Sommaire des motifs de décision portant sur Posanol ™

3.3.1 Pharmacodynamique

Les études pharmacodynamiques cliniques ne s'appliquent pas directement aux antifongiques. Les antifongiques diffèrent d'autres médicaments, en ce qu'ils exercent leurs effets pharmacologiques exclusivement sur des micro-organismes sensibles et non sur des cellules humaines. Des tests microbiologiques ont été effectués pour confirmer le mécanisme d'action du posaconazole. Voir la section 3.2.1.

L'innocuité et la tolérabilité du posaconazole ont été évaluées chez les humains et dans des études portant sur une dose unique et des doses multiples durant une période de traitement pouvant atteindre 14 jours. Aucune augmentation liée à la dose dans la fréquence des événements indésirables (EI) n'a été observée. Environ 100 volontaires en santé ont reçu des doses de posaconazole variant entre 50 mg et 1 200 mg sans éprouver d'EI importants liés à la dose. Les EI comprenaient les symptômes suivants : céphalées, somnolence, étourdissements et fatigue.

Le posaconazole fait partie de la classe des azoles dont on connaît les effets potentiels sur l'intervalle QT; toutefois, l'étude de référence de phase I pour l'allongement de l'intervalle QT qui est recommandée par les lignes directrices internationales n'a pas été réalisée. On a plutôt obtenu de multiples ECG appariés dans le temps chez des volontaires en santé pour déterminer si un effet sur l'intervalle QT pouvait être détecté en étudiant les changements au jours 8 par rapport au niveau de départ. Dans l'étiquetage de la monographie de produit, on mentionne donc que le posaconazole a comme les autres azoles le potentiel d'allonger l'intervalle QT.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Le posaconazole était absorbé lentement après son administration par voie orale. Le T_max médian a été enregistré dans la plupart des études environ cinq heures après l'administration de la dose. Des augmentations de l'absorption liées à la dose ont été relevées après l'administration de doses multiples de 100 à 800 mg/jour.

La biodisponibilité du posaconazole était 2,6 fois plus grande lorsque ce dernier était pris avec de la nourriture et 4 fois plus grande s'il s'agissait d'un repas à forte teneur en matières grasses. Il semble y avoir une association entre la réponse au posaconazole et des concentrations plasmatiques plus élevées. On devrait donc optimiser l'exposition au posaconazole si possible en l'administrant en même temps que de la nourriture.

Distribution

Le posaconazole a un grand volume de distribution, ce qui indique qu'il est largement réparti dans les tissus.

Métabolisme

Le seul constituant médicamenteux présent dans le plasma était le posaconazole. Le principal métabolite plasmatique était un mono-glucoronide du posaconazole. La majeure partie du posaconazole était excrétée intacte dans les fèces. Environ 10 à 14 % de la dose administrée par voie orale était récupérée dans l'urine sous forme de plusieurs glucuronides non biologiquement actifs.

Excrétion

Le posaconazole est surtout excrété dans les fèces. La clairance rénale était une voie d'élimination mineure.

Interactions médicamenteuses

Le posaconazole est à la fois un inhibiteur et un substrat de la P-glycoprotéine et peut subir les effets de médicaments qui agissent sur cette voie. Le posaconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et peut donc agir sur les médicaments métabolisés par cette voie. Il faut ainsi user de prudence lorsqu'on administre Posanol (posaconazole) avec des médicaments qui sont des substrats connus du CYP3A4. Des substrats spécifiques du CYP3A4 ont été administrés à des volontaires en santé dans une étude d'interaction avec le CYP 450 et, comme dans les données in vitro, le posaconazole exerçait le rôle d'inhibiteur du CYP3A4 à des concentrations d'intérêt clinique.

Les patients qui prennent des immunosuppresseurs devraient se montrer extrêmement prudents lorsqu'ils utilisent Posanol. Des cas d'élévation des concentrations de cyclosporine ont entraîné des décès dans les essais cliniques, et une mise en garde a été incluse dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit.

Le posaconazole ne devrait pas être pris en même temps que les médicaments suivants : alcaloïdes de l'ergot de seigle, terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide et quinidine. L'administration concomitante de cimétidine, de rifabutine et de phénytoïne devrait être évitée. Avant d'administrer avec de la cyclosporine, du tacrolimus et du sirolimus, il faudrait envisager une réduction de la dose lors de la mise en route du traitement concomitant et exercer une surveillance thérapeutique étroite des concentrations de médicaments durant le traitement. Il faudrait envisager une réduction de la dose lorsqu'on amorce le traitement concomitant par les médicaments suivants et exercer une surveillance étroite des événement indésirables durant le traitement : alcaloïdes de la pervenche, midazolam, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines), inhibiteurs calciques et digoxine.

Populations particulières

Le posaconazole devrait être administré avec prudence aux patients souffrant d'une insuffisance hépatique. La longue demi-vie d'élimination peut accroître l'exposition.

L'interprétation des effets du posaconazole sur les patients hémodialysés n'est pas concluante. La monographie de produit indique que les patients atteints d'insuffisance rénale grave devraient faire l'objet d'une surveillance étroite pendant la prise de posaconazole afin qu'on puisse détecter toute récidive d'infection fongique à cause des grandes variations dans la pharmacocinétique. On a observé une diarrhée et des résultats élevés aux tests hépatiques chez les dialysés qui prenaient du posaconazole.

3.3.3 Efficacité clinique

Effet prophylactique

Deux études pivots (C/198-316 et P01899) ont été présentées à l'appui de l'efficacité de Posanol (posaconazole) pour la prévention des infections fongiques invasives (IFI).

L'étude C/198-316 était un essai à double insu, contrôlé par un traitement actif, qui a comparé le posaconazole (POS) au fluconazole (FLU) pour le traitement prophylactique des IFI chez les receveurs d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques à risque élevé qui étaient atteints d'une forme aiguë de réaction du greffon contre l'hôte (GvH) de grade 2 à 4 ou d'une GvH chronique. Six cents patients (≥13 ans) ont été répartis au hasard (1:1) en deux groupes de traitement, POS ou FLU : 579 ont reçu au moins une dose du médicament étudié. Le traitement a été poursuivi jusqu'à 16 semaines ou jusqu'à ce qu'une IFI soit soupçonnée ou diagnostiquée. Le paramètre primaire d'efficacité était l'incidence d'IFI avérées ou probables, déterminée par un comité indépendant d'experts externes qui ne connaissaient pas le plan de l'étude (comité d'examen des données, CED), durant la période de 16 semaines qui a suivi la randomisation. L'analyse du paramètre primaire a montré que le POS n'était pas inférieur au FLU comme mode de traitement prophylactique des IFI. Trente-huit des 43 pathogènes responsables d'IFI avérées ou probables durant la période de 16 semaines étaient résistants au FLU, notamment le pathogène le plus fréquent dans l'étude, Aspergillus (28 sur 43). Le POS s'est montré supérieur au FLU uniquement pour ce qui est de l'incidence des IFI causées par Aspergillus sp., alors que l'incidence des infections à Candida était similaire, soit quatre cas dans chaque groupe de traitement.

L'étude P01899 a examiné l'efficacité du POS comparativement au « traitement type par des azoles » (fluconazole [FLU] ou itraconazole [ITZ] en solution) pour la prévention des IFI chez les patients présentant une neutropénie prolongée (>0,5 x 10⁹ cellules/L) d'une durée d'au moins 7 jours. La neutropénie était due à une chimiothérapie inductrice de la rémission pour une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique; environ 72 % des patients souffraient d'une LMA. Dans l'étude, 602 patients (≥13 ans) ont été répartis au hasard en deux groupes : 304 dans le groupe POS et 298 dans le groupe FLU/ITZ (240 recevant du FLU et 58 de l'ITZ). Le paramètre d'efficacité primaire était l'incidence d'IFI avérées ou probables (établie par le CED) durant la phase de traitement par voie orale.

Dans l'étude prophylactique, le médicament était administré avec chaque cycle de neutropénie induite par la chimiothérapie jusqu'à concurrence de 12 semaines (84 jours), soit de façon continue ou cyclique, selon la résolution de la neutropénie.

Les taux d'IFI (paramètres d'efficacité primaire) pour le POS et les médicaments de comparaison (association FLZ/ITZ) étaient de 7/304 (2 %) et de 25/298 (8 %), respectivement. Les principaux micro-organismes qui ont causé une infection malgré le traitement étaient des espèces d'Aspergillus et de Candida. Le POS semble être associé à un taux beaucoup plus faible d'infection perthérapeutique, mais il convient de noter que le FLZ est connu pour son inefficacité contre Aspergillus sp. Dans le cas des IFI causées par d'autres micro-organismes qu'Aspergillus, le POS était associé à un taux de 5/304 (0,02 %) d'IFI, le FLZ à un taux de 5/240 (0,02 %) et l'ITZ à un taux de 1/58 (0,02 %). Pour ce qui est des IFI causées par Aspergillus, le taux pour POS était de 2/304 (0,007 %), pour FLZ de 15/240 (0,06 %) et pour l'ITZ de 5/58 (0,08 %); mais l'allégation de supériorité du POS par rapport à un autre traitement est tempérée par deux facteurs de confusion : l'absence d'efficacité du FLZ contre Aspergillus et la petite taille de l'échantillon dans le cas de l'ITZ. Une allégation d'efficacité contre d'autres micro-organismes que les espèces d'Aspergillus et de Candida ne peut être corroborée, car il n'y avait que 6 cas d'IFI causés par « d'autres » micro-organismes chez les quelque 600 sujets examinés dans l'étude. Ce niveau de preuve n'est pas considéré suffisant pour une indication contre toutes les IFI, vu qu'on sait que la majorité des IFI sont causées par Aspergillus sp. et Candida sp.

Posanol exerce un effet prophylactique évident malgré les problèmes entourant les allégations de supériorité par rapport à d'autres traitements. D'après le paramètre d'efficacité primaire, Posanol a entraîné une réduction de l'incidence des IFI avérées ou probables et a bien fonctionné par rapport aux groupes de comparaison. Cet effet est corroboré par les paramètres secondaires qui ont mis en évidence une diminution de l'incidence de l'échec thérapeutique et du délai avant le décès chez les sujets prenant Posanol. Une indication concernant l'usage prophylactique de Posanol contre Aspergillus sp. et Candida sp. est justifiée et acceptable.

Traitement des infections fongiques invasives réfractaires

Une étude non comparative ouverte de phase III (étude P00041) a été effectuée pour évaluer l'efficacité et l'innocuité cliniques du posaconazole chez 330 patients souffrant d'une IFI qui étaient intolérants ou réfractaires. Il a été impossible d'effectuer un essai comparatif pour ce groupe de patients vu qu'ils étaient atteints d'infections qui se sont avérées réfractaires à d'autres traitements antifongiques ou étaient intolérants à ces agents, ce qui ne laissait aucune autre modalité thérapeutique. Une étude distincte (étude P02387) a fourni à la place des patients témoins, présentant les mêmes facteurs de risque sous-jacents d'IFI et le même diagnostic primaire, qui étaient traités par les mêmes antifongiques de rattrapage pour une IFI réfractaire ou par d'autres antifongiques à cause d'une intolérance au traitement antifongique type de première intention. Pour réduire au minimum le biais, un comité d'examen des données a passé en revue les cas, les données et a évalué tous les patients à l'aide de critères uniformisés, dans les deux études, sans connaître la répartition des groupes. L'absence d'études comparatives randomisées prospectives portant sur des patients souffrant d'une aspergillose invasive limitait la fiabilité de l'évaluation des rapports risques-avantages.

La principale comparaison statistique entre les deux études (P00041 et P02387) a porté sur des patients souffrant d'une infection avérée ou probable à Aspergillus. Environ 32 % de toutes les infections fongiques observées chez les patients étaient une aspergillose, soit 107 cas et 86 cas documentés dans les études P00041 et P02387, respectivement. Chez les sujets qui se sont révélés être réfractaires ou intolérants à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole, un taux global de succès de 42 % a été signalé pour le groupe POS (étude P00041), comparativement à 26 % pour le groupe témoin (étude P02387).

Comme la principale comparaison statistique portait sur des sujets souffrant d'une infection avérée ou probable à Aspergillus, les autres IFI réfractaires (p. ex. fusariose, coccidioidomycose, zygomycose, chromoblastomycose/mycétome) n'ont pas pu être incluses dans la section Indications de la monographie de produit. Toutefois, Posanol peut avoir des effets bénéfiques sur certaines des infections susmentionnées; un énoncé pour indiquer qu'il existe des données limitées concernant l'utilisation de Posanol chez les patients infectés par certains de ces micro-organismes est donc inclus dans la section Indications, avec un renvoi à la section Essais cliniques de la monographie de produit.

Traitement de la candidose oropharyngée

L'étude C/I97-331 a examiné l'efficacité du POS dans le traitement de la candidose oropharyngée (COP) sensible aux azoles. Il s'agissait d'une étude randomisée, avec témoins actifs et à évaluateurs aveugles, portant sur des patients infectés par le VIH qui souffraient d'une COP sensible aux azoles. Dans cette étude, 366 patients ont été répartis au hasard en deux groupes (182 dans le groupe POS et 184 dans le groupe FLZ). Dans le cadre des paramètres de l'étude, le POS s'est révélé équivalent au FLZ pour ce qui est du paramètre d'efficacité primaire, c.-à-d. le taux de succès clinique (défini comme une guérison ou une amélioration de l'état) après 14 jours de traitement (91,7 % contre 92,5 %, respectivement).

3.3.4 Innocuité clinique

La base de données sur l'innocuité concernant l'administration de 800 mg par jour en doses fractionnées est limitée et est tirée du bassin de 428 patients atteints d'IFI (études P0041 et P01893), qui ont été pour la plupart traités pendant une période maximale de trois mois. Des événements indésirables (EI) apparus durant le traitement ont été signalés dans 96 % des cas d'IFI réfractaires. Les EI les plus souvent déclarés en rapport avec le POS étaient les troubles gastro-intestinaux tels que nausées, diarrhée, vomissements et douleurs abdominales (20-29 %), fièvre (36 %), et céphalées (26 %).

Dans le bassin COP de l'essai comparatif (n=557 POS; n=262 FLU), 64 % et 67 % des sujets dans les groupes de traitement POS et FLU, respectivement, ont signalé des EI apparus pendant le traitement. Les EI les plus souvent cités pour le POS par rapport au FLU étaient la diarrhée (10 % c. 13 %), les nausées (9 % c. 11 %), les céphalées (8 % c. 9 %), la fièvre (6 % c. 8 %) et les vomissements (7 % chacun).

Dans le bassin COP réfractaire (n=239 POS; aucun médicament de comparaison), 92 % des patients ont fait état d'EI durant le traitement. Cette plus forte proportion témoigne de la gravité de la maladie dans la population réfractaire au traitement, comme le démontre le nombre plus faible de CD4 chez ces sujets. Les EI les plus fréquents étaient la fièvre (34 %), la diarrhée (29 %), les nausées (29 %), les vomissements (28 %) et la toux (25 %). Dans les trois bassins de sujets, l'incidence des EI les plus fréquemment associés au traitement était similaire, les écarts dépendant de la gravité de la maladie.

Dans le bassin de sujets atteints d'une IFI réfractaire, des événements indésirables graves (EIG) liés au traitement ont été signalés chez 8 % des patients; parmi ceux qui ont été déclarés par plus de deux patients (1 %), citons l'altération des concentrations de médicaments (augmentation des concentrations de cyclosporine, de tacrolimus et de digitale), l'élévation des enzymes hépatiques, les nausées, une éruption cutanée et des vomissements. Tous les EIG liés au traitement ont été signalés chez <1 % des patients. On a observé très peu d'EIG liés au traitement dans le bassin COP de l'essai comparatif et le bassin COP réfractaire.

Dans le bassin IFI réfractaire, 157 (37 %) des patients sont décédés. La même proportion de sujets (103/279) sont morts durant l'étude avec témoins externes (étude P02387), dans le cadre de laquelle les sujets ont reçu un traitement antifongique de rattrapage autre que le POS. La plupart des décès ont été attribués à des EI associés à des complications de pathologies sous-jacentes. En général, une insuffisance cardiaque, respiratoire ou polyviscérale a été relevée dans ces cas à la suite d'une IFI progressive ou d'une autre maladie sous-jacente. Dans le bassin COP de l'essai comparatif, la proportion de sujets morts était similaire à celle dans les groupes POS (3 %) et FLU (2 %). La plupart des décès ont été attribués à la progression ou à des complications d'une infection à VIH sous-jacente. Dans le bassin COP réfractaire, 22 % des sujets sont décédés. La plupart de ces décès ont été attribués à des EI peu susceptibles d'être liés au POS ou à la progression ou à des complications d'une infection à VIH sous-jacente. Un décès a été imputé aux complications d'une COP.

Interactions médicament-médicament

Dans les études sur les IFI, 21 sujets (5 %) ont présenté comme EI une altération des concentrations de médicaments ou une toxicité médicamenteuse associée aux médicaments suivants : cyclosporine, tacrolimus, digitale/digoxine, tobramycine, acide valproïque et association benzodiazépine-hydromorphone. Deux sujets ont cessé le traitement par POS à cause d'une élévation des concentrations de cyclosporine, et dans un de ces cas, les événements soupçonnés d'être liés à la toxicité de la cyclosporine se sont soldés par un décès. Une mise en garde a été ajoutée dans la monographie de produit concernant l'usage concomitant de Posanol chez les patients prenant des immunosuppresseurs.

Effets cardiovasculaires

Dans le bassin IFI réfractaire, le pourcentage de sujets identifiés par les enquêteurs comme présentant un allongement de l'intervalle QTc/QT comme EI survenu durant le traitement était similaire au pourcentage de sujets dans le bassin sous prophylaxie (3 % c. 4 %, respectivement); ainsi, dans les études sur les IFI réfractaires, la plus forte dose de POS (800 mg/jour) n'était pas associée à une augmentation du taux d'allongement du QTc/QT survenu durant le traitement. Aucun patient n'a interrompu la prise du médicament étudié à cause d'un allongement du QTc/QT dans le bassin IFI réfractaire. Des mises en garde contre l'utilisation de Posanol chez les patients fortement prédisposés, de même que contre l'usage concomitant d'autres composés connus qui allongent l'intervalle QTc ont été incluses dans la monographie de produit.

Effets hépatobiliaires

Comme pour d'autres azoles, des cas de troubles hépatiques, tels qu'une élévation des transaminases, ont été signalés. Les populations de patients étudiées ont présenté des EI hépatobiliaires et des résultats plus élevés aux tests hépatiques qui peuvent être attribués à diverses maladies et divers médicaments concomitants, l'effet de chaque entité étant ainsi difficile à quantifier. Les EI hépatobiliaires et l'augmentation des résultats aux tests hépatiques semblaient être sans rapport avec la durée de traitement. La monographie de produit contient une mise en garde concernant les réactions hépatiques, notamment certaines réactions rares, mais plus sévères, comme le cholestase ou l'insuffisance hépatique, qui ont été signalées chez des patients souffrant de pathologies sous-jacentes graves.