Sommaire des motifs de décision portant sur Precedex ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
PrecedexMC
Chlorhydrate de dexmédétomidine, 100 µg/mL, Solution, Intraveineuse
Hospira Healthcare Corporation
No de contrôle de la présentation : 126931
Émis le : 2010-09-23
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02339366
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
numéro de contrôle : 126931
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 9 décembre 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Hospira Healthcare Corporation un avis de conformité du produit pharmaceutique PrecedexMC.
PrecedexMC contient l'ingrédient médicinal chlorhydrate de dexmédétomidine, un agoniste alpha2-adrénergique aux propriétés sédatives.
Indications de PrecedexMC :
- Sédation de patients en soins intensifs
PrecedexMC est indiqué pour la sédation, par perfusion intraveineuse continue, de patients ayant subi une intervention chirurgicale qui étaient déjà intubés et sous ventilation mécanique et qui sont traités dans une unité de soins intensifs. La perfusion de PrecedexMC ne doit pas durer plus de 24 heures.PrecedexMC a été administré par perfusion continue à des patients sous ventilation mécanique avant l'extubation, lors de l'extubation et après l'extubation. Il n'est pas nécessaire d'interrompre l'administration de PrecedexMC avant l'extubation. Après l'extubation, la dose de PrecedexMC devrait être réduite de moitié. La durée moyenne de la perfusion continue est d'environ 6,6 heures.
- Sédation consciente de patients
PrecedexMC est indiqué pour la sédation, par perfusion intraveineuse continue, de patients non intubés avant et/ou pendant une intervention chirurgicale ou un autre type d'intervention, dans les cas suivants :
- intervention sous anesthésie contrôlée, avec blocage nerveux adéquat et/ou infiltration locale;
- intubation fibroscopique vigile, avec préparation topique adéquate des voies aériennes supérieures au moyen de formulations topiques à base de lidocaïne.
Les données sur l'innocuité et l'efficacité de PrecedexMC étant insuffisantes, il n'est pas recommandé d'utiliser le produit pour d'autres indications que les deux décrites ci-dessus.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de PrecedexMC ont été principalement évaluées dans quatre études cliniques multicentriques, randomisées, contrôlées avec placebo et menées à double insu auprès de 1185 patients. Dans les deux études menées auprès de patients traités dans une unité de soins intensifs, le pourcentage de patients chez qui le score de sédation de Ramsay se maintenait à au moins 3, sans traitement de sauvetage, était significativement plus élevé sur le plan statistique dans le groupe PrecedexMC que dans le groupe placebo. Dans les deux autres études, les données sur l'efficacité ont révélé que PrecedexMC était plus efficace que le placebo chez les patients devant subir une intervention sous anesthésie contrôlée et chez les patients devant subir une intubation fibroscopique vigile non urgente. Les patients traités par PrecedexMC ont moins souvent eu besoin de recourir à un traitement de sauvetage que les patients du groupe placebo. Des cas d'hypotension et de bradycardie ont été associés à la perfusion de PrecedexMC. Lorsque le produit est utilisé conformément au mode d'emploi, les cas légers ou modérés d'hypotension et/ou de bradycardie peuvent être traités par des pratiques cliniques standard.
PrecedexMC (100 µg/mL, chlorhydrate de dexmédétomidine) est offert sous forme de solution administrable en perfusion intraveineuse après dilution. Les considérations, les instructions et les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
PrecedexMC est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. PrecedexMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de PrecedexMC sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de PrecedexMC est favorable aux indications ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Le 12 mai 2000, Abbott Laboratories a déposé auprès de Santé Canada une présentation de drogue nouvelle (PDN) portant sur PrecedexMC (alors appelé Primadex, numéro de contrôle 061297). Le 1er septembre 2000, un avis d'insuffisance (ADI) a été émis en raison de nombreuses lacunes sur le plan des données cliniques et non cliniques. Bien que le promoteur ait donné suite à cet avis, sa réponse a été jugée incomplète. Le promoteur a alors retiré la présentation, sans préjudice de son droit de soumettre ultérieurement une nouvelle demande. Par la suite, Abbott Laboratories a cédé PrecedexMC à Hospira Healthcare Corporation. Le 19 décembre 2008, Hospira Healthcare Corporation a déposé une nouvelle présentation (numéro de contrôle 126931) comportant des données cliniques et non cliniques destinées à corriger les lacunes soulevées dans l'ADI. L'indication proposée par le promoteur a été modifiée de manière à correspondre aux données relatives à l'innocuité et à l'efficacité. Les données cliniques et non cliniques appuyaient l'indication modifiée, et les questions en suspens ont été réglées de façon satisfaisante. Un avis de conformité (AC) de PrecedexMC a été émis le 9 décembre 2009. Ces événements et les dates correspondantes figurent dans la section 4 Étapes importantes de la présentation.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le chlorhydrate de dexmédétomidine, l'ingrédient médicinal de PrecedexMC, est un agoniste alpha-2-adrénergique. Les données indiquent que la dexmédétomidine a un effet sédatif et sympatholytique. On croit que l'effet sédatif est dû à l'activation des alpha-2-adrénorécepteurs et à l'inhibition résultante de la production de norépinéphrine dans le locus coeruleus du tronc cérébral. La dexmédétomidine amplifie les effets anxiolytiques et analgésiques des autres sédatifs et opioïdes pris en concomitance. L'effet sympatholytique de la dexmédétomidine fait diminuer la pression artérielle et la fréquence cardiaque sans entraîner d'effet inhibiteur notable sur la respiration.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables.
Caractérisation
La structure du chlorhydrate de dexmédétomidine a été adéquatement élucidée. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont satisfaisantes.
Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies par l'International Conference on Harmonisation (ICH).
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur le chlorhydrate de dexmédétomidine.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée, en temps réel, accélérés et sous contrainte, la période de contre-essai et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
PrecedexMC (chlorhydrate de dexmédétomidine) est une solution stérile et apyrogène, qui convient à l'administration intraveineuse (IV) après dilution.
Chaque millilitre de PrecedexMC contient 118 µg de chlorhydrate de dexmédétomidine, équivalant à 100 µg de dexmédétomidine et 9 mg de chlorure de sodium dans de l'eau (eau pour injection). La solution ne contient pas d'agents de conservation ni d'additifs ou de stabilisants chimiques.
PrecedexMC est présenté en flacons de verre transparent de 2 mL (200 µg/2 mL). Les flacons sont destinés à un usage unique.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du chlorhydrate de dexmédétomidine avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Aucune étude n'a été menée sur l'élaboration du produit pharmaceutique. L'absence de données à ce sujet est acceptable, car PrecedexMC est une solution simple qui est préparée à l'aide d'un procédé standard couramment employé dans la fabrication de produits pharmaceutiques parentéraux.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
PrecedexMC a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'activité, la clarté, la couleur, le pH, la pureté optique, les matières particulaires, le volume de remplissage, la stérilité, les concentrations d'impuretés liées au médicament, d'endotoxines bactériennes et de chlorure de sodium (titrage) ainsi que la libération en fonction de divers paramètres; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables.
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur PrecedexMC.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
Les études de stabilité de longue durée ont été réalisées conformément aux conditions d'entreposage à moyen/long terme de l'ICH, et le délai de péremption a été évalué d'après les résultats obtenus dans ces conditions d'entreposage. Les données sur la stabilité appuient le délai de péremption proposé de 24 mois à la température de la pièce (15-30 °C).
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de PrecedexMC sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de PrecedexMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Chez les rongeurs, la dexmédétomidine a eu un effet sédatif semblable, mais non identique, à l'analgésie induite par les opioïdes. La dexmédétomidine a aussi induit l'hypotension et la bradycardie, provoqué de légères hausses de la glycémie indépendantes de la diminution de l'insuline, réduit la production d'insuline et la motilité intestinale et entraîné des effets diurétiques accompagnés de natriurie et de kaliurie. La dexmédétomidine a eu des effets de renforcement chez le singe, mais a entraîné une faible dépendance croisée à la morphine chez les rongeurs.
3.2.2 Pharmacocinétique
Distribution
Lorsqu'elle était administrée par voie IV à des rats, la dexmédétomidine était largement diffusée dans l'ensemble de l'organisme, particulièrement dans le foie et les reins. La dexmédétomidine traversait la barrière placentaire et était sécrétée dans le lait.
Métabolisme
La dexmédétomidine était largement métabolisée dans le foie par oxydation et conjugaison. Le métabolisme variait selon l'espèce. Chez les rongeurs, les principaux métabolites étaient des dérivés hydroxylés (OH), des dérivés carboxylés (COOH), des dérivés hydroxylés glucuroconjugués (G-OH), des dérivés sulfatés (SO3-OH) et des conjugués de l'acide mercapturique (M-OH). Chez le chien, les métabolites étaient les mêmes, hormis les conjugués de l'acide mercapturique. Environ 30 % à 50 % des métabolites urinaires chez les espèces à l'étude n'ont pas été identifiés. Dans les tissus hépatiques humains, la dexmédétomidine n'a présenté aucune interaction cliniquement pertinente avec les coenzymes du cytochrome P450 (CYP).
Excrétion
La dexmédétomidine a une demi-vie de 0,5 à 1 heure, car elle est rapidement métabolisée par le foie. Les métabolites de la dexmédétomidine sont éliminés par voie biliaire et urinaire. En raison du métabolisme important de la dexmédétomidine chez le chien, seulement 1 % de la dose a été éliminée dans l'urine sous forme de médicament mère.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Chez la souris, le rat et le chien, la plus forte dose IV aiguë non létale était de 1 mg/kg.
Toxicité à doses multiples
On a mené des études de toxicité chronique faisant appel à des injections IV et sous-cutanées (SC) de dexmédétomidine chez des rats des deux sexes. Dans une étude de toxicité IV de 28 jours, la concentration sans effet toxique a été établie à 40 µg/kg /jour chez le rat. L'organe cible de la toxicité était la zone glomérulée de la corticosurrénale chez les rats femelles seulement. Dans une étude de toxicité par injection SC de 28 jours, l'organe cible était la zone glomérulée de la corticosurrénale chez les deux sexes de même que la prostate et les vésicules séminales chez les mâles.
Dans une étude par voie IV de 14 jours chez le chien, les concentrations sanguines suprathérapeutiques de dexmédétomidine induisaient une hypothermie et une bradycardie chez les animaux ayant été mis sous sédation. Dans une étude par voie IV de 28 jours chez le chien, on a observé des augmentations de la sécrétion de cortisol et des réductions de la sécrétion de la thyréostimuline (TSH), de la sécrétion de cortisol stimulée par l'hormone corticotrope (ACTH) et de la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH). L'injection IV de dexmédétomidine en concomitance avec du midazolam et du propofol a fait augmenter l'exposition au midazolam et au propofol ainsi que les concentrations maximales de ces deux produits sans entraîner d'effet notable sur la dexmédétomidine.
La toxicité chronique de trois métabolites glucuroconjugués spécifiques à l'humain, G-Dex-1, G-Dex-2 et H-1, a été étudiée chez le rat. Aucun effet indésirable cliniquement pertinent n'a été observé.
Mutagénicité et génotoxicité
Les études de génotoxicité réalisées in vitro et in vivo n'ont fait ressortir aucune mutagenèse à l'épreuve de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) ni à l'essai sur cellules de lymphome de souris. Aucune clastogenèse n'a été observée ex vivo dans les lymphocytes humains. Selon un test du micronoyau répété chez la souris, la dexmédétomidine n'était pas clastogène.
Cancérogénicité
La dexmédétomidine n'a fait l'objet d'aucune étude de cancérogénicité chez l'animal. Des études de cancérogénicité ne sont pas nécessaires pour les produits pharmaceutiques administrés sur une courte période, à moins qu'il n'y ait lieu de s'inquiéter.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Dans une étude sur la fertilité menée sur des rats ayant reçu de la dexmédétomidine par injection SC, la concentration sans effet nocif observé (CSENO) dans la première génération de parents (F0) (mâles et femelles) était de 54 µg/kg/jour pour les indices de fécondité et de 6 µg/kg/jour pour la toxicité systémique. La CSENO dans la première génération filiale (F1) était de 6 µg/kg/jour.
Dans une étude de tératogénicité où des rats et des lapins ont reçu de la dexmédétomidine par injection SC, la CSENO chez le rat était de 2 µg/kg/jour pour la toxicité maternelle et de 20 µg/kg/jour pour le développement de la génération F1. La CSENO chez le lapin était de 96 µg/kg/jour pour la toxicité maternelle et de 96 µg/kg/jour pour le développement de la génération F1. Aucune tératogénicité n'a été observée chez le rat ni chez le lapin à quelque dose que ce soit. Après normalisation en fonction de la surface corporelle, la dose utilisée chez le rat correspondait à environ deux fois la dose thérapeutique maximale recommandée. L'exposition chez le lapin était à peu près égale à celle chez l'humain à la dose IV maximale recommandée, selon les valeurs de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques.
Dans une étude périnatale et postnatale sur l'appareil reproducteur où des rats ont reçu de la dexmédétomidine par injection SC, la CSENO était de 8 µg/kg/jour pour la toxicité maternelle et de 2 µg/kg/jour pour le développement de la génération F1. La dexmédétomidine a retardé le développement foetal, bien qu'elle ne se soit pas révélée tératogène.
Tolérance locale
Chez le cobaye, la dexmédétomidine s'est avérée négative aux tests d'anaphylaxie cutanée passive et d'hypersensibilité de contact retardée. L'injection de dexmédétomidine par voie intramusculaire a entraîné une irritation réversible des tissus. L'injection par voie intra-artérielle a causé une légère irritation artérielle au-delà du point d'injection.
3.2.4 Conclusion
Les études non cliniques soumises à l'appui de la présentation de drogue sont jugées acceptables. La présentation ne pose aucun problème pharmacologique/toxicologique pouvant faire obstacle à l'utilisation clinique prévue de la dexmédétomidine.
Le profil de toxicité aiguë et chronique de la dexmédétomidine correspond à celui d'autres sédatifs. La dexmédétomidine présente une marge d'innocuité relativement grande si elle est utilisée comme un anesthésique avec le soutien spécialisé approprié. Chez le rat et le chien, l'exposition chronique à la dexmédétomidine peut perturber la fonction de la thyroïde, de la surrénale et/ou des glandes génitales. Chez l'humain, ces effets indésirables (EI) ne semblent poser aucun problème tant que l'utilisation de la dexmédétomidine se limite à une courte période. La dexmédétomidine n'est pas mutagène ni clastogène. Elle traverse la barrière placentaire et elle est sécrétée dans le lait. Elle retarde le développement foetal, bien qu'aucune tératogénicité n'ait été observée.
Dans l'ensemble, les données pharmacologiques non cliniques et les données toxicologiques présentées appuient l'utilisation de PrecedexMC (chlorhydrate de dexmédétomidine) pour l'indication actuellement homologuée. La surveillance clinique permettra de clarifier le profil d'innocuité de PrecedexMC en milieu clinique.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
PrecedexMC est un agoniste alpha-2-adrénergique relativement sélectif qui a des propriétés sédatives. La dexmédétomidine provoque, par son mécanisme d'action, des diminutions de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque dépendantes de la dose. Dans une étude menée sur dix volontaires bien portants recevant PrecedexMC par perfusion IV à des doses se situant dans l'intervalle posologique recommandé (0,2 à 0,7 µg/kg/h), la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène sont restées dans les limites de la normale, et aucun signe de dépression respiratoire n'a été observé.
La dexmédétomidine diminue le débit cardiaque de façon dépendante de la dose. Aux concentrations plasmatiques de 0,3 à 0,6 ng /mL, son effet inhibiteur sur le débit cardiaque était de l'ordre de 3 % à 8 %. À 1,2 ng/mL, son effet passait à 19 %, ce qui pourrait être suffisant pour inhiber sa propre clairance. On s'attend à ce que les effets inhibiteurs sur le système cardiovasculaire soient plus prononcés chez les patients ayant une tension sympathique élevée. La dexmédétomidine ne convient pas aux interventions cliniques qui sont associées à des modifications rapides des concentrations sanguines de médicaments, telles que les pontages et les chirurgies du cerveau.
3.3.2 Pharmacocinétique
Distribution
Lorsqu'elle était administrée par voie IV, la dexmédétomidine avait une phase de distribution rapide et une demi-vie de distribution d'environ 6 minutes de même qu'un volume de distribution à l'état d'équilibre d'environ 118 L. La dexmédétomidine se liait fortement aux protéines plasmatiques. La liaison moyenne aux protéines était de 94 %.
Métabolisme
La dexmédétomidine est rapidement et largement métabolisée dans le foie. La métabolisation se produit par glucuronidation directe et par oxydation médiée par le CYP. La dexmédétomidine est métabolisée en deux grandes classes de métabolites, à savoir les N-glucuronides (G-Dex-1 et G-Dex-2) et les produits de la N-méthylation (G-N-Me-OH et N-Me-COOH, N-Me), en plus d'autres métabolites mineurs observés chez les rongeurs. Environ 30 % à 50 % des métabolites urinaires n'ont pas été identifiés.
L'oxydation de la dexmédétomidine est principalement médiée par CYP2A6, mais d'autres coenzymes du CYP interviennent également, notamment CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 et CYP2C19. La dexmédétomidine est aussi un inhibiteur à large spectre des isoenzymes du CYP, notamment CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4; cependant, son effet inhibiteur sur les coenzymes du CYP est négligeable aux concentrations sanguines de 10 ng/mL et moins.
Excrétion
En raison du métabolisme important de la dexmédétomidine, une très faible proportion du médicament a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine et les selles. La majorité des métabolites étaient excrétés dans l'urine. La demi-vie d'élimination de la dexmédétomidine était d'environ 2 heures.
Interactions médicamenteuses
La dexmédétomidine amplifie non seulement les effets anesthésiants de l'isoflurane, mais aussi son effet inhibiteur sur la respiration. Les interactions pharmacodynamiques de la dexmédétomidine avec le midazolam et le propofol semblent être de nature additive, mais les interactions pharmacocinétiques ne semblent pas cliniquement pertinentes. La dexmédétomidine et le propofol ont davantage d'effets inhibiteurs sur la fonction du système cardiovasculaire, et ces effets peuvent devenir additifs. La dexmédétomidine accroît l'effet analgésique de l'alfentanil ainsi que son effet inhibiteur sur la respiration.
Populations particulières
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique, la clairance de la dexmédétomidine est réduite de façon proportionnelle à la gravité de l'insuffisance. Le métabolisme de la dexmédétomidine n'est pas affecté par l'âge, mais la prudence est de mise chez les personnes âgées, celles-ci présentant généralement une plus grande sensibilité aux agents inhibiteurs, une clairance rénale réduite et davantage de troubles cardiovasculaires.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité clinique de PrecedexMC a été évaluée dans des études multicentriques, randomisées, menées à double insu et contrôlées avec placebo portant sur l'utilisation du produit pour la sédation postopératoire à l'unité des soins intensifs (USI) et la sédation consciente.
Sédation postopératoire à l'USI
Deux études pivotales (W97-245 et W97-246) ont montré l'efficacité de PrecedexMC pour la sédation postopératoire à l'USI. La perfusion de PrecedexMC a été entamée aussitôt que possible, au plus 1 heure après l'admission à l'USI. L'administration de PrecedexMC pouvait être poursuivie jusqu'à 6 heures après l'extubation, mais jamais pendant plus de 24 heures au total.
Dans l'étude W97-245, 175 patients ont été randomisés pour recevoir un placebo et 178 patients ont été randomisés pour recevoir PrecedexMC (dose d'attaque de 1 µg/kg pendant 10 minutes, suivie d'une dose d'entretien allant de 0,2 à 0,7 µg/kg/h). Les patients des deux groupes ont reçu du midazolam comme médicament d'appoint au besoin. De la morphine a aussi été administrée pour soulager la douleur lorsque nécessaire. Le paramètre primaire d'efficacité était le pourcentage de patients qui ne prenaient plus de midazolam pour obtenir une sédation adéquate, tel que mesuré par l'échelle de sédation de Ramsay. La dose totale de midazolam nécessaire avec PrecedexMC durant l'intubation à demeure pour obtenir une sédation adéquate était considérée comme un paramètre secondaire d'efficacité. Les autres paramètres secondaires d'efficacité étaient la dose totale de midazolam durant la période à l'étude, la dose totale de morphine durant la période à l'étude, le score intégré de sédation de Ramsay, le délai d'extubation, la durée du sevrage et l'évaluation par l'infirmière. L'analyse prospective primaire a montré que la proportion de patients chez qui le score de sédation de Ramsay est demeuré ≥ 3, sans traitement de sauvetage par midazolam, était nettement plus élevée dans le groupe traité par PrecedexMC (61 %) que dans le groupe placebo (25 %). Les résultats des paramètres secondaires d'efficacité correspondaient à ceux du paramètre primaire d'efficacité.
Dans l'étude W97-246, 198 patients ont été randomisés pour recevoir un placebo et 203 patients ont été randomisés pour recevoir PrecedexMC (dose d'attaque de 1 µg/kg pendant 10 minutes, suivie d'une dose d'entretien allant de 0,2 à 0,7 µg/kg/h). Les patients des deux groupes ont reçu du propofol comme médicament d'appoint au besoin. De la morphine a aussi été administrée pour soulager la douleur lorsque nécessaire. Les paramètres d'efficacité étaient les mêmes que ceux de l'étude ci-dessus, à l'exception du fait que l'on a utilisé du propofol plutôt que du midazolam comme médicament de sauvetage. L'analyse prospective primaire a montré que la proportion de patients chez qui le score de sédation de Ramsay est demeuré ≥ 3, sans traitement de sauvetage par midazolam, était nettement plus élevée dans le groupe traité par PrecedexMC (60 %) que dans le groupe placebo (24 %). Les résultats des paramètres secondaires d'efficacité correspondaient à ceux du paramètre primaire.
Dans les deux études, environ 25 % des patients du groupe placebo n'ont pas eu besoin de médicament de sauvetage (midazolam ou propofol). Ce résultat est vraisemblablement attribuable aux effets rémanents des anesthésiques utilisés dans le cadre de l'anesthésie chirurgicale. Dans chacune des deux études, environ 40 % des patients du groupe traité par PrecedexMC avaient encore besoin du médicament de sauvetage, ce qui indique que PrecedexMC ne suffit pas à lui seul pour mettre sous sédation une proportion importante de patients.
Sédation consciente
Deux études pivotales (2005-005 et 2005-006) ont été menées pour vérifier l'efficacité de PrecedexMC pour la sédation consciente.
L'étude 2005-005 portait sur 326 patients ayant subi une variété de chirurgies/d'interventions non urgentes sous anesthésie contrôlée. Soixante-trois patients ont été randomisés pour recevoir un placebo, 134, pour recevoir une dose d'attaque de PrecedexMC de 0,5 µg/kg, et 129, pour recevoir une dose d'attaque de PrecedexMC de 1,0 µg/kg. Les deux doses d'attaque ont été administrées pendant 10 minutes et ont été suivies d'une dose d'entretien allant de 0,2 à 1,0 µg/kg/h. Une fois atteint le niveau souhaité de sédation, on a procédé à une anesthésie locale ou régionale. Les patients des trois groupes de traitement ont reçu du midazolam comme médicament d'appoint au besoin. Du fentanyl a aussi été administré pour soulager la douleur lorsque nécessaire. Pour évaluer les propriétés sédatives de PrecedexMC, on a comparé la proportion de patients n'ayant pas besoin de midazolam pour atteindre un niveau de sédation donné, tel que mesuré par le score OAA/S (échelle d'évaluation de la vigilance et de la sédation par un observateur). L'analyse prospective primaire a montré que la proportion de patients chez qui le score OAA/S est demeuré ≥ 4, sans traitement de sauvetage par midazolam, était nettement plus élevée dans les groupes traités par PrecedexMC que dans le groupe placebo. La proportion de patients n'ayant pas eu besoin d'un traitement de sauvetage par midazolam était de 40 % et de 54 % dans les groupes traités par PrecedexMC 0,5 µg/kg et PrecedexMC 1,0 µg/kg, respectivement, comparativement à 3 % dans le groupe placebo.
L'étude 2005-006 portait sur 105 patients ayant subi une intubation fibroscopique vigile avant une intervention chirurgicale ou diagnostique. Cinquante patients ont été randomisés pour recevoir un placebo et 55 patients ont été randomisés pour recevoir PrecedexMC (dose d'attaque de 1 µg/kg pendant 10 minutes, suivie d'une dose d'entretien de 0,7 µg/kg/h). Une fois le niveau souhaité de sédation atteint, on a administré une préparation de lidocaïne par voie topique dans les voies respiratoires. Les patients des deux groupes de traitement ont reçu du midazolam comme médicament d'appoint au besoin. Pour évaluer les propriétés sédatives de PrecedexMC, on a comparé la proportion de patients ayant besoin de midazolam pour atteindre un niveau de sédation donné, en l'occurrence un score ≥ 2 à l'échelle de sédation de Ramsay. L'analyse prospective primaire a montré que la proportion de patients chez qui le score de sédation de Ramsay était demeuré ≥ 2, sans traitement de sauvetage par midazolam, était nettement plus élevée dans le groupe traité par PrecedexMC (53 %) que dans le groupe placebo (14 %).
Dans les deux études, les résultats des paramètres secondaires d'efficacité concordaient généralement avec ceux du paramètre primaire.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique de PrecedexMC a été évaluée dans des études multicentriques, randomisées, menées à double insu et contrôlées avec placebo portant sur l'utilisation du produit pour la sédation postopératoire à l'USI et la sédation consciente. Se reporter à la section 3.3.3 Efficacité clinique. Les données des études pivotales sur la sédation postopératoire à l'USI et sur la sédation consciente traduisaient les effets inhibiteurs de PrecedexMC sur le système cardiovasculaire.
Sédation postopératoire à l'USI
Les données sur l'innocuité tirées des études W97-245 et W97-246 englobent 766 patients. De ceux-ci, 387 ont été traités par PrecedexMC avec du midazolam ou du propofol comme médicament d'appoint, et 379 ont été traités par un placebo avec du midazolam ou du propofol comme médicament d'appoint. Les cas d'hypotension et de bradycardie étaient environ deux fois plus nombreux dans le groupe traité par PrecedexMC que dans le groupe placebo. Les principaux EI observés en cours de traitement étaient les suivants : hypotension, hypertension, nausées, bradycardie, fièvre, vomissements, hypoxie, tachycardie et anémie. Lorsqu'il était administré à des doses thérapeutiques, PrecedexMC entraînait des diminutions de la pression artérielle (systolique et diastolique) et de la fréquence cardiaque. Un nombre notable de cas d'allongement transitoire de l'intervalle QTc a été signalé dans les études cliniques. Bien que rien ne démontre clairement l'existence d'un lien entre ces cas et la dexmédétomidine, il importe de surveiller étroitement les patients en raison de la complexité thérapeutique dans le contexte des soins intensifs postopératoires et des anesthésies.
L'étude 2001-001 visait à comparer les propriétés sédatives de PrecedexMC à celles du midazolam chez les patients devant être mis sous sédation pendant plus de 24 heures, jusqu'à concurrence de 30 jours, à l'USI. On a administré PrecedexMC avec des perfusions d'entretien allant de 0,2 à 1,4 µg/kg/h et le midazolam avec des perfusions allant de 0,02 à 0,1 mg/kg/h. Les données sur l'innocuité ont révélé que les patients traités par PrecedexMC avaient été plus nombreux que les patients traités par le midazolam à présenter des EI cliniquement pertinents (46 % vs 40 %). Le profil général des EI était semblable à celui établi dans les études de moins de 24 heures, mais avec une fréquence plus élevée. Les EI touchaient principalement le système cardiovasculaire, ce qui concorde avec l'action pharmacologique de PrecedexMC. Les patients traités par PrecedexMC ont été plus nombreux à présenter une bradycardie (45 % vs 23 %) et des EI liés au traitement (40,6 % vs 28,7 %). Les cas de bradycardie associés à un traitement par PrecedexMC ont été plus nombreux à nécessiter une intervention médicale (4,9 % vs 0,8 %). À la lumière des résultats de cette étude sur l'innocuité, l'utilisation de PrecedexMC est limitée à 24 heures au maximum.
Sédation consciente
Les données sur l'innocuité tirées des deux études sur la sédation consciente (2005-005 et 2005-006) englobent 431 patients, dont 318 ont été traités par PrecedexMC. Les résultats concernant l'innocuité concordent avec ceux des études sur la sédation postopératoire à l'USI. Comme dans les autres études, les cas de bradycardie et d'hypotension étaient plus nombreux dans le groupe traité par PrecedexMC. Les principaux EI étaient l'hypotension, la bradycardie et la sécheresse de la bouche. Les données sur l'innocuité n'ont fait ressortir aucun autre problème d'innocuité. Les données sur l'innocuité obtenues pendant la période postcommercialisation concordaient avec le profil d'innocuité observé pendant la période précommercialisation.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
PrecedexMC s'est avéré efficace et sans danger pour la sédation postopératoire à l'USI ainsi que pour la sédation consciente dans les cas d'intervention sous anesthésie contrôlée et d'intubation fibroscopique vigile complétée par des techniques locales adéquates. Le produit ne devrait pas être utilisé pendant plus de 24 heures à l'USI, car son efficacité et son innocuité n'ont pas été établies pour la sédation à l'USI pendant plus de 24 heures.
Par son mécanisme d'action, PrecedexMC diminue la pression artérielle et la fréquence cardiaque. Ces EI dépendants de la dose ont eu une incidence sur les données relatives à la sédation à l'USI et à la sédation consciente. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique grave, il est recommandé de réduire la dose de façon proportionnelle au degré d'insuffisance. La dose devrait être réduite de façon semblable chez les personnes âgées.
Des cas d'hypotension et de bradycardie ont été associés à la perfusion de PrecedexMC. Lorsque le produit est utilisé conformément au mode d'emploi, les cas légers ou modérés d'hypotension et/ou de bradycardie peuvent être traités par des pratiques cliniques standard. L'étiquette approuvée expose toutes les mises en garde et précautions nécessaires pour assurer l'utilisation sans danger de PrecedexMC et indique clairement que l'hypotension et la bradycardie sont les principales réactions indésirables. De façon générale, le profil avantages/risques est favorable et il appuie l'utilisation de PrecedexMC pour les indications modifiées.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de PrecedexMC est favorable aux indications figurant dans la section 2 Avis de décision. La PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'AC prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: PrecedexMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Numéro de contrôle 061297 | |
| Dépôt de la présentation (Abbott Laboratories) : | 1999-05-12 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 1999-06-10 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2000-06-12 |
| Délivrance de l'avis d'insuffisance par le directeur général (problèmes d'innocuité et d'efficacité) : | 2000-09-01 |
| Réponse déposée : | 2000-12-01 |
| Retrait de la présentation par Abbott Laboratories : | 2001-03-02 |
| Numéro de contrôle 126931 | |
| Réunion préalable à la présentation avec Hospira Healthcare Corporation : | 2008-06-27 |
| Dépôt de la présentation : | 2008-12-17 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-02-12 |
| Examen 2 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-12-09 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-12-09 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2009-12-09 |
| Délivrance de l'avis de conformité par le directeur général : | 2009-12-09 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| PRECEDEX | 02339366 | PFIZER CANADA ULC | Dexmédétomidine (Chlorhydrate de dexmédétomidine) 100 MCG / ML |