Sommaire des motifs de décision portant sur Pristiq ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
PristiqMC
Succinate de desvenlafaxine, 50 mg et 100 mg, Comprimés à libération prolongée, Orale
Wyeth Canada
No de contrôle de la présentation : 115439
Émis le : 2009-05-29
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02321092 - 50 mg
- 02321106 - 100 mg
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Pelliculage : dextrose, maltodextrine, carboxyméthylcellulose sodique, acide stéarique, oxydes de fer et dioxyde de titane.
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 4 février 2009, Santé Canada a délivré à Wyeth Canada un avis de conformité portant sur Pristiq, un produit pharmaceutique.
Pristiq contient l'ingrédient médicinal desvenlafaxine (sous forme de succinate de desvenlafaxine), un antidépresseur qui appartient à la classe des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) à double action. La desvenlafaxine est le principal métabolite de la venlafaxine, qui est commercialisée au Canada depuis 1994 pour le traitement du trouble dépressif majeur.
Pristiq est indiqué pour le soulagement des symptômes du trouble dépressif majeur. Le succinate de desvenlafaxine modifie les concentrations de la sérotonine et de la noradrénaline, qui sont des neurotransmetteurs dans le système nerveux central.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. Quatre études pivotales à doses fixes (50-400 mg/jour), randomisées, contrôlées avec placebo, à double insu, de 8 semaines ont été menées auprès de patients adultes en consultation externe atteints de trouble dépressif majeur. Pristiq s'est avéré supérieur au placebo dans les quatre études. Les effets indésirables associés à Pristiq, qui correspondaient à la pharmacologie des IRSN, révèlent un profil d'innocuité semblable à celui de la venlafaxine.
Pristiq (50 mg et 100 mg de succinate de desvenlafaxine) est offert sous forme de comprimés à libération prolongée. Pristiq n'est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans. Pour le traitement initial, la dose recommandée de Pristiq est de 50 mg une fois par jour, avec ou sans nourriture. Il est recommandé de prendre Pristiq vers la même heure tous les jours. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Pristiq est contre-indiqué chez les patients qui prennent des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou qui ont pris des IMAO au cours des 14 derniers jours en raison du risque d'interactions médicamenteuses graves, potentiellement mortelles, avec les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les IRSN et d'autres médicaments sérotoninergiques. Pristiq est aussi contre-indiqué chez les patients qui ont une hypersensibilité au succinate de desvenlafaxine, au chlorhydrate de venlafaxine ou à l'un des excipients de la préparation de desvenlafaxine. Pristiq devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produitpharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Pristiq sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Pristiq est favorable pour le soulagement des symptômes du trouble dépressif majeur.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
La desvenlafaxine (sous forme de succinate de desvenlafaxine) est l'ingrédient médicinal de Pristiq. Cette substance médicamenteuse est un antidépresseur qui appartient à la classe des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) à double action. La desvenlafaxine (O-desméthylvenlafaxine) est le principal métabolite de la venlafaxine, qui est commercialisée au Canada depuis 1994 pour le traitement de la dépression. Le succinate de desvenlafaxine a été mis au point sous forme de comprimé à libération prolongée pour le traitement du trouble dépressif majeur.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le succinate de desvenlafaxine est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé.
Caractérisation
La structure du succinate de desvenlafaxine a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. La structure chimique a été confirmée par des analyses élémentaires et spectroscopiques.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits respectent les limites établies par l'ICH et sont donc jugés acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, des rapports de validation ont été présentés et ont été jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité du succinate de desvenlafaxine.
Les résultats des analyses de lots ont été examinés; tous les résultats sont conformes aux spécifications et démontrent que les lots produits sont systématiquement de bonne qualité.
Le conditionnement de la substance médicamenteuse a été jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la période de contre-essai prévue et les conditions d'entreposage de la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés à libération prolongée de Pristiq (succinate de desvenlafaxine) sont offerts en deux concentrations : 50 mg et 100 mg de desvenlafaxine. Les comprimés de 50 mg sont rose pâle, de forme carrée et comportent un côté pyramidal ainsi qu'un côté plat gravé de l'inscription « W » au-dessus de « 50 ». Les comprimés de 100 mg sont orange rougeâtre, de forme carrée et comportent un côté pyramidal ainsi qu'un côté plat gravé de l'inscription « W » au-dessus de « 100 » sur la base. Les deux concentrations sont conditionnées dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 14, 30 ou 90 comprimés ainsi que dans des plaquettes alvéolées de doses unitaires contenant 7, 14 ou 28 comprimés.
Les ingrédients inactifs du noyau sont l'hypromellose, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline et le talc. Le pelliculage est constitué de dextrose, de maltodextrine, de carboxyméthylcellulose sodique, d'acide stéarique, d'oxydes de fer et de dioxyde de titane.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du succinate de desvenlafaxine avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Après examen, les changements apportés au procédé de fabrication et à la formulation tout au long du processus d'élaboration du produit pharmaceutique ont été jugés acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Pristiq a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité des doses, l'activité, la dissolution ainsi que les concentrations de produits de dégradation; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situe à l'intérieur de limites acceptables.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et ils sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation ont été présentés et ils ont été jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité portant sur Pristiq.
Bien que des impuretés et des produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage aient été signalés et caractérisés, ils ont été jugés conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyses de lots; ils sont donc considérés comme acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée de 24 mois est considérée comme acceptable lorsque les comprimés de Pristiq sont conditionnés dans le contenant proposé et entreposés à une température de 15 à 30 °C. Des variations jusqu'à 40 °C sont permises.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Pristiq sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Pristiq montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
L'ingrédient médicinal de Pristiq, la desvenlafaxine (sous forme de succinate de desvenlafaxine), est un IRSN à double action. La caractérisation de l'activité de la desvenlafaxine à l'égard des transporteurs de la sérotonine et de la noradrénaline chez l'humain a été effectuée à l'aide de cellules exprimant ces transporteurs protéiques humains. On a aussi mené des études neurochimiques et comportementales pour vérifier l'action inhibitrice de la desvenlafaxine sur les transporteurs de la sérotonine et de la noradrénaline in vivo. D'autres essais ont été réalisés dans le but de déterminer la sélectivité de liaison de la desvenlafaxine. On a également évalué la desvenlafaxine dans une variété de modèles animaux de la dépression.
Les observations in vitro relatives à l'inhibition des transporteurs de la sérotonine et de la noradrénaline correspondaient aux taux accrus de sérotonine et de noradrénaline mesurés in vivo. De plus, la desvenlafaxine s'est avérée un IRSN efficace dans les modèles non cliniques utilisés pour prédire l'activité antidépressive. La desvenlafaxine a été caractérisée davantage par des essais in vitro visant à déterminer si elle visait d'autres cibles qui pourraient être associées à des inconvénients cliniques. Aucune cible n'a été établie hormis les transporteurs de monoamines (sérotonine et noradrénaline), confirmant le mécanisme d'action décrit dans les études in vitro et in vivo. L'activité pharmacologique et le mode d'action connu de la desvenlafaxine n'indiquent pas un potentiel de dépendance ni d'abus. Les études non cliniques ont généralement montré que le profil pharmacologique de la desvenlafaxine (principal métabolite de la venlafaxine) était semblable à la venlafaxine, laquelle est actuellement commercialisée pour le traitement de la dépression majeure.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Chez le rat, la souris et le chien, la desvenlafaxine a été rapidement absorbée après avoir été administrée par voie orale. Des augmentations disproportionnellement élevées des concentrations plasmatiques de desvenlafaxine ont été observées aux doses supérieures chez le rat et le chien. Les rats femelles ont subi des expositions plus élevées que les rats mâles, mais peu ou pas de différences ont été notées entre les deux sexes chez la souris et le chien. En général, aucune accumulation de desvenlafaxine n'est survenue chez les rats et les chiens ayant reçu plusieurs doses, mis à part dans l'étude chronique (9 mois) chez le chien, qui a révélé une accumulation variant entre faible et modérée.
Distribution
Le taux de fixation de la desvenlafaxine aux protéines plasmatiques était faible dans le plasma de toutes les espèces à l'étude. Après l'absorption, la desvenlafaxine était rapidement diffusée dans les tissus, puis rapidement éliminée.
Chez le rat, bien que les rapports de radioactivité relative entre les tissus et le plasma dans le cerveau aient été faibles après l'administration d'une dose radioactive, les concentrations de desvenlafaxine dans le cerveau et l'hypothalamus étaient supérieures à celles dans le plasma; ceci indique que la fraction active de la desvenlafaxine était diffusée dans le cerveau, le site d'action pharmacologique. Après l'administration de desvenlafaxine radiomarquée, on a observé des quantités relativement faibles de radioactivité dans le placenta, le liquide amniotique et les foetus des rates gravides; cependant, la radioactivité était rapidement éliminée dans le lait des rates allaitantes.
Métabolisme
Après l'administration d'une dose unique de desvenlafaxine radiomarquée par gavage oral, le produit était rapidement et entièrement métabolisée chez la souris, le rat et le chien. La principale voie métabolique de la desvenlafaxine était la glucuronidation en O-glucuronide. Le métabolisme oxydatif produisant le métabolite N-desméthyl était peu important, et il était principalement médié par l'isozyme CYP3A4 du cytochrome P450.
Excrétion
Après l'administration d'une dose unique de desvenlafaxine radiomarquée par gavage oral, la radioactivité a été récupérée rapidement et presque entièrement chez la souris, le rat et le chien. L'urine était la principale voie d'excrétion chez les trois espèces. La dose radioactive a été presque entièrement récupérée en 24 heures chez la souris; 94,3 % de la dose radioactive a été récupérée en 120 heures chez le rat; et 86,7 % de la dose radioactive a été récupérée en 168 heures chez le chien.
Interactions médicamenteuses
La desvenlafaxine n'est pas un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine P (PGP). La desvenlafaxine n'a pas inhibé les isozymes suivants du cytochrome P450 dans les microsomes hépatiques humains : CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Elle a peu inhibé l'isozyme CYP2D6. La desvenlafaxine n'a pas induit les isozymes CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 et CYP3A5 dans des cultures primaires d'hépatocytes humains. À la lumière de ces caractéristiques pharmacocinétiques et métaboliques, on considère que la desvenlafaxine est peu susceptible d'avoir des interactions notables avec d'autres médicaments thérapeutiques.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Des souris et des rats sont morts des suites de l'administration d'une dose orale unique (> 1 800 mg/kg et > 2 500 mg/kg, respectivement) ou d'une dose intrapéritonéale unique (> 250 mg/kg et > 700 mg/kg, respectivement). Aucune mortalité n'a été notée chez le chien à la suite de l'administration d'une dose orale unique pouvant atteindre 500 mg/kg. Les signes cliniques de surdosage observés dans ces études étaient les suivants : ataxie, réduction de l'activité motrice et tremblements.
Toxicité à doses multiples
Les études de toxicité à doses multiples ont fait ressortir des signes cliniques d'atteinte du système nerveux central (SNC) (y compris des convulsions et la mort) ayant limité la dose de desvenlafaxine tant chez le rat que chez le chien. Le SNC était considéré comme l'organe cible de la desvenlafaxine, compte tenu de la gravité des signes cliniques. Des convulsions ont été observées dans les études de toxicité chez le chien aux doses de 200 et de 300 mg/kg/jour (comprimés à libération immédiate). On n'a signalé aucune convulsion chez les chiens ayant reçu de la desvenlafaxine à raison de 50 mg/kg/jour pendant 9 mois ou de 100 mg/kg/jour pendant 3 mois ou encore des comprimés de desvenlafaxine à action lente à raison de 200 mg/kg/jour pendant 3 mois. Aucune des études non cliniques ne porte à croire que la desvenlafaxine exerce un effet proconvulsivant ou anticonvulsivant aux doses thérapeutiques pertinentes.
Comparativement à la dose humaine de 50 mg, l'exposition à la desvenlafaxine à la concentration sans effet observé (CSEO) dans les études de 6 mois sur des rats et de 9 mois sur des chiens était 3,3 fois plus élevée chez les rats mâles, 22,8 fois plus élevée chez les rats femelles et 4,6 fois plus élevée chez les chiens. Comparativement à la dose humaine de 200 mg, le rapport d'exposition était de 0,8 chez les rats mâles, de 5,7 chez les rats femelles et de 1,1 chez les chiens.
La toxicité cardiovasculaire s'est limitée à des élévations de la pression sanguine et de la fréquence cardiaque. Aucun cas d'allongement de l'intervalle QTc ou d'arythmie ventriculaire n'a été observé.
Une élévation transitoire de l'alanine aminotransférase et de la phosphatase alcaline est survenue durant les premiers jours d'une étude de toxicité de 3 mois chez le chien, mais aucune modification microscopique n'était présente à la fin de l'étude. Cette élévation n'a pas été observée dans les stades ultérieurs de l'étude ni dans aucune autre étude à doses multiples de 3 ou de 9 mois.
Génotoxicité
La desvenlafaxine n'est pas considérée comme génotoxique. Un signe de clastogénicité a été observé à la suite de l'administration d'une dose unique à un moment précis de l'essai d'aberration chromosomique sur moelle osseuse de rat. Cependant, la force probante de la preuve des autres essais de génotoxicité et les résultats des essais biologiques de cancérogénicité de 2 ans, qui n'ont révélé aucun potentiel cancérogène, indiquent que la desvenlafaxine n'est pas génotoxique.
Cancérogénicité
Aucun néoplasme lié à la desvenlafaxine ne s'est développé chez les souris et les rats ayant reçu le produit sur une période de 2 ans. Les lésions fibro-osseuses observées chez des souris femelles dans l'étude de cancérogénicité de 2 ans sont considérées comme spécifiques aux souris, morphologiquement distinctes de l'ostéoporose et sans correspondance chez l'humain.
Toxicité oculaire
Les études de cancérogénicité de 2 ans menées chez la souris et le rat ont fait ressortir une hausse des dégénérescences rétiniennes attribuées à l'exposition accrue de la rétine à la lumière, causée par une mydriase induite par la desvenlafaxine. Les rongeurs non pigmentés présentent un risque élevé de dégénérescence rétinienne due à l'exposition à la lumière, et cette prédisposition est exacerbée par la mydriase. Les rongeurs albinos constituent un mauvais modèle pour la toxicité rétinienne en raison de leur forte prédisposition aux rétinopathies phototoxiques, de l'absence de pigmentation dans la couche épithéliale pigmentaire de leur rétine et de l'incidence élevée de pathologies rétiniennes spontanées chez ces animaux. Rien ne démontre que la desvenlafaxine a des effets dégénératifs rétiniens chez les animaux aux yeux pigmentés, tels que le chien.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
L'administration de desvenlafaxine a fait diminuer les taux de prolactine et d'oestrogènes chez les rats femelles durant le dioestrus. Ces modifications hormonales étaient considérées comme la cause des effets sporadiques sur les cycles oestraux, de la diminution de la fertilité et du rôle des femelles dans le nombre réduit d'embryons vivants par portée dans les cas où les mâles et les femelles recevaient tous deux de la desvenlafaxine. Le nombre de foetus vivants par portée n'était affecté que si les mâles et les femelles avaient tous deux reçu de la desvenlafaxine. La signification de cette observation pour l'humain est inconnue.
La desvenlafaxine n'a entraîné aucune toxicité embryonnaire ni foetale ni aucune tératogénicité dans les études menées. Cependant, le nombre de foetus de rat pouvant être analysés a diminué à la dose la plus élevée de desvenlafaxine en raison des effets du produit sur la fertilité. Par conséquent, le promoteur a accepté de mener d'autres études sur la toxicité embryonnaire et foetale chez le rat; pour éviter les effets de la desvenlafaxine sur la fertilité, on n'administrera les doses que pendant l'organogenèse.
La desvenlafaxine n'a entraîné aucun effet sur le développement périnatal ou postnatal.
3.2.4 Conclusion
Les données issues des études non cliniques sur la toxicologie et la pharmacologie de la desvenlafaxine montrent que son profil préclinique est semblable à celui de la venlafaxine. Les effets toxiques observés étaient liés à une pharmacologie exagérée. Plusieurs problèmes d'innocuité potentiels ont été soulevés. Cependant, ils ne sont pas considérés comme graves sur le plan de l'innocuité chez l'humain, et la plupart d'entre eux sont considérés comme traitables ou potentiellement spécifiques d'une espèce.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
L'ingrédient médicinal de Pristiq, la desvenlafaxine, est le principal métabolite actif de la venlafaxine, un médicament actuellement commercialisé au Canada pour le traitement de la dépression. La venlafaxine et la desvenlafaxine présentent des profils pharmacologiques semblables, et l'administration de venlafaxine entraîne une importante exposition clinique à la desvenlafaxine. Par conséquent, on s'attend à ce que les effets cliniques de la desvenlafaxine soient semblables à ceux de la venlafaxine.
Il a été établi que la venlafaxine et la desvenlafaxine sont de puissants inhibiteurs du recaptage neuronal de la sérotonine et de la noradrénaline et de faibles inhibiteurs du recaptage de la dopamine. Ni la venlafaxine ni la desvenlafaxine ne présentent d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques, histaminergiques ou α1-adrénergiques in vitro. La desvenlafaxine n'a pas non plus d'affinité pour divers canaux ioniques, notamment les canaux ioniques calciques, chloriques, potassiques et sodiques. Ni la venlafaxine ni la desvenlafaxine n'inhibent la monoamine oxydase.
Dans les études de phase I, les effets secondaires limitant la dose de desvenlafaxine aux schémas ≥ 600 mg/jour étaient les nausées, les vomissements et l'hypotension orthostatique. Les études électrocardiographiques, qui comprenaient une étude exhaustive contrôlée avec placebo et moxifloxacine sur l'intervalle QTc, n'ont fait ressortir aucun effet statistiquement significatif de la desvenlafaxine sur l'intervalle QTc.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
La pharmacocinétique de la desvenlafaxine était linéaire dans l'intervalle posologique de 75 à 600 mg. La desvenlafaxine a été bien absorbée, comme en témoignait sa biodisponibilité orale absolue de 80 %. La concentration plasmatique maximale (tmax) a été atteinte environ 6 à 8 heures après l'administration orale.
Dans les études sur les effets liés aux aliments, l'administration orale de desvenlafaxine a entraîné une hausse faible, mais statistiquement significative (~ 15 %), des paramètres de la concentration plasmatique maximale (Cmax) chez les sujets ayant consommé des repas à haute teneur en lipides. Cependant, les valeurs de l'exposition au médicament (ASC) étaient semblables chez les sujets à jeun et non à jeun.
Distribution
Chez l'humain, le taux de fixation de la desvenlafaxine aux protéines plasmatiques était faible (29,8 %) et indépendant de la concentration du médicament. Le volume de distribution à l'état d'équilibre après administration intraveineuse était de 3,4 L/kg, indiquant une distribution dans des compartiments non vasculaires.
Métabolisme
La desvenlafaxine était principalement métabolisée dans le foie par glucuronidation et, dans une moindre mesure, par oxydation. L'isozyme CYP3A4 du cytochrome CYP450 était le principal isozyme responsable de l'oxydation de la desvenlafaxine en N,O-didesméthylvenlafaxine.
Excrétion
La desvenlafaxine était principalement éliminée par excrétion rénale. La quantité de desvenlafaxine conjuguée et non conjuguée récupérée dans l'urine avec le métabolite oxydatif (N,O-didesméthylvenlafaxine) représentait 69 % de la dose orale de desvenlafaxine. De la fraction excrétée dans l'urine, 19 % l'était sous forme de desvenlafaxine conjuguée, 45 %, sous forme de desvenlafaxine non conjuguée et 3,5 %, sous forme de N,O-didesméthylvenlafaxine conjuguée et non conjuguée.
Interactions médicamenteuses
Les études in vitro et in vivo portent à croire que le potentiel d'interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes entre Pristiq et d'autres médicaments prescrits est faible.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Comparativement aux sujets bien portants, les valeurs de l'ASC chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave ou terminale étaient supérieures d'environ 108 % et 116 %, respectivement. Il est recommandé d'ajuster la dose chez les patients qui présentent une altération importante de la fonction rénale.
Insuffisance hépatique
Les patients atteints d'insuffisance hépatique de classe B ou C selon la classification de Child-Pugh présentaient des valeurs d'ASC supérieures de 31 % et de 35 %, respectivement, à celles des sujets bien portants. La clairance systémique de la desvenlafaxine était semblable chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique de classe A (Child-Pugh) et les sujets bien portants, mais chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de classe B ou C, elle était plus faible de 20 % et de 36 %, respectivement, par rapport aux sujets bien portants. À la lumière des modifications relativement mineures de l'exposition au médicament chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique, aucun ajustement de la dose de Pristiq ne devrait être nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
3.3.3 Efficacité clinique
Huit études de phase III de courte durée ont été soumises pour démontrer l'efficacité de Pristiq aux doses de 50, 100, 200 et 400 mg/jour dans le traitement du trouble dépressif majeur. Quatre des études de phase III étaient des études à doses fixes, et les quatre autres étaient des études à doses flexibles. Toutes les études étaient multicentriques, randomisées, à double insu, contrôlées avec placebo et à groupes parallèles, et portaient sur des adultes atteints du trouble dépressif majeur traités pendant 8 semaines. On a aussi soumis une étude de prévention des rechutes, dans laquelle des patients ayant répondu à un traitement ouvert de 12 semaines avaient été répartis de façon aléatoire et à double insu dans un groupe traité par Pristiq (200 ou 400 mg/jour) ou par placebo pendant une période allant jusqu'à 6 mois.
La variable primaire d'efficacité dans les études était la variation du score total à l'échelle de dépression de Hamilton à 17 éléments (HAM-D17) par rapport au début de l'étude. On a eu recours à la dernière observation reportée prospectivement pour combler les valeurs manquantes. La variable primaire a également fait l'objet de deux autres analyses prédéterminées de l'efficacité, qui faisaient appel à un modèle mixte de mesures répétées (MMMR, pour l'ensemble de l'étude et à la semaine 8) et au logiciel statistique ETRANK. Le MMMR, qui permet d'analyser toutes les données, prend en compte les corrélations entre les observations. Le logiciel ETRANK utilise une méthode de randomisation pour analyser les mesures répétées incomplètes des données dans les cas d'abandon lié au traitement.
Dans toutes les études de phase III de courte durée, la principale variable secondaire était l'amélioration générale de l'état, telle que mesurée par l'échelle de l'impression clinique globale de l'amélioration de la maladie (CGI-I). Les autres variables secondaires comprenaient la variation du score à l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS), le pourcentage de patients ayant répondu au traitement selon l'échelle CGI-I, le pourcentage de patients ayant répondu au traitement selon l'échelle HAM-D17 et le pourcentage de patients en rémission ayant présenté un score total de 7 ou moins à l'échelle HAM-D17. Les groupes de traitement des études de phase III de courte durée comptaient chacun entre 120 et 160 patients.
Toutes les études de phase III à doses fixes ont montré l'efficacité supérieure de Pristiq par rapport au placebo à l'égard de la variable primaire d'efficacité. Inversement, les études à doses flexibles n'ont fait ressortir aucune supériorité statistique dans le groupe Pristiq par rapport au groupe placebo à l'égard de la mesure primaire d'efficacité. Deux des quatre études à doses flexibles comportaient aussi un groupe témoin actif. Dans l'une de ces études, les résultats du groupe témoin actif n'étaient pas supérieurs à ceux du groupe placebo, tandis que dans l'autre, on a obtenu des résultats positifs dans le groupe témoin actif mais non dans le groupe Pristiq. Deux des études étaient considérées comme des études négatives; l'une était considérée comme ayant échoué; et la dernière était considérée comme incertaine (paramètre primaire insatisfaisant dans la population en intention de traiter, mais positif dans la population traitée selon le protocole). Les études à doses flexibles ont révélé que Pristiq était associé aux taux d'abandon précoce les plus élevés; les résultats ont été empirés par l'utilisation des analyses ayant recours à la dernière observation reportée prospectivement. Les analyses secondaires prévues au protocole, qui faisaient appel à des méthodes statistiques différentes (ETRANK, MMMR ou analyse des cas observés), ont montré que Pristiq était statistiquement supérieur au placebo dans la plupart des études à doses flexibles (3 sur 4).
Les résultats positifs de l'étude de prévention des rechutes étaient considérés comme appuyant l'efficacité immédiate de Pristiq dans le traitement du trouble dépressif majeur. Tel que noté dans les autres études, les doses les plus élevées de Pristiq n'étaient associées à aucun signe d'efficacité accrue par rapport à la dose la plus faible à l'étude.
Sur les neuf études de phase III (huit de courte durée et une de longue durée), cinq étaient considérées comme appuyant l'efficacité de Pristiq, deux (à doses flexibles) étaient considérées comme incertaines, et deux (à doses flexibles) étaient négatives. Dans l'ensemble, les données démontrant l'efficacité de Pristiq dans le traitement du trouble dépressif majeur sont suffisantes.
3.3.4 Innocuité clinique
Dans les études de phase II et III sur le trouble dépressif majeur, 3 292 patients ont été exposés à Pristiq. Dans les études de courte durée (8 semaines) contrôlées avec placebo, la population des études sur l'innocuité comprenait 1 834 patients traités par Pristiq, 1 116 patients traités par placebo et 244 patients traités par venlafaxine. Sur les 1 834 patients traités par Pristiq, 18 % ont reçu des doses de 50 mg/jour, 25 % ont reçu au maximum 100 mg/jour, 30 % ont reçu 200 mg/jour et 27 % ont reçu au maximum 400 mg/jour. Cela signifie que 82 % des patients ont été traités par des doses de 100 mg/jour ou plus.
Dans l'ensemble des études cliniques de phase III sur le trouble dépressif majeur, 1 070 patients ont été exposés pendant 6 mois à Pristiq et 274 patients l'ont été pendant 1 an. La dose moyenne était d'environ 290 mg/jour chez les patients traités pendant au moins 6 mois. Parmi les patients traités pendant une période allant jusqu'à 6 mois, 50 % ont été exposés à 400 mg/jour, 44 %, à 200 mg/jour et 6 %, à 100 mg/jour. Parmi les patients traités pendant une période allant jusqu'à 1 an, 47 % ont été exposés à 400 mg/jour, 42 %, à 200 mg/jour et 1 %, à 100 mg/jour.
Dans les études de courte durée contrôlées avec placebo, les principaux événements indésirables liés au traitement (c'est-à-dire [c.-à-d.] survenus chez au moins 5 % des sujets et au moins deux fois plus souvent qu'avec le placebo) étaient les suivants : fatigue, somnolence, étourdissements, sécheresse buccale, constipation, nausées, vomissements, perte d'appétit, mydriase, vision trouble, tremblements, hyperhydrose, céphalées, insomnie, anorgasmie et dysfonction érectile. Les principaux événements indésirables liés au traitement étaient liés à la dose. En général, il y avait une relation dose-effet en ce qui concerne la gravité et l'incidence des événements à l'intérieur d'une gamme de gravité donnée. Dans les études de courte durée, chez les patients traités par Pristiq, les principaux événements indésirables à l'origine des abandons de traitement étaient les nausées, les vomissements, les étourdissements, les céphalées et l'insomnie. L'incidence des abandons dus à ces événements indésirables était généralement liée à la dose. Les événements indésirables ont été sensiblement les mêmes lors des traitements de plus longue durée.
Les effets indésirables observés relativement à Pristiq correspondaient à la pharmacologie des IRSN, et le profil d'innocuité de Pristiq était semblable à celui de la venlafaxine. À l'instar de la venlafaxine, le principal problème d'innocuité associé au traitement par Pristiq est le risque d'hypertension. La monographie de produit contient des mises en garde au sujet des changements comportementaux et émotionnels, dont l'automutilation, qui peuvent être induits par Pristiq.
Les résultats des études contrôlées et de l'étude sur l'intervalle QT n'ont rien fait ressortir qui porte à croire que Pristiq allonge l'intervalle QT. Le traitement par Pristiq a été associé à des augmentations de la fréquence cardiaque liées à la dose, mais peu d'augmentations potentiellement importantes ont été signalées. Les études ont également montré l'existence d'un risque d'hyperlipidémie lié à la dose. Il est établi que le traitement par la venlafaxine entraîne aussi une augmentation des taux de lipides.
Les élévations notables du taux d'alanine transaminase étaient quelque peu plus nombreuses chez les patients traités par Pristiq que chez ceux traités par placebo; toutefois, aucune relation dose-effet n'a été établie. Les variations cliniques potentiellement importantes des taux d'aspartate aminotransférase, d'alanine transaminase et de bilirubine totale causées par Pristiq n'étaient pas plus fréquentes dans les traitements de longue durée que dans les traitements de courte durée. Aucun événement indésirable n'a été associé à ces élévations dans les tests de la fonction hépatique. De légères élévations du taux d'alanine transaminase ont été associées à d'autres médicaments antidépresseurs.
Dans toutes les études contrôlées avec placebo, environ 2 % des patients traités par Pristiq ont présenté une protéinurie liée au traitement; cette proportion était nettement plus élevée que chez les patients traités par placebo. En général, les protéines n'étaient présentes dans l'urine qu'à l'état de traces, et la protéinurie n'était associée à aucun autre signe ni symptôme de trouble rénal. Aucune relation avec la dose n'a été observée dans les études de courte durée à doses fixes. Dans l'ensemble, les données indiquent que le traitement par Pristiq peut être associé à une hausse de l'excrétion urinaire de protéines. Le mécanisme de l'excrétion accrue de protéines n'est pas clair, mais il pourrait être lié à la stimulation noradrénergique.
De façon générale, le profil d'innocuité de Pristiq est très semblable à celui de la venlafaxine, qui est actuellement commercialisée au Canada pour une variété d'indications psychiatriques, dont le traitement du trouble dépressif majeur.
La monographie de produit de Pristiq contient des mises en garde semblables à celle de la venlafaxine. Les problèmes d'innocuité associés à l'utilisation de Pristiq peuvent être gérés par des mesures d'étiquetage.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Les études cliniques soumises appuient l'efficacité de Pristiq dans le soulagement des symptômes du trouble dépressif majeur. La desvenlafaxine, ingrédient médicinal de Pristiq, est le métabolite actif de la venlafaxine. L'utilisation du métabolite de la venlafaxine permet d'éviter une étape du métabolisme médié par l'isozyme CYP2D6; ainsi, comparativement à la venlafaxine, Pristiq présente un risque réduit d'interactions médicament-médicament dues à cette isozyme CYP.
Le profil d'innocuité clinique est conforme, et du même coup très semblable, à ce qui est attendu d'un métabolite actif de la venlafaxine. Il importe de noter que le programme de mise au point clinique de phase III portant sur Pristiq a débuté avec des doses de 100 à 400 mg/jour. À ces doses, les événements indésirables liés à Pristiq tendaient à être plus fréquents et graves que ceux observés avec la venlafaxine (bien qu'ils aient été de nature semblable). Comme les doses supérieures à 100 mg/jour étaient associées à une hausse de l'incidence des effets secondaires, mais non de l'efficacité, des études ont été menées sur des doses plus faibles (50 mg/jour). Dans les études sur les doses plus faibles, rien ne démontrait que les doses de Pristiq supérieures à 50 mg/jour étaient plus efficaces. Bien qu'il n'existe aucune preuve de l'efficacité accrue de la dose de 100 mg/jour, il est raisonnable d'en permettre la commercialisation afin d'offrir aux médecins et aux patients la possibilité de faire l'essai d'une dose plus forte si la dose de 50 mg/jour n'est pas efficace. Cette approche réglementaire standard a été appliquée antérieurement à d'autres IRSN qui n'avaient pas non plus présenté d'efficacité accrue aux doses supérieures à la dose minimale recommandée. Des posologies plus fortes ont été permises dans les cas où elles étaient justifiées par des données sur l'innocuité et la tolérabilité.
De façon générale, le rapport risques-avantages de Pristiq est favorable pour l'indication prévue. Des restrictions relatives aux risques associés aux problèmes d'innocuité de Pristiq ont été intégrées dans la monographie de produit.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime Pristiq à un profil avantages/risques favorable pour le soulagement des symptômes du trouble dépressif majeur. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: PristiqMC
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation | 2007-06-19 |
Dépôt de la présentation | 2007-10-16 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2007-12-19 |
Réponse déposée | 2008-01-15 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2008-02-29 |
Review | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2008-12-17 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2009-01-23 |
Évaluation clinique terminée | 2009-01-27 |
Évaluation de l'étiquetage terminée | 2009-01-23 |
Délivrance de l'avis de conformité par le directeur général | 2009-02-04 |
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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PRISTIQ | 02321106 | PFIZER CANADA ULC | Desvenlafaxine (Succinate de desvenlafaxine) 100 MG |
PRISTIQ | 02321092 | PFIZER CANADA ULC | Desvenlafaxine (Succinate de desvenlafaxine) 50 MG |