux d'accumulation moyenne étant de 1,6 pour la r-hLH et de 2,9 pour la r-hFSH. Le promoteur a indiqué dans le rapport de section que les données ont été analysées après qu'on eut soustrait les concentrations mesurées à t = 0 des points de données restants de chaque sujet. On a noté que les concentrations de LH et de FSH semblaient augmenter dans les échantillons prélevés ultérieurement chez un certain nombre de volontaires après l'injection sous-cutanée d'une dose unique des médicaments à l'étude. Cette observation a été attribuée à la fluctuation des concentrations endogènes des deux hormones. Bien que la régulation négative de la sécrétion endogène de LH et de FSH ait été jugée satisfaisante, cette fluctuation a de l'importance, car les doses injectées de r-hLH et de r-hFSH étaient faibles, comme en témoignent les faibles concentrations sériques mesurées par immunodosage. Par conséquent, la qualité des données utilisées pour évaluer les paramètres pharmacocinétiques est considérée comme mauvaise, particulièrement en ce qui concerne la LH : celle-ci n'a pas pu être évaluée chez 4 sujets sur 12 à la suite de l'administration du produit seul ou associé à la FSH; à titre de comparaison, on n'a pas pu analyser la FSH chez 1 sujet sur 12 à la suite de l'administration du produit seul et chez 4 sujets sur 12 après l'administration de FSH associée à la LH. La méthode de sélection des données utilisée pour réduire la « pollution » de la pharmacocinétique causée par la fluctuation des valeurs de départ consistait à éliminer les données au delà de 24 heures (LH) ou de 72 heures (FSH) si elles dépassaient les valeurs de l'échantillon précédent. La fluctuation des valeurs de départ a eu un effet moindre sur la pharmacocinétique de la LH et de la FSH à la suite de l'administration de doses multiples, particulièrement après la dernière (7^e) dose. L'accumulation des médicaments (particulièrement la FSH) a entraîné une hausse des concentrations sériques, de sorte que les concentrations ont été relativement moins influencées par la fluctuation des concentrations de départ. Chez un sujet sur 12, on n'a pas pu analyser la LH ; ce rapport était de 2 sur 12 dans le cas de la FSH administrée en doses répétées par voie sous-cutanée. Étant donné la difficulté d'évaluer la pharmacocinétique des médicaments à l'étude chez les volontaires normales (c.-à-d. femmes ayant des cycles endogènes normaux de LH et de FSH), le promoteur aurait pu mener ses analyses pharmacocinétiques dans la population visée par le traitement (c.-à-d. femmes présentant une carence majeure en LH et en FSH), puisque cela aurait potentiellement réduit l'interférence causée par les concentrations endogènes de LH et de FSH normalement présentes chez la femme. Si on avait fait appel à des patientes, l'observation de concentrations endogènes de ces hormones durant l'analyse pharmacocinétique n'aurait pas constitué un problème et le profil pharmacocinétique aurait pu être décrit dans un véritable contexte clinique sans manipulation des données; il n'aurait pas été nécessaire d'isoler le profil pharmacocinétique du médicament à l'essai (r-hLH) chez les femmes en santé.

Il importe de noter qu'aucune étude n'a porté sur l'effet de l'administration concomitante de r-hFSH et de r-hLH sur la pharmacocinétique des deux médicaments à la suite de l'injection intramusculaire; par conséquent, on ignore si l'injection intramusculaire de ces médicaments entraîne quelque interaction pharmacocinétique que ce soit.

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée en population dans le but de quantifier la variabilité intersujets et d'explorer l'effet des covariables (p. ex. âge, poids, taille, indice de masse corporelle, tabagisme, nature de la stérilité [primaire, secondaire], créatinine) sur l'absorption et la distribution de la r-hLH. Parmi les covariables à l'étude, on a constaté que 2 % de la variabilité interindividuelle du volume apparent de distribution et 4 % de la variabilité de la constante du taux d'absorption étaient associées au poids corporel. La moyenne (coefficient de variation [CV]) de la constante du taux d'absorption a varié de 0,041/h à 0,043/h (CV 9,8 à 14,6 %) et celle du volume apparent de distribution, de 20,2 L à 27,8 L (CV 26,5 à 29,4 %) dans le modèle final des covariables de population.

On a effectué une étude de bioéquivalence, mais les résultats n'ont pas pu être vérifiés, car on n'a pas pu trouver le rapport de section dans les volumes de la présentation. Si les résultats finissent par être vérifiés et qu'ils s'avèrent tels que décrits, la formulation prête à être commercialisée (à l'essai) de la r-hLH ne satisfait pas à l'un des critères de bioéquivalence avec la formulation utilisée dans les essais cliniques (formulation de référence). De plus, aucune étude de bioéquivalence ne semble avoir été menée sur la voie intramusculaire; par conséquent, on ne sait pas si la biodisponibilité par voie intramusculaire de la formulation prête à être commercialisée est comparable à celle de la formulation utilisée dans les essais cliniques.

En conclusion, les études pharmacocinétiques sont considérées comme appuyant adéquatement le schéma posologique et la voie d'administration sous-cutanée proposées dans la présente demande de commercialisation. Cependant, on n'a pas étudié les paramètres pharmacocinétiques de la r-hLH administrée par voie intramusculaire en association avec la r-hFSH. En outre, la formulation de la r-hLH prête à être commercialisée n'est pas considérée comme bioéquivalente à celle utilisée dans les essais cliniques portant sur l'administration sous-cutanée et intramusculaire. Malgré les lacunes décrites ci-dessus, les données ont été jugées suffisantes pour s'assurer que la posologie utilisée dans les essais cliniques pivotales est appropriée pour l'indication qui fait l'objet de la présentation.

3.3.3 Efficacité clinique

Deux études pivotales ont été effectuées chez des femmes atteintes d'hypogonadisme hypogonadotrophique (anovulation de type I de l'OMS) présentant une carence majeure en FSH et en LH (c.-à-d. taux de LH < 1,2 UI/L).

La première étude pivotale était une étude d'évaluation de l'intervalle de doses, ouverte, dans laquelle les 38 patientes de l'échantillon ont été réparties aléatoirement dans quatre groupes recevant 0, 25, 75 ou 225 UI de r-hLH en association avec une dose fixe de 150 UI de r-hFSH tous les jours. La dose spécifique de LH a été administrée durant le premier cycle, appelé cycle A, qui a servi à l'analyse de l'efficacité. Certaines patientes ont fait l'objet de cycles de traitement additionnels (B et C), la dose de LH étant augmentée dans les cas où le cycle de traitement précédent n'avait entraîné aucune réponse et, inversement, réduite dans les cas où le cycle de traitement précédent avait entraîné une réponse. Les résultats sur le plan de l'efficacité sont présentés sous forme de tendance dans ce type d'étude.

La seconde étude pivotale, initialement considérée comme une étude non essentielle, consistait en une étude à double insu visant à confirmer l'efficacité de la dose de 75 UI (3,4 mcg) de r-hLH associée à 150 UI de r-hFSH dans l'induction du développement folliculaire chez les femmes atteintes d'hypogonadisme hypogonadotrophique présentant une carence majeure en LH (LH < 1,2 UI/L) et désirant une grossesse. Cette étude comprenait un seul cycle d'une durée de 21 jours.

Le paramètre d'efficacité principal de ces études, défini dans le protocole comme le développement folliculaire, comprenait trois critères devant chacun être respecté : au moins un follicule ≥17 mm; concentration sérique pré-ovulatoire de E2 ≥ 109 pg/mL (400 pmol/L); et concentration de P₄ ≥ 7,9 ng/mL (25 nmol/L) en phase mi-lutéale. Toutes les patientes exclues en raison d'un risque de SHO ou devenues enceintes ont été considérées comme ayant obtenu un développement folliculaire.

Les paramètres secondaires comprenaient un taux d'estradiol par follicule ≥ 15 mm au milieu du cycle, le nombre de follicules le jour de l'administration de la hCG, l'épaisseur endométriale le jour de l'administration de la hCG ainsi que 5 et 10 jours plus tard et, enfin, la survenue d'une grossesse.

Les deux études ont porté sur 77 patientes, mais seulement 68 d'entre elles étaient évaluables.

Bien que dans le cycle A le promoteur ait montré une différence statistiquement significative entre les proportions de patientes traitées et de patientes témoins qui ont satisfait au paramètre principal en présentant un développement folliculaire (p = 0,0 002) dans l'analyse selon l'intention de traitement des deux études pivotales, pour deux des trois critères définissant le paramètre d'efficacité principal, on n'a noté aucune différence statistiquement significative (au moins un follicule ≥17 mm, concentration de P₄ ≥ 7,9 ng/mL en phase mi-lutéale).

Vingt-quatre (64,9 %) des 37 patientes traitées par 75 UI de r-hLH et 150 UI de r-hFSH ont répondu au traitement, contre 3 (13,6 %) des 22 patientes du groupe témoin (0 UI de r-hLH et 150 UI de r-hFSH). Les taux de développement folliculaire ont été stables tant dans le groupe de traitement que dans le groupe témoin : le taux de réponse a été établi à 65,4 % et 63,6 % dans le groupe recevant 75 UI de r-hLH et à 15,4 % et 11,1 % dans le groupe témoin dans la seconde et la première études, respectivement.

On a noté 4 grossesses cliniques parmi les 23 patientes souhaitant une grossesse (recrutées dans les essais pivotales) traitées par la hCG (au total, 55 patientes souhaitaient devenir enceintes). Trois des grossesses cliniques sont survenues dans le groupe recevant 75 UI de r-hLH et l'autre s'est produite dans le groupe témoin.

La première étude a fait ressortir une corrélation positive entre la dose de r-hLH et le développement folliculaire, la dose de départ efficace étant établie à 75 UI de r-hLH. Bien que le promoteur ait déclaré au départ que pour atteindre un développement folliculaire optimal, il se pourrait que certaines patientes aient à prendre jusqu'à 225 UI/jour de r-hLH, rien ne démontre que la dose de 225 UI/jour est plus efficace que celle de 75 UI/jour.

Dans la section des considérations statistiques, il est indiqué qu'on s'attendait à une efficacité de 20 % dans le groupe témoin actif (groupe recevant 150 UI de FSH et 0 UI de r-hLH) et de 90 % dans le groupe recevant 225 UI de r-hLH. La capacité d'observer cette différence était fondée sur le premier cycle à 85 %. Les résultats finaux concernant l'efficacité montrent une efficacité de 0 % dans le groupe recevant 0 UI de r-hLH et de 50 % dans celui recevant 225 UI de r-hLH si la SHO était exclue, ou 75 % si elle était prise en compte. Les résultats obtenus ne correspondent pas aux attentes et le groupe témoin actif ne satisfait pas aux critères d'efficacité minimale énoncés par le promoteur.

Les deux études pivotales, qui portaient sur des femmes atteintes d'hypogonadisme hypogonadotrophique (anovulation de type I, OMS) présentant une carence majeure en FSH et en LH (c.-à-d. taux de LH < 1,2 UI/L), ont démontré qu'il est nécessaire d'associer la r-hLH avec la r-hFSH pour stimuler la maturation folliculaire chez ces patientes. Les effets de la substitution de la LH par la lutropine alpha chez les femmes atteintes d'hypogonadisme hypogonadotrophique présentant un taux de LH supérieur à 1,2 UI/L n'ont pas été présentés. Par conséquent, l'utilisation de Luveris est limitée aux patientes présentant une carence majeure en LH et en FSH, c'est-à-dire un taux de LH inférieur à 1,2 UI/L.

3.3.4 Innocuité clinique

Toutes les patientes (N = 77) des deux essais pivotales ont participé à l'analyse de l'innocuité, qui visait à déterminer la fréquence et la gravité des effets indésirables, y compris la tolérance locale au point d'injection et la présence d'anticorps.

Dans les deux essai pivotales, les effets les plus souvent signalés ont été les troubles de l'appareil digestif (5 occurrences chez 3 patientes du groupe témoin [0 UI r-hLH] et 13 occurrences chez 7 patientes du groupe recevant 75 UI de r-hLH), les troubles des systèmes nerveux central et périphérique (2 occurrences chez 2 patientes du groupe témoin et 9 occurrences chez 6 patientes du groupe recevant 75 UI de r-hLH), les troubles généraux de l'organisme (3 occurrences chez 1 patiente du groupe témoin et 7 occurrences chez 5 patientes du groupe recevant 75 UI de r-hLH) et les troubles de l'appareil reproducteur féminin (3 occurrences chez 2 patientes du groupe témoin et 4 occurrences chez 4 patientes du groupe recevant 75 UI de r-hLH).

Douze patientes ont présenté un risque de SHO (3 dans le groupe recevant 225 UI, 8 dans le groupe recevant 75 UI et 1 dans le groupe recevant 0 UI) légère ou modérée. Bien que le promoteur ait déclaré qu'il n'existait aucune différence entre les patientes du groupe de traitement et celles du groupe témoin en ce qui concerne la fréquence et le type d'effets indésirables, 11 des 12 cas se sont déclarés dans le groupe de traitement. Ces données nous permettent de conclure que le traitement en association entraîne un risque de SHO plus élevé (20 %) que le traitement par Gonal-F seul (6 %).

Deux patientes ont vécu un événement indésirable grave pendant qu'elles participaient à l'une des études (la première a subi un accident de la route deux semaines après avoir terminé le cycle C et la seconde a fait une fausse couche deux mois après avoir terminé son traitement). Aucun événement indésirable grave n'a été signalé dans le cadre de la première étude pivotale. Aucun décès n'est survenu. Il y a eu un abandon (réaction d'hypersensibilité modérée retardée) dans la première étude et trois abandons dans la seconde étude (SHO).

Des modifications hématologiques statistiquement significatives ont été observées entre le début et la fin du traitement dans les valeurs moyennes d'hémoglobine (p = 0,001) et d'hématocrite (p = 0,021) durant la seconde étude. Selon le promoteur, ces modifications sont attribuables aux prélèvements sanguins répétés dans le cadre du traitement de stimulation ovarienne et peut-être aussi à l'hémodilution découlant des taux élevés d'E2. Cependant, les prélèvements sanguins ont été effectués tous les cinq jours; la quantité de sang prélevée ne peut pas expliquer à elle seule la baisse de l'hémoglobine.

Une augmentation statistiquement significative des neutrophiles a été notée dans tous les groupes après le traitement (p = 0,021). Le promoteur est d'avis que cette hausse est due à l'effet bien connu des injections parentérales répétées et qu'elle pourrait également être attribuable au léger syndrome inflammatoire généralement observé chez les patientes ayant subi une stimulation ovarienne.

Aucune modification hématologique liée à une toxicité hématologique ou à une réaction immunitaire n'a été signalée. Les injections sous-cutanées de r-hLH allant jusqu'à 225 UI/jour en association avec Gonal-F ont été bien tolérées et n'ont posé aucun danger. Peu d'effets indésirables ont été observés durant les études. La tolérance locale au point d'injection était bonne : 90 % ou plus des injections de r-hLH n'ont causé aucun (ou seulement léger) prurit, rougeur, enflure, ecchymose ni douleur.

Les échantillons sériques utilisés pour détecter les anticorps anti-LH et anti-FSH ont été recueillis le premier jour avant l'administration de la première dose du médicament à l'essai ainsi que lors de la visite de suivi après l'étude, dans les délais prescrits par le protocole. Aucun anticorps n'a été détecté dans les échantillons recueillis.

Dans les essais non essentiels, les effets les plus souvent signalés ont été : kyste de l'ovaire, douleurs abdominales, douleur mammaire, dysménorrhée, céphalées, étourdissements et nausées. L'intensité de ces effets était légère ou modérée. Des cas de grippe et d'anxiété ont été déclarés à l'occasion. Six événements indésirables graves (SHO, d'intensité légère ou modérée) ont été observés, mais ils ont été résolus par hospitalisation.