Sommaire des motifs de décision portant sur Orencia

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Orencia

Abatacept, 250 mg/flacon, Poudre pour solution, Intraveineuse

Bristol-Myers Squibb Canada

No de contrôle de la présentation : 098531

Émis le : 2007-05-07

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

Orencia

Fabricant/promoteur :

Bristol-Myers Squibb Canada

Ingrédient médicinal :

Abatacept

Dénomination commune internationale :

Abatacept

Concentration :

250 mg/flacon

Forme posologique :

Poudre pour solution

Voie d'administration :

Intraveineuse

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02282097

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Immunosuppresseur sélectif

Ingrédients non médicinaux :

Maltose monohydraté; phosphate de sodium monobasique, monohydraté; chlorure de sodium; acide chlorhydrique/hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, n° de contrôle 098531

Date de la présentation :

2005-05-06

Date de l'autorisation :

2006-06-29

MD de Bristol-Myers Squibb Company, utilisée sous licence par Bristol-Myers Squibb Canada

2 Avis de décision

Le 29 juin 2006, Santé Canada a émis à l'intention de Bristol-Myers Squibb Canada un avis de conformité du produit pharmaceutique Orencia.

Orencia contient l'ingrédient médicinal abatacept, qui est un immunosuppresseur sélectif. L'abatacept est une protéine soluble, résultant de la fusion entre un domaine extracellulaire de l'antigène humain CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) et la partie Fc modifiée (régions charnières, CH2 et CH3) de l'immunoglobuline G1 humaine.

Orencia est indiqué pour atténuer les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR), pour déclencher des réponses cliniques, pour inhiber l'évolution des lésions structurales et pour améliorer le fonctionnement physique chez les patients adultes atteints de PR évolutive, modérée ou grave, qui n'ont pas répondu adéquatement à un ou à plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) et/ou aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). L'abatacept module sélectivement (inhibe) un signal de costimulation essentiel à la pleine activation des lymphocytes T exprimant le ligand CD28. Les lymphocytes T activés, qui sont présents dans la membrane synoviale des patients atteints de PR, interviennent dans la pathogenèse de la PR et dans d'autres maladies auto-immunes.

Orencia a satisfait aux critères de la Politique sur le traitement prioritaire et a été examiné dans le cadre de cette politique, étant donné qu'il est destiné au traitement des patients qui n'ont pas bien répondu aux antagonistes du TNF.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données de la qualité (chimie et fabrication) et des données tirées des études précliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité d'Orencia ont été évaluées par six études. Orencia s'est avéré efficace pour atténuer les signes et les symptômes de la PR, pour améliorer le fonctionnement physique et pour inhiber l'évolution des lésions articulaires, telle que mesurée par radiographie. Le profil d'innocuité générale n'a fait ressortir aucun problème d'innocuité notable durant les essais cliniques.

Orencia (abatacept, 250 mg/flacon) est offert sous forme de poudre lyophilisée stérile pour perfusion intraveineuse. Orencia devrait être administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose indiquée selon le poids corporel du patient. Orencia devrait être administré 2 et 4 semaines après la première perfusion, puis toutes les 4 semaines. Orencia peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des ARMM. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.

Orencia est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à Orencia ou à l'un de ses composants. Orencia devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Orencia sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Orencia est favorable à l'atténuation des signes et des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde, à la stimulation des réponses cliniques, à l'inhibition de l'évolution des lésions structurales et à l'amélioration du fonctionnement physique chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive, modérée ou grave, qui n'ont pas répondu adéquatement à un ou à plusieurs ARMM et/ou aux inhibiteurs du TNF.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Description

L'abatacept, ingrédient médicinal d'Orencia, est une protéine recombinante résultant de la fusion entre le domaine extracellulaire de l'antigène humain CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) et la partie Fc modifiée de l'immunoglobuline G1 humaine. L'abatacept inhibe sélectivement un signal de costimulation essentiel à la pleine activation des lymphocytes T exprimant le ligand CD28. Les lymphocytes T activés, qui sont présents dans la membrane synoviale des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), interviennent dans la pathogenèse de la PR et dans d'autres maladies auto-immunes.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

L'abatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules d'ovaires de hamster chinois (Chinese hamster ovaries ou CHO). Pour fabriquer l'abatacept, on a recours à une banque de cellules maîtresses et une banque de cellules actives de CHO, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventice et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l'ICH. Les résultats de ces tests ont permis de confirmer l'identité des lignées cellulaires et l'absence d'agents adventices ou de contaminants viraux. La caractérisation génétique (carte de l'endonucléase de restriction et analyse du nombre de copies) a également mis en évidence la stabilité de la banque de cellules maîtresses de l'entreposage à la production, jusqu'à la limite de la durée de vie des cellules in vitro.

La fabrication de l'abatacept comprend une série d'étapes dont la culture cellulaire, la récolte et la purification. La purification est effectuée par une série d'étapes chromatographiques et d'élimination/inactivation virale. La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien définies, des tests de qualité critique, l'application de limites en cours de fabrication et un certificat de spécifications d'analyse concernant l'abatacept. Un contrôle microbien, consistant en des analyses de biocontamination et une recherche d'endotoxines bactériennes, est appliqué tout au long de la fabrication. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.

Caractérisation

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'abatacept présente systématiquement la structure désirée caractéristique. Les résultats des études de validation du procédé indiquent également que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de l'abatacept demi-fini et fini ont été jugés satisfaisants. Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité sont jugées acceptables.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation ainsi que les conditions d'entreposage proposées pour l'abatacept étaient bien étayées et ont jugées satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Orencia est offert sous forme de poudre lyophilisée stérile, blanche, sans agent de conservation, destinée à une administration intraveineuse. Après reconstitution avec 10 mL d'eau stérile pour injection, USP, la solution d'Orencia est transparente, d'incolore à jaune pâle; son pH se situe entre 7,0 et 8,0. Chaque flacon uniservice d'Orencia renferme 250 mg d'abatacept, 500 mg de maltose, 17,2 mg de phosphate de sodium monobasique et 14,6 mg de chlorure de sodium pour administration. Les excipients utilisés dans la formulation d'Orencia sont conformes aux spécifications soit de la pharmacopée des États-Unis (USP), soit du Formulaire national (NF), à l'exception du maltose monohydraté, qui respecte un ensemble de spécifications non officinales acceptables.

Dans les premiers stades de l'élaboration clinique, les solutions reconstituées d'Orencia pour injection n'étaient pas compatibles avec les seringues jetables dotées d'un embout de silicone, qui sont couramment utilisées dans la préparation et l'administration de produits intraveineux. Pour régler ce problème, on a décidé d'utiliser une seringue sans silicone, qui sera fournie avec chaque flacon du produit pharmaceutique.

Élaboration du produit pharmaceutique

La composition quantitative (c.-à-d. concentration d'ingrédients médicinaux et non médicinaux) de la formulation d'Orencia a été modifiée au cours de l'élaboration. Cependant, la composition qualitative (c.-à-d. type d'ingrédients médicinaux et non médicinaux utilisés) de la formulation d'Orencia est restée la même. Ces modifications, qui ont été apportées pour maximiser la stabilité de la formulation, n'ont eu aucune incidence sur la qualité d'Orencia.

Des changements ont été apportés au procédé de fabrication durant l'élaboration de l'abatacept. Des données portant sur les caractéristiques physico-chimiques et biologiques ont démontré la biocomparabilité entre les lots de développement et les lots commerciaux.

Procédés de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et sont jugés acceptables. Les flacons d'Orencia sont remplis au moyen des techniques aseptiques appropriées, avec un équipement pharmaceutique et dans des installations conventionnels.

Contrôle du produit pharmaceutique

Luveris a été soumis à des tests visant à en vérifier l'apparence, la limpidité, la composition, le pH, l'activité, la stérilité et l'uniformité, de même que la présence de particules et de produits de dégradation. Les justifications fournies à l'appui des analyses et des spécifications de la substance médicamenteuse finie ont été jugées acceptables.

Des rapports de validation satisfaisants de tous les procédés analytiques qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique demi fini et fini ont été soumis. Les données issues des analyses de lots finales ont été examinées et jugées acceptables selon les spécifications proposées du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation proposée de 24 mois est considérée comme acceptable si le produit est conservé entre 2 et 8 °C à l'abri de la lumière.

3.1.3 Installations et équipement

La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyses d'Orencia. L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.

Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Une matière brute, produite à partir de lactose provenant du lait, est la seule matière brute d'origine bovine à entrer dans la fabrication d'Orencia. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

3.1.5 Résumé et conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Orencia montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Le mécanisme d'action de l'abatacept a été évalué par différents modèles pharmacodynamiques in vitro et in vivo de la fonction des lymphocytes T (p. ex., prolifération des lymphocytes T, production de cytokines et production d'anticorps dépendant des lymphocytes T). Le médicament a également été mis à l'essai dans des modèles animaux de maladies, notamment le modèle de PR induite par le collagène.

Études in vitro

Dans un essai de réaction lymphocytaire mixte (RLM) faisant appel à des cellules humaines, l'abatacept a inhibé la prolifération de lymphocytes T naïfs et mémoires jusqu'à 50 % à 80 %. L'effet inhibiteur maximum sur la prolifération des lymphocytes T est survenu lorsque les concentrations du médicament se situaient ~10 à 30 µg/mL. En plus d'inhiber la prolifération des lymphocytes T, l'abatacept a supprimé la production de cytokines par les lymphocytes, à savoir l'interleukine-2 (IL-2) de ≥ 90 % et le TNF-α et l'interféron (IFN)-γ de 60-80 %. Le TNF-α et l'IFN-γ sont des cytokines clés qui stimulent l'activation des leukocytes et la cascade inflammatoire.

Pour évaluer si l'abatacept affectait la prolifération des lymphocytes T mémoires, on a mesuré la réponse de rappel à un peptide de l'anatoxine tétanique en faisant appel à des cellules mononucléaires du sang périphérique de donneurs humains. Dans cet essai, la prolifération des lymphocytes T en réponse à l'antigène tétanique a été inhibée de 80 % aux concentrations d'abatacept (~10-30 g/mL) similaires à celles utilisées dans l'essai de RLM.

L'abatacept n'a eu aucun effet sur la production du TNF-α par les monocytes/macrophages activés par le lipopolysaccharide, une endotoxine bactérienne, ce qui indique que l'abatacept n'influe pas sur cette voie de l'immunité innée. Cette observation est importante sur le plan de l'innocuité, car le système immunitaire inné joue un rôle essentiel dans les réponses de l'hôte aux infections.

Études in vivo

L'effet de l'abatacept sur la production d'anticorps dépendant des lymphocytes T a été étudié chez des rongeurs et des primates non humains. Chez les rongeurs, l'abatacept a inhibé de > 95 % la réponse anticorps primaire contre les antigènes dépendant des lymphocytes T, l'hémocyanine de patelle (KLH) et les globules rouges de mouton. En général, les réponses anticorps secondaires contre les antigènes ont également été inhibées chez les rongeurs, mais dans une moindre mesure que la réponse anticorps primaire. Des études menées sur des primates non humains ont montré que le traitement par abatacept inhibe de > 80 % les réponses anticorps primaires et secondaires contre la KLH et les bactériophages.

L'activité de l'abatacept a été évaluée dans le modèle courant d'arthrite induite par le collagène chez le rat. L'administration prophylactique d'abatacept a supprimé l'enflure des pattes, empêché l'évolution de la maladie, inhibé la production d'anticorps contre le collagène, réduit la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires et inhibé la destruction osseuse observée par TDM-IRM et par histologie.

On n'a observé aucune manifestation liée au traitement dans une série d'examens pharmacologiques in vivo de l'innocuité (évaluation de la fonction respiratoire et de la fonction neurologique, électrocardiographie, évaluation de la fréquence cardiaque et des bruits du coeur, mesure de la tension artérielle) dans le cadre d'études de toxicité à doses répétées menées sur des singes pendant jusqu'à un an. De plus, aucune modification liée au traitement n'a été observée en ce qui concerne les signes cliniques d'anaphylaxie, l'élévation des concentrations sériques ou plasmatiques d'histamine, du complément C3a, du TNF-α ou de l'IL-6, les médiateurs associés aux modifications hémodynamiques et aux réponses anaphylactiques.

Les effets de l'abatacept (CTLA4Ig) non produit par Bristol-Myers Squibb sur les réponses de l'hôte ont été évalués au moyen du cytomégalovirus murin (CMVM). Les études indiquent que les réponses immunitaires protectrices in vivo contre le pathogène sont essentiellement inchangées chez les animaux traités par abatacept. Ces résultats montrent la sélectivité de l'abatacept à l'égard des processus médiés par les cellules T CD4+ touchant d'autres aspects de la fonction immunitaire, notamment l'immunité innée et l'immunité à liée aux cellules T CD8+. En conséquence, l'abatacept pourrait théoriquement accroître le risque d'infection par certains pathogènes dont l'élimination dépend davantage d'un mécanisme médié par les cellules T CD4+, tels que le virus herpès simplex (VHS).

3.2.2 Pharmacocinétique

Deux voies d'administration, soit intraveineuse (IV) et sous-cutanée (SC), ont servi à évaluer la pharmacocinétique de l'abatacept chez la souris et le rat. Chez les deux espèces, les résultats indiquent que l'absorption est prolongée (Tmax obtenue entre 9 et 48 heures) si le médicament est administré par voie SC, mais qu'elle reste essentiellement complète.

La biodisponibilité par voie SC a varié entre 78 % et 110 % chez la souris et entre 41 % et 85 % chez le rat. Les deux espèces ont présenté une diminution de la biodisponibilité proportionnelle à l'augmentation de la dose SC.

À la suite de l'administration par voie IV, la demi-vie de l'abatacept a été d'environ 3 jours chez la souris, 5 jours chez le rat, 3 jours chez le lapin et 6 jours chez le singe. Dans un certain nombre d'études, la valeur de la demi-vie a été moins élevée aux doses plus faibles. Cette diminution peut être attribuable à la formation d'anticorps contre l'abatacept lorsque les concentrations sériques s'approchent du seuil d'immunosuppression d'environ 1 µg/mL ou descendent sous le seuil. La clairance systémique chez la souris, le rat et le singe s'est située entre environ 0,5 et 1,9 mL/h/kg.

On a établi les expositions systémiques (fondées sur les valeurs de l'ASC et de la Cmax) liées aux différentes doses d'abatacept. Dans certaines études, l'exposition a augmenté proportionnellement à la dose; dans d'autres, elle a augmenté plus ou moins rapidement que la dose. En général, les résultats des études n'ont révélé aucune différence selon le sexe chez les espèces utilisées pour l'évaluation toxicologique de l'abatacept. Une accumulation systémique minimale (< 3 fois) d'abatacept après l'administration de doses répétées a été observée chez toutes les espèces. Le volume de distribution à l'état stable chez les espèces animales étudiées indique que l'abatacept se concentre principalement dans l'appareil vasculaire et qu'il est peu diffusé dans les espaces extravasculaires.

On a également évalué la toxicocinétique de l'abatacept durant le développement de l'embryon et du foetus chez le rat et le lapin. Ces études ont montré que l'abatacept est excrété dans le lait et qu'il peut traverser la barrière placentaire, ce qui veut dire que les foetus des mères traitées par abatacept sont exposés au médicament.

3.2.3 Toxicologie

Des études de toxicologie ont évalué deux composés différents, à savoir le BMS-188667 et le BMS-224818. Le composé BMS-188667, qui correspond à l'abatacept destiné à la commercialisation, a été la principale forme du médicament utilisée dans ces études. Le BMS-224818 est une molécule de deuxième génération qui se distingue du BMS-188667 par deux résidus d'acides aminés dans les domaines de liaison aux molécules CD80 et CD86. Chez les primates, cette différence se traduit par une hausse considérable de l'activité de liaison aux molécules CD86 par rapport à celle du BMS-188667 et entraîne une activité biologique accrue. Dans l'étude de toxicité à doses répétées de 6 mois chez le singe, on a utilisé le BMS-224818 afin d'appuyer davantage le traitement à long terme par BMS-188667.

Études de toxicité aiguë

Une étude a été menée sur la toxicité aiguë d'une dose unique (100 mg/kg p.c.) administrée par voie IV à des macaques de Buffon. Aucun décès ni événement indésirable n'a été attribué au traitement. Aucune modification de l'activation des lymphocytes, du phénotype des lymphocytes ni du phénotype des immunoglobulines sériques n'a été signalée. Enfin, les anticorps contre le BMS-188667 n'étaient pas encore détectables au jour 14.

Études de toxicité subchronique et chronique

Des études de toxicité subchronique et chronique ont été effectuées sur des souris CD-1, des rats Sprague-Dawley et des macaques de Buffon.

Les souris ont reçu le composé BMS-188667 par injection SC à des doses de 20, 65 ou 200 mg/kg p.c./semaine pendant 6 mois. Le traitement a été suivi d'une période de récupération de 4 mois. De façon générale, les doses ont été bien tolérées. Les doses de 65 et 200 mg/kg p.c. ont entraîné une hausse réversible de l'incidence de la caryomégalie rénale. Cette observation a aussi été faite dans le cadre de l'étude de cancérogénicité chronique chez la souris portant sur des doses ≥ 20 mg/kg p.c./semaine. Cependant, on n'a noté aucun effet indésirable sur la fonction rénale dans l'une ou l'autre des études; de même, les singes traités pendant jusqu'à un an n'ont présenté aucune altération de la fonction rénale. On en a conclu que la caryomégalie rénale est propre à l'espèce et qu'il s'agit vraisemblablement d'une exacerbation d'un changement spontané lié à l'âge; elle n'est pas considérée comme préoccupante dans les cas d'exposition chez l'humain. Les seules autres observations notables ont été la diminution réversible des concentrations d'IgG aux doses de 65 et 200 mg/kg p.c. découlant de l'action immunosuppressive du médicament ainsi que la diminution du nombre de cellules B et T spléniques chez les mâles ayant reçu des doses de 65 ou 200 mg/kg p.c.

Les rats ont reçu sept doses du BMS-188667 par injection SC ou IV à raison de 80 mg/kg p.c. (SC seulement) ou 200 mg/kg p.c. (SC et IV), tous les deux jours. Les doses ont été bien tolérées. Les seules observations liées au traitement ont été la diminution des concentrations sériques d'IgG et d'IgA dans le groupe ayant reçu 200 mg/kg p.c. par voie SC et IV.

On a administré par voie IV à des macaques de Buffon, de façon subchronique et chronique, du BMS-188667 tous les deux jours pendant un mois ou toutes les semaines pendant un an. Le traitement a été suivi d'une période de récupération de 3 mois. Les doses à l'étude étaient de 10, 22 et 50 mg/kg p.c. Une étude IV complémentaire a porté sur le BMS-224818 administré pendant 6 mois à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg p.c./semaine. Ce traitement a aussi été suivi d'une période de récupération de 3 mois. Les doses ont été bien tolérées. Les seules observations ont été la diminution réversible minimale des concentrations sériques d'IgG à toutes les doses et la déplétion réversible des centres germinatifs dans la rate et les ganglions lymphatiques. Bien que le dépistage viral précédant l'étude de 1 an ait montré que les singes avaient été exposés à un ou plusieurs virus (p. ex., lymphocryptovirus [LCV]), virus de l'herpès B, cytomégalovirus rhésus, papovavirus simien) antérieurement, il n'existait aucun signe clinique d'infection durant la période d'étude. Il n'y avait pas non plus de signe de modification hyperplasique, prénéoplasique ou néoplasique dans le sang périphérique ou les tissus lymphoïdes. Étant donné la période de latence connue de certaines affections malignes, il est possible que l'administration prolongée du BMS-188667, associée à une immunosuppression chronique entraîne une oncogénicité liée au traitement. Peu importe la dose administrée pendant le traitement, l'immunisation contre la KLH des animaux en période de récupération 8-9 semaines après le traitement a induit une forte réponse anticorps contre la KLH, indiquant un rétablissement fonctionnel du système immunitaire.

Cancérogénicité

Dans une étude de cancérogénicité chronique (84-88 semaines), on a administré à des souris CD-1 du BMS-188667 à raison de 20, 65 ou 200 mg/kg p.c./semaine par voie SC. Le traitement a mené à une hausse de l'incidence de la caryomégalie rénale à toutes les doses à l'étude, tel que noté dans l'étude de 6 mois chez la souris portant sur des doses de 65 et 200 mg/kg p.c./semaine. Cependant, ni l'une ni l'autre des études n'a fait ressortir d'effet indésirable sur la fonction rénale; de même, les singes traités pendant jusqu'à un an n'ont présenté aucune altération de la fonction rénale. On en a conclu que la caryomégalie rénale est propre à l'espèce et qu'elle n'est pas préoccupante dans les cas d'exposition chez l'humain.

Le traitement a également fait augmenter l'incidence des lymphomes chez les deux sexes, peu importe la dose reçue, de même que le taux de mortalité. Les femelles ont présenté une incidence accrue d'adénocarcinomes mammaires aux doses de 65 et 200 mg/kg p.c./semaine. Il a déjà été établi, que chez les souris, les rétrovirus MLV (virus murin de la leucémie) et MMTV (virus murin de la tumeur mammaire) causent des lymphomes et des tumeurs mammaires, respectivement; or, l'ADN du MLV écotrope endogène a été détecté dans le génome des souris CD-1A utilisées dans l'étude. De plus, l'analyse par microscopie électronique en transmission des tumeurs mammaires de cette étude a fait ressortir un grand nombre de virions ayant des caractéristiques ultrastructurales correspondant à celles du MMTV. La présence du MMTV dans les tumeurs mammaires, aussi bien des souris témoins que des souris traitées par BMS-188667, a été confirmée par immunohistochimie avec l'anticorps contre le MMTV. On sait déjà que l'immunosuppression prolongée est associée à une hausse de l'incidence des néoplasies, tant chez l'animal que chez l'humain. Dans cette étude, on a noté une immunosuppression considérable à toutes les doses. Cette observation a été confirmée par une autre étude pharmacocinétique-pharmacodynamique, qui a montré une forte suppression de la réponse anticorps contre la KLH et contre le médicament à ≥ 20 mg/kg p.c. Ces résultats penchent en faveur de la conclusion selon laquelle l'augmentation des affections malignes dans cette étude était due à l'immunosuppression prolongée induite par le BMS-188667 et à l'expression clinique du MLV et du MMTV qui en a découlé. Cette conclusion s'appuie également sur une série standard d'essais de mutagénicité in vitro, qui ont donné des résultats négatifs en ce qui concerne le potentiel génotoxique.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

On a évalué la fécondité et le développement embryonnaire précoce chez des rats ayant reçu le BMS-188667 tous les trois jours par administration SC à raison de 10, 45 ou 200 mg/kg p.c. On n'a noté aucun effet sur les paramètres de la reproduction, aussi bien chez les mâles que les femelles, ni aucun effet sur le développement embryonnaire précoce, peu importe la dose.

Le développement de l'embryon et du foetus a été évalué chez la souris à des doses de 10, 55 et 300 mg/kg p.c./jour, chez le rat à des doses de 10, 45 et 200 mg/kg p.c./jour et chez le lapin à des doses de 10, 45 et 200 mg/kg p.c./tous les 3 jours. Le BMS-188667 n'a induit aucune toxicité maternelle ni embryo-foetale chez les espèces à l'étude, peu importe la dose. Cependant, le BMS-188667 a été détecté dans des échantillons sériques de foetus de rats et de lapins traités, ce qui veut dire qu'il peut traverser la barrière placentaire.

Une étude de reproduction sur deux générations a évalué des rats traités par des doses de 10, 45 ou 200 mg/kg p.c./tous les 3 jours. La génération F1 a été soumise à une évaluation immunologique. Les seules observations liées au traitement ont concerné les femelles du groupe ayant reçu 200 mg/kg p.c. : hausse (9 fois) de la réponse anticorps dépendante des lymphocytes T chez les petits de la génération F1 au jour post-natal 56 et inflammation chronique diffuse de la thyroïde chez une femelle de la génération F1. Comme ces observations sont peu importantes et qu'aucun autre paramètre de l'immunité n'a été affecté, elles sont considérées comme le seuil inférieur des effets du BMS-188667 sur les paramètres immunologiques des rats de la génération F1. Le BMS-188667 a été détecté dans le lait maternel et dans le sérum des petits, indiquant une exposition de ces derniers par le lait maternel.

Immunotoxicité/immunogénicité

Les études suivantes ont été menées dans le but d'évaluer les effets immunologiques de l'abatacept. Une étude indépendante d'immunotoxicité a porté sur des souris femelles ayant reçu une dose unique (36 mg/kg p.c.) de BMS-188667 par voie IV, tandis qu'une autre étude d'immunoxoticité a concerné des souris femelles ayant reçu 7 mg/kg p.c./jour de BMS-188667 pendant cinq jours consécutifs. Dans les deux études, le nombre total de globules blancs a diminué, dû à une dimunition du nombre de leucocytes. On a aussi noté une légère diminution du nombre de splénocytes récupérables. La production ex vivo d'IgG par les splénocytes a ralenti, mais les concentrations sériques in vivo d'IgG et d'IgM n'ont pas été affectées. La seule autre observation, signalée seulement dans l'étude de 5 jours, a été la capacité accrue des splénocytes d'être activés par un mitogène stimulant les lymphocytes T ex vivo. Ces effets indiquent que même si le BMS-188667 peut être un immunomodulateur, il n'a pas d'effet nettement toxique sur les lymphocytes.

Une étude exploratoire a aussi été menée sur des singes pour évaluer le potentiel du BMS-188667 de moduler l'activation des lymphocytes T. Le BMS-188667 a été administré par voie IV à deux groupes de singes (1/sexe/groupe) pendant 7 jours consécutifs à raison de 5,7 ou 17,2 mg/kg p.c. L'évaluation immunologique clinique n'a fait ressortir aucune modification significative de la fréquence des sous-populations lymphocytaires du sang périphérique (lymphocytes T, lymphocytes T auxiliaires, lymphocytes T cytotoxiques/suppresseurs, lymphocytes B). Les animaux traités par BMS-188667 ont présenté une réponse anticorps spécifique contre le BMS-188667 au jour 58. La réponse anticorps a été réduite et la réponse maximale a été retardée par rapport aux réponses généralement induites par les protéines immunogènes. Ces données indiquent que le BMS-188667 n'est pas très immunogène chez le singe et/ou qu'il peut supprimer la réponse anticorps dirigée contre lui.

On a déterminé que le BMS-188667 est immunogène chez la souris, le rat, le chien et le singe; cependant, les anticorps spécifiques du BMS-188667 ont seulement été observés après que les concentrations sériques du BMS-188667 soient descendues sous les seuils d'immunosuppression, indiquant que le BMS-188667 avait supprimé la réponse anticorps dirigée contre lui. La clairance du BMS-188667 s'est accélérée une fois que les anticorps spécifiques du BMS-188667 ont été présents. La réponse anticorps contre le BMS-188667 a été supprimée pendant le traitement; elle s'est produite pendant le rétablissement parallèlement à la diminution des concentrations du médicament, assurant une exposition continue au BMS-188667 tout au long du traitement dans les études à doses répétées. Dans les cas d'exposition continue au médicament, l'apparition d'anticorps spécifiques du BMS n'a été associée à aucune toxicité aiguë ni aucune toxicité au niveau des organes cibles.

Cependant, lorsque les concentrations du médicament sont descendues sous les seuils d'immunomodulation chez la souris et le chien, une provocation intraveineuse subséquente par BMS-188667 a entraîné des signes cliniques de toxicité, en l'occurrence des réactions d'hypersensibilité.

Les effets immunologiques ont aussi été examinés dans les études pivotales, qui sont décrites plus en détail à la section 3.3.4 Innocuité clinique ci-dessous.

Tolérance locale et irritation

Des essais de tolérance locale ont été effectués sur des lapins ayant reçu le BMS-188667 (10 mg/mL) par voie intraveineuse (5 mg), intra-artérielle (5 mg) ou paraveineuse (2 mg). Aucune irritation n'était visible, peu importe le site d'injection ou la voie d'administration. Cependant, l'examen histopathologique a révélé que l'administration paraveineuse entraînait une irritation légèrement supérieure (c.-à-d. incidence accrue des hémorragies cutanées minimes et des infiltrations de cellules mononucléaires).

On a administré à des rats par injection SC une dose unique d'une des quatre formulations du BMS-188667 (100 mg/mL) à raison de 100 mg/animal. L'examen macroscopique et histopathologique a montré que l'irritation cutanée était semblable dans le groupe expérimental et le groupe témoin. Les rats ont reçu sept doses du BMS-188667 (100 mg/mL) par voie SC à raison de 200 mg/kg p.c., tous les deux jours. Aucune irritation liée au traitement n'était visible au point d'injection. L'examen histopathologique a cependant fait ressortir une hausse liée au traitement de l'incidence et de la gravité de l'inflammation sous-cutanée comparativement au véhicule témoin, mais cette hausse a été jugée acceptable.

Les singes n'ont présenté aucun signe d'irritation au point d'injection dans les études à doses répétées durant jusqu'à un an.

3.2.4 Résumé et conclusion

L'évaluation pharmacocinétique du BMS-188667 chez la souris, le rat, le lapin et le singe a révélé que l'exposition systémique est liée à la dose. Aucune différence selon le sexe n'a été notée, et l'accumulation était minime après l'administration de doses répétées. La demi-vie a varié entre 3 et 6 jours chez le rat et la souris, entre 1 et 3 jours chez le lapin et entre 5 et 7 jours chez le singe.

L'abatacept a été bien toléré et il a entraîné des effets minimes sur le plan de l'irritation et des manifestations cliniques liées au traitement. Il n'a eu aucun effet sur les paramètres de la reproduction chez un sexe ou l'autre ni sur le développement de l'embryon. Cependant, l'abatacept peut traverser la barrière placentaire, et on a observé une exposition au médicament par le lait maternel.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Une étude provisoire de 4 mois a visé à examiner les réponses immunitaires au niveau de la membrane synoviale chez les sujets atteints de PR évolutive qui n'ont pas répondu adéquatement aux agents bloquant le TNF. Selon les données présentées dans ce rapport préliminaire, le traitement par l'abatacept réduit l'expression de facteurs inflammatoires dans le tissu synovial, telle que mesurée par RT-PCR quantitative, ainsi que le nombre de macrophages exprimant CD11b dans le tissu synovial, tel que mesuré par des méthodes immunohistochimiques. Ces deux modifications correspondent au mécanisme d'action proposé de l'abatacept pour le traitement des patients atteints de PR. La portée de cette étude est limitée par la faible taille de l'échantillon, mais l'évaluation d'un échantillon plus important (n = 18) devrait aider à confirmer les résultats préliminaires.

3.3.2 Pharmacocinétique

Le promoteur a mené une analyse pharmacocinétique en population en regroupant les données de six études cliniques de phase II et III.

Un modèle à deux compartiments a été sélectionné, étayé sur des données antérieures. Les estimations de la clairance apparente (CL/F) de l'abatacept, du volume apparent de distribution (V/F) et de la demi-vie (t1/2) s'appuient sur l'analyse pharmacocinétique de population.

On a établi une corrélation positive entre la clairance de l'abatacept et le poids corporel, c'est-à-dire que plus le poids du patient est élevé, plus la clairance de l'abatacept est élevée. D'après les valeurs obtenues, un sujet pesant 40 kg devrait présenter une clairance inférieure de 19 % par rapport au sujet de référence, tandis qu'un sujet pesant 160 kg devrait présenter une clairance supérieure de 35 % au sujet de référence. Comme l'influence du poids est considérable et cliniquement pertinente, il est important d'ajuster le schéma posologique selon le poids du patient afin de réduire la variabilité interindividuelle de l'exposition à l'abatacept. Le schéma posologique proposé fondé sur le poids (c.-à-d. 500 mg pour les sujets pesant < 60 kg, 750 mg pour les sujets pesant entre 60 et 100 kg, et 1 000 mg pour les sujets pesant > 100 kg) est considéré comme approprié.

La fonction rénale, mesurée par le taux de créatinine sérique, n'a pas constitué une covariable. L'alanine-aminotransférase (ALT) et l'aspartate-aminotransférase (AST), des enzymes hépatiques, n'ont eu aucune incidence sur la pharmacocinétique de l'abatacept. Cette observation est peu surprenante, compte tenu du fait que l'abatacept n'est pas métabolisé par les enzymes hépatiques et qu'il n'est pas excrété par le rein en raison de son poids moléculaire élevé. Les grosses protéines comme l'abatacept sont principalement éliminées par des mécanismes cellulaires dans lesquels interviennent notamment les cellules de Kupffer et les cellules endothéliales des sinus hépatiques (les autres voies de clairance de grosses protéines sont l'absorption par les macrophages spléniques et la digestion protéolytique limitée survenant dans le poumon et l'intestin).

Ni l'âge ni le sexe n'ont influé sur la clairance ni sur le volume de distribution du compartiment central de l'abatacept, après avoir pris en compte l'incidence du poids sur la clairance. Plusieurs médicaments couramment administrés en concomitance (méthotrexate, corticostéroïdes, AINS et agents bloquant le TNF) ont aussi été examinés; aucun d'eux n'a influé sur la pharmacocinétique de l'abatacept. L'état initial de la maladie (nombre d'articulations sensibles et enflées) et la durée de la PR n'ont pas été associés à des modifications importantes de la pharmacocinétique de l'abatacept.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité cliniques de l'abatacept ont été examinées dans quatre études pivotales de phase II et III (trois études pivotales de phase III et une étude pivotale de phase II visant à évaluer l'innocuité et l'immunogénicité de doses multiples d'abatacept) ainsi que dans plusieurs études non essentielles. Toutes les études pivotales ont porté sur le même degré d'activité clinique de la PR et évalué les mêmes mesures validées des résultats. Dans les deux principales études d'efficacité, l'abatacept a été administré par perfusion IV à une dose d'environ 10 mg/kg les jours 1, 15 et 29, puis tous les 28 jours pendant 6 mois ou 1 an. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 en deux groupes : le premier était traité par abatacept et le second, par placebo. Dans l'étude de 1 an, les patients traités par abatacept ont reçu une association de méthotrexate et d'abatacept (contre une monothérapie par méthotrexate seulement).

Étude de 6 mois

L'étude de 6 mois a porté sur 391 patients randomisés atteints de PR chronique; la durée moyenne de la maladie était de 12 ans, et plus de la moitié des patients étaient atteints de la maladie depuis plus de 10 ans. Pour être admissibles à l'étude, les patients devaient avoir déjà dû cesser de prendre un médicament anti-TNF en raison du manque d'efficacité du traitement.

Parmi l'échantillon de départ, 223 patients recevant de l'abatacept (86,4 %) ont suivi le traitement au complet, comparativement à 99 (74,4 %) recevant le placebo. Environ 90 % des patients traités par abatacept ont reçu toutes les doses du médicament. Le taux d'abandon pour effets indésirables a été le même dans les deux groupes (3,6 %). Le taux d'abandon pour manque d'efficacité a été de 20 % chez les patients traités par placebo contre 5,4 % chez ceux traités par abatacept. Aucun décès n'est survenu pendant l'étude de 6 mois, bien qu'un patient ayant abandonné le traitement par abatacept en raison d'effets indésirables soit décédé ultérieurement.

Une réponse ACR20 (c.-à-d. réduction ≥ 20 % des signes et symptômes de la PR), considérée comme une modification par rapport à l'état de départ, a été observée chez 50,4 % des patients traités par abatacept contre 19,5 % de ceux traités par placebo pendant 6 mois. Comme les patients participant à cette étude étaient très actifs et relativement résistants au traitement, une réponse ACR20 chez 50 % des patients est significative.

Les différences entre les taux de réponse au traitement ont été les mêmes chez les patients traités par un anti-TNF antérieurement que chez ceux traités par un anti-TNF au moment de la sélection des sujets. Le type d'anti-TNF reçu antérieurement n'a pas non plus influé sur le taux de réponse au traitement.

Les taux de réponse ACR50 et ACR70 ont été considérablement plus élevés chez les patients traités par abatacept que chez ceux traités par placebo (20 % et 10 % c. 4 % et 2 % , respectivement). Une différence statistiquement significative entre l'abatacept et le placebo à l'égard du taux de réponse ACR20 est devenue apparente dès le jour 15 et elle s'est maintenue pendant le reste de l'étude de 169 jours. Le taux de réponse ACR50 est devenu statistiquement significatif au jour 85 et le taux de réponse ACR70 est devenu statistiquement significatif au jour 57.

Après six mois, chaque variable de la réponse ACR était statistiquement supérieure dans le groupe traité par abatacept que dans le groupe traité par placebo, la plupart des différences étant apparentes dès le jour 15. Le nombre d'articulations enflées était statistiquement plus faible au jour 29 et la douleur était statistiquement réduite au jour 113.

Le score d'activité de la maladie (SAM) est un résultat combiné qui donne une mesure absolue de l'activité de la maladie. Des améliorations considérables du SAM ont été notées au jour 169 dans le groupe expérimental par rapport au groupe témoin (réduction de 1,98 point et de 0,71 point, respectivement). Une amélioration cliniquement significative a été observée chez 71 % des patients traités par abatacept contre 32 % de ceux traités par placebo. Après le traitement, seulement 17 % des patients traités par abatacept correspondaient à la définition de faible activité de la maladie, et seulement 10 % satisfaisaient aux critères de rémission du score DAS 28. Ce résultat ne reflète pas un manque d'efficacité de la part de l'abatacept, mais plutôt la nature difficile à traiter des patients; en fait, ce résultat témoigne de l'efficacité de l'abatacept.

La proportion de patients dont le score HAQ (résultat au Health Assessment Questionnaire) a diminué d'au moins 0,3 point a été de 47,3 % dans le groupe traité par abatacept et de 23,3 % dans celui traité par placebo.

L'efficacité du médicament, telle que mesurée par la réponse ACR20 et le score HAQ, a été constante dans les sous-groupes cliniques répartis par sexe, par poids, par région géographique, par durée de la PR, par utilisation antérieure d'un agent anti-TNF et par mesure de l'activité de la maladie.

Au jour 169, les patients traités par abatacept ont présenté des améliorations statistiquement significatives de leur score aux composantes physique et mentale du questionnaire SF-36 comparativement aux patients traités par placebo. Ces données appuient l'allégation relative à l'amélioration du fonctionnement physique. Les patients traités par abatacept ont aussi présenté des réductions supérieures à l'indice des troubles du sommeil, de la raideur articulaire matinale, de la fatigue et de la restriction des activités.

Étude de 1 an

Dans l'étude de 1 an, 656 patients ont été randomisés, mais 4 n'ont pas été traités. Quatre-vingt-treize pour cent (93 %) des patients traités par abatacept se sont rendus jusqu'à l'évaluation de l'efficacité à 6 mois, comparativement à 79 % de ceux traités par placebo.

Le taux d'abandon pour manque d'efficacité a été de 15 % dans le groupe témoin contre seulement 3 % dans le groupe expérimental. Quatre-vingt-neuf pour cent (89 %) des patients traités par abatacept ont suivi le traitement au complet, comparativement à 74 % de ceux traités par placebo.

À 6 mois, le taux de réponse ACR20 était de 68 % chez les patients traités par abatacept contre 40 % chez ceux traités par placebo. La différence entre l'abatacept et le placebo est devenue évidente dès le jour 15 et elle s'est maintenue pendant le reste de l'étude. Après six mois de traitement stable, on a permis l'adjonction de médicaments additionnels au schéma posologique au besoin. Un nouveau traitement a été ajouté chez 14,4 % des patients traités par placebo contre 3,7 % des patients traités par abatacept.

Le taux de réponse ACR20 a été analysé par sous-groupe démographique et clinique. L'abatacept s'est avéré supérieur au placebo, indépendamment du sexe, du poids corporel, de la durée de la PR, de la présence d'un facteur rhumatoïde et de l'âge (selon que les patients étaient âgés de plus de 65 ans ou de moins de 65 ans).

Le taux de réponse ACR20 à 6 mois était élevé (40 %) dans le groupe témoin, mais il peut être attribuable au traitement concomitant par méthotrexate. La constance de la réponse à l'abatacept, peu importe les variables cliniques et démographiques de départ, est importante; cependant, l'étude n'a pas été conçue pour explorer ces différences. Par exemple, seulement 75 patients traités par abatacept étaient atteints de polyarthrite sans facteur rhumatoïde, comparativement à 520 qui étaient atteints de polyarthrite avec facteur rhumatoïde (bien que l'IC de la réponse chez les sujets sans facteur rhumatoïde ait présenté une bonne concordance avec celui du groupe avec facteur rhumatoïde). Cette observation est importante; elle concorde avec celles indiquant que les patients sans facteur rhumatoïde ne répondent pas bien au rituximab (médicament de comparaison) et qu'ils répondent moins bien aux médicaments anti-TNF. Il importe également de noter que chez les patients traités par abatacept, les taux de facteur rhumatoïde ont diminué pendant le traitement et que ~8 % des patients sont passés de positifs à négatifs pour le facteur rhumatoïde.

Les scores HAQ de départ étaient plutôt élevés (1,7) chez les patients traités par abatacept. La proportion de patients présentant une diminution d'au moins 0,3 du score HAQ au bout de 12 mois a été de 61,1 % dans le groupe traité par abatacept et de 45,3 % dans le groupe traité par placebo. L'amélioration moyenne du score HAQ a été de 0,66 dans le groupe traité par abatacept et de 0,37 dans le groupe traité par placebo.

Le traitement par abatacept a également été associé à des améliorations statistiquement significatives des composantes physique et mentale du questionnaire sur la santé SF-36.

Les radiographies prises au bout de 12 mois ont montré des augmentations plus faibles des érosions et des pincements de l'interligne articulaire chez les patients traités par abatacept.

3.3.4 Innocuité clinique

La base de données sur l'innocuité clinique est fondée sur des études cliniques menées par le promoteur, y compris des études de prolongation à étiquetage en clair. Ce type de base de données comporte un certain biais, étant donné la taille relativement faible de l'échantillon, la durée limitée de la période d'observation et l'exclusion intentionnelle de patients « plus malades » des études. Cependant, d'après la base de données existante sur l'innocuité, aucun problème d'innocuité n'est assez important pour rendre le rapport avantages/risques défavorable à l'abatacept.

Toutefois, plusieurs problèmes d'innocuité sont apparents. Les patients traités par abatacept ont été plus nombreux à avoir contracté des infections graves et bénignes, plus particulièrement des infections bactériennes de tout type et à VHS. Les patients les plus touchés ont été ceux recevant un médicament anti-TNF en concomitance, mais ils n'ont pas été les seuls. Heureusement, le taux accru d'infections dans ces études n'a pas été associé à un taux accru d'infections fatales. Les patients ont répondu au traitement. Les patients de plus de 65 ans et les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) préexistante couraient un risque accru d'infection bactérienne. La tuberculose n'a pas semblé constituer un problème particulier, étant donné que les patients avaient subi un test de dépistage de la tuberculose avant le traitement. La fréquence des infections opportunistes dans le groupe expérimental n'a pas augmenté de façon démesurée par rapport à celle dans le groupe témoin, mais la taille des échantillons évalués à ce jour est peut-être trop faible pour faire ressortir une différence significative.

Les patients plus âgés ont été plus nombreux à présenter des affections malignes. Aucun type d'affection maligne en particulier n'a été plus fréquent que les autres. Le taux de lymphomes a été faible, se situant dans l'intervalle prévu pour les personnes atteintes de PR. Huit patients traités par abatacept ont souffert d'un cancer du poumon; l'importance de cette observation inattendue n'a pas encore été déterminée. Le taux observé chez les patients atteints de PR traités par abatacept dépasse celui prévu dans une population témoin appariée selon l'âge, mais on ignore si ce taux dépasse celui prévu chez les patients atteints de PR. Des données issues de trois grandes bases de données concernant la PR ont été fournies au sujet de la prévalence du cancer du poumon. Dans deux des bases de données, le taux prévu est le même que pour l'ensemble de la population, ce qui suscite des préoccupations au sujet de l'abatacept, mais dans la troisième base de données, le taux de cancer du poumon chez les patients prenant des ARMM est le même que celui associé à l'abatacept. Une analyse des cancers du poumon qui se sont déclarés parmi les patients traités par abatacept a révélé que 3/8 pourraient avoir débuté avant la sélection des sujets. Si l'on fait exclusion de ces cas, le taux de cancer du poumon descend à un niveau semblable à celui de l'ensemble de la population. Le promoteur, qui s'est dit préoccupé par cette observation, a proposé de mener une étude de pharmacovigilance pour approfondir la question dans le cadre de son engagement postcommercialisation auprès de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

Les patients traités par abatacept peuvent présenter des complications auto-immunes, tels que le psoriasis, une vascularite et la kératoconjonctivite sèche. D'autres manifestations auto-immunes ont été signalées en rapport avec des médicaments anti-TNF, évoquant une modulation des réponses immunitaires. Aucun cas de lupus érythémateux disséminé ni de sclérose en plaques n'a été signalé. Des réactions immédiates liées aux perfusions (p. ex., céphalées, étourdissements) ont été observées, mais les réactions d'hypersensibilité et d'anaphylaxie ont été rares.

Les études non essentielles concordent avec les essais pivotals. Le taux d'effets indésirables a été semblable. Aucun nouvel événement indésirable n'a été signalé.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages / risques

À la lumière des études décrites ci-dessus, l'abatacept est clairement efficace dans le traitement de la PR : il réduit les manifestations cliniques, améliore le fonctionnement physique et retarde l'évolution radiographique de la maladie. L'amélioration des résultats cliniques est constante d'une étude à l'autre. L'abatacept est efficace lorsqu'il est incorporé à un traitement non efficace par méthotrexate ou à un traitement par un autre ARMM.

L'administration concomitante d'abatacept et d'un anti-TNF n'est pas recommandée, car elle est liée à un taux accru d'infections. On ne sait pas si ce risque accru est associé à un meilleur traitement de la PR.

L'efficacité de l'abatacept semble être la même chez les patients avec et sans facteur rhumatoïde. Aucun groupe démographique n'a présenté une réponse inférieure. Un nombre restreint de sujets de plus de 65 ans ont été traités, mais les données limitées n'indiquent pas une réponse inférieure chez les patients plus âgés.

En général, les études appuient les indications cliniques de l'abatacept figurant dans la monographie de produit. Le rapport avantages/risques de l'abatacept pour le traitement de patients atteints de la PR est considéré comme acceptable. Cependant, on recommande de mener des études de pharmacovigilance sur des patients « réels » afin d'obtenir davantage d'information sur les risques d'innocuité, tels que les infections opportunistes, le cancer du poumon et d'autres affections malignes.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'Orencia a un profil avantages/risques favorable à l'atténuation des signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR), à la stimulation des réponses cliniques, à l'inhibition de l'évolution des lésions structurales et à l'amélioration du fonctionnement physique chez les patients adultes atteints de PR évolutive, modérée ou grave, qui n'ont pas répondu adéquatement à un ou à plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) et/ou aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1, et par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: Orencia

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation2005-01-21
Demande de traitement prioritaire
Déposée2005-03-10
Approuvée par le directeur, CEPRB2005-03-30
Dépôt de la présentation2005-05-11
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2005-06-06
Examen
Évaluation sur place2006-03-31
Évaluation clinique terminée2006-05-26
Évaluation de la qualité terminée2006-06-12
Examen de l'étiquetage terminé2006-06-14
Délivrance de l'AC par le directeur général2006-06-29