Sommaire des motifs de décision portant sur Recothrom ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
RecothromMD
Alpha-thrombine (recombinante), 6000 UI/flacon et 24000 UI/flacon, Poudre pour solution, Topique
Bayer Inc.
No de contrôle de la présentation : 125888
Émis le : 2010-08-30
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02339277 - 6000 UI/flacon
- 02339285 - 24000 UI/flacon
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
MD Recothrom est une marque déposée de ZymoGenetics, Inc., utilisée sous licence par Bayer Inc.
MD Bayer et Bayer Cross sont des marques déposées de Bayer AG, utilisées sous licence par Bayer Inc.
2 Avis de décision
Le 15 décembre 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Bayer, Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Recothrom.
Recothrom contient l'ingrédient médicinal alpha-thrombine (recombinante), qui est un facteur de coagulation produit par la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. L'alpha-thrombine est comparable à la thrombine humaine en ce qui concerne les séquences d'acides aminés, les ponts disulfures et les structures d'ordre supérieur.
Recothrom est indiqué comme adjuvant hémostatique dans tous les cas de suintement hémorragique et de légère hémorragie des capillaires et des veinules accessibles pour lesquels les méthodes chirurgicales courantes ne sont ni pratiques ni efficaces pour maîtriser l'hémorragie. Recothrom active les plaquettes et catalyse la conversion du fibrinogène en fibrine; ces processus sont essentiels à la coagulation du sang. L'efficacité de Recothrom a seulement été évaluée dans des contextes chirurgicaux où des adjuvants hémostatiques sont souvent nécessaires, notamment pour les résections hépatiques, les pontages artériels périphériques, les greffes artérioveineuses d'accès vasculaire pour hémodialyse et les chirurgies de la colonne vertébrale.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité de Recothrom ont été évaluées dans quatre études cliniques de phase II et une étude pivotale de phase III randomisée, à double insu et contrôlée qui visait à comparer Recothrom et la thrombine bovine lorsqu'ils étaient utilisés comme adjuvants hémostatiques dans le cadre d'une chirurgie. Dans l'étude de phase III, l'efficacité de Recothrom a été mesurée chez 401 patients ayant subi une chirurgie de la colonne vertébrale, une résection hépatique, un pontage artériel périphérique ou une greffe artérioveineuse d'accès vasculaire pour hémodialyse et dont le siège de l'hémorragie avait été traité soit par Recothrom (1000 UI/mL), soit par la thrombine bovine (1000 UI/mL). Cette étude avait pour principal objectif de comparer l'efficacité de Recothrom et de la thrombine bovine lorsqu'ils étaient utilisés comme adjuvants hémostatiques dans le cadre d'une chirurgie à l'aide du nombre de patients à avoir atteint l'hémostase en 10 minutes. Un seul siège d'hémorragie par patient a été utilisé pour déterminer l'efficacité primaire. Les résultats de l'étude ont montré que le taux de patients à avoir atteint l'hémostase en 10 minutes était de 95,4 % chez les sujets du groupe traité par Recothrom et de 95,1 % chez les sujets du groupe traité par la thrombine bovine. Cette différence de 0,3 % du taux de patients à avoir atteint l'hémostase en 10 minutes montre que les deux traitements ont une efficacité comparable. Cependant, les études de phase II et III n'ont pas établi suffisamment de preuves à l'appui de l'efficacité de Recothrom comme adjuvant hémostatique chez les patients subissant une chirurgie de la colonne vertébrale. Ces études n'étaient pas de taille suffisante pour permettre de tirer des conclusions précises concernant l'innocuité et l'efficacité de Recothrom dans chacun des contextes chirurgicaux examinés.
Recothrom (6000 UI) et 24000 UI, alpha-thrombine [recombinante]) est offert sous forme de poudre pour solution à reconstituer avec une solution stérile de chlorure de sodium avant usage. Recothrom peut être appliqué directement sur le siège de l'hémorragie ou être utilisé avec une éponge de gélatine absorbable compatible. La quantité de Recothrom nécessaire pour maîtriser l'hémorragie dépend de la surface de tissu à traiter et de la méthode d'application. Recothrom est indiqué par voie topique seulement. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
Recothrom est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au médicament, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Recothrom contient l'ingrédient médicinal alpha-thrombine qui est produit par la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant dans une lignée cellulaire dérivée d'ovaires de hamster chinois. Donc, Recothrom est aussi contre-indiqué chez les patients hypersensibles aux protéines de hamster. Recothrom ne devrait pas être utilisé pour le traitement d'une hémorragie artérielle jaillissante ou abondante.
Recothrom devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Recothrom ne doit pas être injecté directement dans la circulation sanguine. L'injection intravasculaire d'hémostatiques contenant de la thrombine peut entraîner une coagulation potentiellement fatale et la mort. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Recothrom sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Recothrom est favorable à son utilisation comme adjuvant hémostatique dans tous les cas de suintement hémorragique et de légère hémorragie des capillaires et des veinules accessibles pour lesquels les méthodes chirurgicales courantes ne sont ni pratiques ni efficaces pour maîtriser l'hémorragie.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
L'alpha-thrombine (recombinante), l'ingrédient médicinal de Recothrom, est un facteur de coagulation recombinant qui est identique à la thrombine humaine naturelle pour ce qui est de sa séquence d'acides aminés. L'alpha-thrombine active efficacement les plaquettes et catalyse la conversion du fibrinogène en fibrine, étapes qui sont essentielles à la formation d'un caillot sanguin.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'alpha-thrombine est produite par la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant à partir d'une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois (CHO) génétiquement stable qui ne contient pas d'agents adventices ni de contaminants viraux.
Les cellules CHO sécrètent le précurseur dans un milieu de culture; le précurseur est obtenu par une série d'étapes de filtration, soumis à une inactivation virale, purifié par chromatographie, puis concentré par ultrafiltration.
Le précurseur est converti en alpha-thrombine en passant sur un réactif en phase solide. Le produit recombinant ainsi obtenu est identique à l'alpha-thrombine humaine en ce qui concerne les séquences d'acides aminés, les ponts disulfures et les structures d'ordre supérieur.
La conversion en alpha-thrombine est suivie d'une série d'étapes de chromatographie orthogonale, de nanofiltration et de formulation avec des excipients (mannitol, histidine, sucrose, polyéthylène glycol 3350, chlorure de sodium et chlorure de calcium dihydraté).
Caractérisation
La structure a été élucidée et confirmée par un certain nombre de techniques, à savoir le séquençage des acides aminés, la spectrométrie de masse et la spectroscopie ultraviolette.
L'activité biologique a été vérifiée par des analyses de la cinétique enzymatique et de la cinétique de l'inhibition, par des essais de coagulation et par des épreuves chromogènes.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de l'alpha-thrombine ont été jugées acceptables.
Les résultats des rapports de validation des procédés et des contrôles en cours de fabrication démontrent que les impuretés de la substance médicamenteuse sont adéquatement contrôlées.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Stabilité
Les données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée et des essais accélérés, appuyaient de façon satisfaisante la période de contre-essai proposée lorsque la substance est conditionnée dans des flacons en polyéthylène téréphtalate glycol (PETG) dotés d'un couvercle en polyéthylène haute densité (PEHD), entreposés à la température proposée.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Le produit pharmaceutique (Recothrom) est préparé par dilution de la substance médicamenteuse en vrac jusqu'à une concentration cible, par remplissage aseptique dans des flacons en verre et par lyophilisation. Les flacons sont dotés d'un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et d'un couvercle amovible avec opercule arrachable. Le produit pharmaceutique est une préparation sans agent de conservation et les flacons sont destinés à un usage unique seulement. Recothrom est fourni avec un diluant stérile composé de chlorure de sodium à 0,9 % et d'eau pour injection qui est conservé dans une ampoule en plastique soufflé dotée d'un raccord Luer, avec un adaptateur pour flacon et avec une seringue pour la reconstitution du produit.
Recothrom est une poudre pour solution stérile, lyophilisée, de couleur blanche ou blanc cassé qui est offerte en flacons soit de 6000 UI soit de 24000 UI. Dans les deux cas, la formulation est identique : seul le contenu net diffère. Une fois reconstituée au moyen de la solution de chlorure de sodium à 0,9 %, la préparation devient une solution claire et incolore ayant une concentration de 1200 UI/mL.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'alpha-thrombine avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.
Contrôle du produit pharmaceutique
Recothrom a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence l'uniformité de contenu, l'activité, le pH, la dissolution, la stérilité, la teneur en humidité, l'osmolalité, la couleur, la clarté, les impuretés liées au médicament, les endotoxines bactériennes, l'activité spécifique et l'activité totale; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation.
Les spécifications de Recothrom sont considérées comme acceptables; les méthodes d'analyse et les critères des essais conviennent pour l'analyse du produit fini et les essais de stabilité.
Le promoteur a fourni suffisamment de données sur les lots pour étayer le procédé de fabrication et les spécifications proposés.
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a reçu quatre lots d'échantillons du produit pharmaceutique (deux de chaque grosseur de flacon) aux fins d'analyse de l'uniformité. Les résultats des analyses menées en laboratoire ont été jugés acceptables pour étayer la présentation.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la durée de conservation proposée pour Recothrom de 24 mois à une température de 2 à 25 °C est considérée comme acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation
3.1.3 Installations et équipement
Toutes les installations associées à la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été inspectées par une équipe qualifiée d'inspecteurs de la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada. L'évaluation sur place et les réponses aux observations de l'Avis de fin d'inspection ont été jugées satisfaisantes.
Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Il avait été établi que lignée cellulaire de CHO ne comportait aucun agent adventice. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices. Les étapes orthogonales du procédé de fabrication de la substance médicamenteuse en vrac destinées à réduire et à inactiver les virus ont été adéquatement validées.
Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Recothrom montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Des études in vitro et in vivo ont montré que Recothrom présente une activité enzymatique et qu'il peut à la fois convertir le fibrinogène autologue en fibrine et activer le facteur XIII et les plaquettes. Dans les modèles animaux de saignement chirurgical, Recothrom appliqué à une concentration de 1000 UI/mL était toujours supérieur au placebo sur le plan de la réduction du temps d'hémostase.
Selon les temps d'hémostase mesurés chez les animaux à l'étude, Recothrom maîtrise les saignements de façon comparable à la thrombine bovine. Dans les modèles de saignement chez le lapin et le rat où l'on appliquait soit Recothrom, soit une solution saline au moyen d'une éponge GelfoamMD, Recothrom a été associé à des temps d'hémostase nettement inférieurs. Dans une autre étude, qui portait sur l'utilisation de Recothrom avec différentes éponges, aucune différence significative n'a été observée entre Recothrom et la thrombine bovine en ce qui concerne les temps d'hémostase dans les groupes où l'on avait utilisé des éponges semblables.
3.2.2 Pharmacocinétique
Deux études ont porté sur la biodisponibilité et sur la clairance de Recothrom dans ses formes libres et complexes, chez le singe et le lapin.
Recothrom ne circulait pas dans le sang sous forme de molécule active libre. Les résultats de l'étude chez le singe indiquent que Recothrom, lorsqu'il était radiomarqué et administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée, devenait vite inactif en formant des complexes avec des inhibiteurs endogènes (par exemple [p. ex.], antithrombine III) et que ces complexes étaient éliminés par le foie.
Lorsqu'on a appliqué Recothrom (radiomarqué) au moyen d'une éponge GelfoamMD sur une plaie hépatique de lapin, on a constaté qu'il demeurait dans les environs de la zone d'application, et la faible quantité de radioactivité associée à Recothrom a été absorbée.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Des études de toxicité à dose unique ont été effectuées chez le singe à l'aide d'un modèle de guérison de plaie hépatique chirurgicale. Recothrom a été administré par voie topique (environ 500 UI/kg d'une préparation de 1000 UI/mL). Aucun effet lié au traitement par Recothrom n'a été signalé.
Toxicité à doses multiples
Les rats femelles ont toléré des injections sous-cutanées (SC) hebdomadaires allant jusqu'à 992 UI/kg de Recothrom pendant deux semaines ainsi qu'un bolus intraveineux unique de 158 UI/kg de Recothrom. Par comparaison, elles n'ont pas toléré une dose intraveineuse unique de 178 ou 341 UI/kg de thrombine bovine.
Des singes ont reçu des injections SC de 346 UI/kg de Recothrom ou de thrombine bovine une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives. Les deux produits ont bien été tolérés; aucun signe de toxicité lié aux produits à l'étude n'a été noté. Chez aucun des animaux, on n'a observé la formation d'anticorps dirigés contre la thrombine recombinante ou des traces possibles de l'activateur de la prothrombine. Chez un animal, deux des neuf dosages non consécutifs ont mis en évidence de faibles titres d'anticorps spécifiques dirigés contre les cellules d'ovaire de hamster chinois.
Génotoxicité
Aucune étude de génotoxicité n'a été effectuée. Ces études n'étaient pas nécessaires, car l'alpha-thrombine est un analogue de la thrombine plasmatique naturelle.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Aucune étude de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement n'a été effectuée. Les études de toxicité chez l'animal n'ont fait ressortir aucun signe de toxicité pour les organes, y compris les tissus reproducteurs.
Tolérance locale
Recothrom n'a pas causé d'irritation chez le lapin après son instillation dans les yeux ou son application sur une peau normale ou abrasée.
3.2.4 Conclusion
Les études non cliniques ont établi l'activité pharmacologique de Recothrom comme facteur de coagulation. Les études pharmacologiques et toxicologiques menées à l'appui de la présentation de drogue sont jugées acceptables. Aucun problème majeur n'a été signalé. Les études non cliniques appuient l'utilisation de Recothrom pour l'indication proposée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Aucune étude pharmacodynamique n'a été effectuée chez l'humain. Les propriétés pharmacodynamiques de Recothrom ont été caractérisées en détail par des études in vitro. Quatre de ces études ont montré que Recothrom et la thrombine bovine avaient une activité semblable in vitro. Les résultats indiquent que Recothrom peut activer le facteur XIII humain recombinant à des concentrations équivalentes à celles de la thrombine bovine.
3.3.2 Pharmacocinétique
Aucune étude pharmacocinétique clinique n'a été effectuée, car Recothrom a une action locale; il pénètre très peu dans la circulation s'il est administré par voie topique et il se lie rapidement aux inhibiteurs endogènes à son entrée dans la circulation.
3.3.3 Efficacité clinique
Les études cliniques comprenaient une étude pivotale de phase III, quatre études contrôlées de phase II, une étude de phase I et une étude non contrôlée de phase II portant sur un mode d'application différent. Le programme des études contrôlées visait l'utilisation de Recothrom dans quatre contextes chirurgicaux différents où des adjuvants hémostatiques sont souvent nécessaires : les chirurgies de la colonne vertébrale, les résections segmentaires hépatiques majeures, les pontages artériels périphériques et les greffes artérioveineuses d'accès vasculaire pour hémodialyse. Dans le cadre des études cliniques, 374 patients ont reçu Recothrom par voie topique au moyen d'une éponge de gélatine absorbable ou d'un vaporisateur. Pour 368 de ces patients, Recothrom a été administré à une concentration de 1000 UI/mL.
L'étude pivotale de phase III était une étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée avec un produit de comparaison actif (thrombine bovine). Dans cette étude, Recothrom et la thrombine bovine étaient administrés par voie topique sur des sièges d'hémorragie au moyen d'une éponge de gélatine absorbable à une concentration nominale de 1000 UI/mL. L'étude englobait 411 patients devant subir une chirurgie dans l'un des quatre contextes chirurgicaux mentionnés ci-dessus. L'efficacité a été évaluée selon la survenue de l'hémostase dans les 10 minutes.
Dans l'étude pivotale, l'hémostase est survenue dans les 10 minutes chez 95,4 % des patients du groupe Recothrom contre 95,1 % des patients du groupe témoin actif. La différence entre les patients traités par Recothrom et ceux traités par la thrombine bovine était de 0,3 %. La proportion de patients à avoir atteint l'hémostase était semblable entre le groupe traité par Recothrom et le groupe traité par la thrombine bovine après 1,5 minute, légèrement supérieure dans le groupe traité par Recothrom après 3 et 6 minutes, puis était de nouveau semblable entre les deux groupes après 10 minutes. Ces résultats montrent que Recothrom et la thrombine bovine ont des effets comparables lorsqu'ils sont utilisés comme adjuvants hémostatiques.
Dans les quatre études de phase II, 130 sujets ont été traités à l'insu (64 dans le groupe Recothrom et 66 dans le groupe placebo). Quatre-vingt-huit sujets ont reçu Recothrom (45 à l'insu seulement et 43 comme traitement de secours) et 42 sujets ont reçu le placebo seulement. Le regroupement des résultats pour tous les types de chirurgie a révélé que la survenue de l'hémostase dans les dix minutes était plus élevée chez les sujets traités par Recothrom que chez ceux du groupe placebo (90 % vs 80 %). Cependant, dans l'étude de phase II 499C05, qui portait sur les chirurgies de la colonne vertébrale, 86 % des patients ont atteint l'hémostase aussi bien dans le groupe Recothrom (n = 21) que dans le groupe placebo (n = 21), ce qui porte à croire que l'efficacité de Recothrom n'est pas différente de celle du placebo dans les cas de chirurgie de la colonne vertébrale.
Une fois mises en commun les données produites par l'étude de phase III et par les quatre études de phase II, les preuves à l'appui de l'efficacité de Recothrom comme adjuvant hémostatique chez les patients devant subir une chirurgie sont limitées quand on considère chacun des types de chirurgie individuellement. Entre autres, les preuves à l'appui de l'efficacité de Recothrom chez les patients devant subir une chirurgie de la colonne vertébrale sont considérées comme non concluantes.
3.3.4 Innocuité clinique
Dans l'étude pivotale de phase III, la population visée par l'analyse de l'innocuité englobait les 205 patients traités par Recothrom et les 206 patients traités par la thrombine bovine. On a administré aux deux groupes de traitement des quantités semblables du médicament à l'étude pour chaque type de chirurgie. L'innocuité a d'abord été évaluée au jour 2 (16 à 48 heures après la chirurgie), puis une évaluation finale de suivi de l'innocuité et de l'immunogénicité a été effectuée au jour 29 (fin de l'étude).
Presque tous les patients ont déclaré au moins un événement indésirable (EI). L'incidence générale des EI et des événements indésirables graves (EIG) était semblable dans les deux groupe de traitement. Les chercheurs ont classé la majorité des EI comme modérés. La gravité des EI était généralement semblable dans les deux groupes de traitement. Les principaux EI étaient les complications au siège de l'incision, les douleurs liées à l'intervention et les nausées. Les cas d'oedème périphérique étaient légèrement plus nombreux dans le groupe traité par Recothrom, tandis que les cas de douleurs liées à l'intervention et de nausées étaient légèrement plus nombreux dans le groupe traité par la thrombine bovine. Un faible nombre de patients ont présenté des EI considérés comme liés au traitement (total : nombre [n] = 9, 2 %; Recothrom : n = 7, 3 %; thrombine bovine : n = 2, 1 %). Recothrom n'a eu aucun effet sur les paramètres de laboratoire standard ni sur la coagulation systémique.
Des EIG ont été signalés dans les deux groupes (total : n = 82, 20 %; Recothrom : n = 36, 18 %; thrombine bovine : n = 46, 22 %). Ces événements étaient ceux prévus au sein d'une population chirurgicale. Deux EIG ont été attribués au traitement par les chercheurs. Chacun de ces événements, à savoir une thrombose de greffe artérioveineuse et une embolie pulmonaire, concernaient un patient du groupe traité par Recothrom.
Trois patients sont décédés. Aucun de ces décès n'est considéré comme lié au traitement à l'étude.
Dans l'étude de phase III, certains EI ont été définis de façon prospective comme des « événements indésirables devant faire l'objet d'une surveillance accrue » en raison du mécanisme d'action de Recothrom ou de la thrombine bovine, des effets signalés dans le passé en association avec des anticorps croisés dirigés contre la thrombine bovine, de l'utilisation d'une éponge de gélatine pour l'application de Recothrom ou de la thrombine bovine et des résultats des études de phase II. Tout au long de l'étude de phase III, les « événements indésirables devant faire l'objet d'une surveillance accrue » sont survenus à une fréquence semblable dans les deux groupes de traitement (Recothrom : n = 124, 60 %; thrombine bovine : n = 136, 66 %).
La production d'anticorps dirigés contre l'alpha-thrombine a été surveillée dans le cadre de l'étude de phase III. Recothrom a présenté un taux d'immunogénicité inférieur à celui de la thrombine bovine; des anticorps sont apparus chez 1,5 % des patients du groupe traité par Recothrom, comparativement à 22 % chez les patients du groupe traité par la thrombine bovine.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Recothrom agit comme un adjuvant hémostatique dans tous les cas de suintement hémorragique et de légère hémorragie des capillaires et des veinules accessibles pour lesquels les méthodes chirurgicales courantes ne sont ni pratiques ni efficaces comme intervention hémostatique. Recothrom s'est généralement avéré efficace chez les patients subissant une chirurgie de la colonne vertébrale, une résection hépatique, un pontage artériel périphérique ou une greffe artérioveineuse d'accès vasculaire, bien que les preuves à l'appui de son efficacité soient limités pour chacun des types de chirurgie pris individuellement. Dans l'étude pivotale, l'hémostase est survenue dans les 10 minutes chez 95,4 % des patients du groupe Recothrom contre 95,1 % chez les patients du groupe témoin actif.
Recothrom est bien toléré s'il est administré par voie topique. Les EI d'intérêt, tels que les événements thromboemboliques, les événements cardiaques, les hémorragies et les infections, sont survenus à des fréquences semblables dans les deux groupes de traitement; le nombre de cas correspondait au taux prévu dans une population de patients subissant une chirurgie. Recothrom a présenté un faible taux d'immunogénicité comparativement à la thrombine bovine.
Dans l'ensemble, les avantages liés au traitement par Recothrom l'emportent sur les risques, lorsque ce produit est administré par voie topique comme adjuvant pour maîtriser des hémorragies dans un contexte chirurgical.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Recothrom a un profil avantages/risques favorable à son utilisation comme adjuvant hémostatique dans tous les cas de suintement hémorragique et de légère hémorragie des capillaires et des veinules accessibles pour lesquels les méthodes chirurgicales courantes ne sont ni pratiques ni efficaces comme intervention hémostatique. La Présentation de drogue nouvelle (PDN) répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: RecothromMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2008-04-24 |
| Dépôt de la présentation : | 2008-11-06 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-12-19 |
| Examen | |
| Évaluation sur place : | 2009-09-28 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-10-15 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-12-04 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2009-12-04 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2009-10-14 |
| Délivrance de l'avis de conformité par le directeur général : | 2009-12-15 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| RECOTHROM | 02339277 | BAXTER CORPORATION | Thrombine alfa 6000 Unité / Fiole |
| RECOTHROM | 02339285 | BAXTER CORPORATION | Thrombine alfa 24000 Unité / Fiole |