Sommaire des motifs de décision portant sur Relistor ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
RelistorMC
Bromure de méthylnaltrexone, 20 mg/mL, Solution, Injection sous-cutanée
Wyeth Canada
No de contrôle de la présentation : 114266
Émis le : 2008-12-11
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02308215
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 28 mars 2008, Santé Canada a émis B l'intention de Wyeth Canada un avis de conformité du produit pharmaceutique Relistor.
Relistor contient l'ingrédient médicinal est le bromure de méthylnaltrexone, un antagoniste du récepteur opioïde µ périphérique.
Relistor est indiqué pour le traitement de la constipation causée par les opioïdes chez les patients atteints d'une maladie avancée et recevant des soins palliatifs. Lorsque la réponse aux laxatifs est insuffisante, Relistor doit être utilisé comme traitement d'appoint pour induire une défécation rapide. Relistor n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
Le méthylnaltrexone inhibe sélectivement la liaison de l'opioïde au récepteur opioïde μ périphérique. En tant qu'amine quaternaire, la capacité du méthylnaltrexone à traverser la barrière hémato-encéphalique est limitée. Cette restriction permet au méthylnaltrexone d'agir comme un antagoniste des récepteurs opioïdes μ périphériques dans des tissus comme le tube digestif, sans nuire aux effets analgésiques des opioïdes sur le système nerveux central. Dans le groupe traité par Relistor, on n'a pas observé systématiquement de syndrome de sevrage aux opioïdes ou de variation des scores de douleur. En outre, la nécessité d'augmenter la dose d'opioïde dans le groupe placebo ou le groupe traité par Relistor n'était pas claire.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de Relistor ont été évaluées chez des patients recevant des soins palliatifs dans le cadre de deux essais à double insu, contrôlés avec placebo, l'un portant sur une dose unique et l'autre, sur des doses multiples. Après l'administration du médicament par voie sous-cutanée, on a observé dans les 4 heures une évacuation des selles sans aide chez une proportion de patients traités par Relistor plus grande que dans le cas de sujets traités par placebo. En outre, après avoir reçu au moins 2 doses sur les 4 premières (la première semaine du traitement), la proportion de patients ayant évacué leurs selles dans les 4 heures était aussi plus élevée avec Relistor qu'avec le placebo. En ce qui a trait au profil d'efficacité ou d'innocuité, on n'a pas constaté de différence entre les patients âgés et les patients jeunes.
Relistor (20 mg/mL, bromure de méthylnaltrexone) est offert sous forme de solution. Relistor doit être injecté par voie sous-cutanée dans le bras, l'abdomen ou la cuisse. Les patients doivent être assis ou couchés pendant l'administration de la dose et ils doivent être prudents lorsqu'ils se relèvent. Les injections doivent être administrées tous les deux jours, au besoin. Les médecins doivent envisager d'interrompre le traitement chez les patients qui ne répondent pas adéquatement au traitement après avoir reçu 4 doses (1 semaine). Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Relistor est contre-indiqué chez les patients présentant une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée ou un abdomen aigu, et chez les patients ayant une hypersensibilité à Relistor ou à tout composant du médicament. Relistor ne doit pas être utilisé pour le traitement de patients dont la constipation n'est pas reliée à l'usage d'un opioïde. Les patients atteints d'insuffisance rénale grave doivent recevoir la moitié de la dose recommandée.
Relistor devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Relistor sont décrites dans la monographie de produit.
La présentation de drogue concernant Relistor a été examinée dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire. L'efficacité, l'innocuité et la tolérance démontrées par Relistor en traitement d'appoint à des laxatifs indiquent que le médicament peut être associé, au besoin, à un traitement par des laxatifs chez les patients atteints d'une maladie avancée et recevant des opioïdes dans le cadre de soins palliatifs. Selon les résultats, un schéma posologique contre la constipation est globalement plus efficace lorsqu'il comprend Relistor (plutôt que le placebo). Le rapport entre les avantages et les risques est favorable pour cette population.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Relistor est favorable au traitement de la constipation causée par les opioïdes chez les patients atteints d'une maladie avancée et recevant des soins palliatifs.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le bromure de méthylnaltrexone, l'ingrédient médicinal contenu dans Relistor, est un antagoniste du récepteur opioïde μ. Relistor est indiqué pour le traitement de la constipation causée par les opioïdes chez les patients atteints d'une maladie avancée et recevant des soins palliatifs. Lorsque la réponse aux laxatifs est insuffisante, Relistor doit être utilisé comme traitement d'appoint pour induire une défécation rapide. Relistor n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
Le méthylnaltrexone inhibe sélectivement la liaison de l'opioïde au récepteur opioïde μ périphérique. En tant qu'amine quaternaire, la capacité du méthylnaltrexone à traverser la barrière hémato-encéphalique est limitée. Cette restriction permet au méthylnaltrexone d'agir comme un antagoniste des récepteurs opioïdes μ périphériques dans des tissus comme le tube digestif, sans nuire aux effets analgésiques des opioïdes sur le système nerveux central.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le méthylnaltrexone est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée dans des limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé.
Caractérisation
La structure du méthylnaltrexone est considérée comme adéquatement caractérisée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyses de lots; ils sont donc considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité du méthylnaltrexone ont été jugées acceptables.
Le conditionnement de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
Les données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et des essais de longue durée ont révélé que le méthylnaltrexone est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée. Le médicament en vrac est également stable dans les conditions d'entreposage prévues.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Relistor (bromure de méthylnaltrexone) est une solution aqueuse claire, incolore ou jaune pâle. Le produit pharmaceutique est conditionné dans des flacons de verre au plomb de type I d'une capacité de 3 mL munis d'un bouchon de caoutchouc gris recouvert de Flurotec.
Relistor contient 20 mg/mL de bromure de méthylnaltrexone et les ingrédients inactifs suivants : chlorure de sodium, calcium édétate de sodium, chlorhydrate de glycine et eau stérile pour injection.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du méthylnaltrexone avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris l'élaboration du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition de Relistor, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité de Relistor. On a passé en revue les études sur lesquelles reposait le choix des excipients et de leur concentration, et elles sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le bromure de méthylnaltrexone provient de Mallinckrodt Inc., situé à Saint Louis, au Missouri. Relistor est fabriqué et conditionné par DSM Pharmaceuticals, à Greenville, en Caroline du Nord. Il est fabriqué sous une seule forme, celle du flacon contenant 12 mg de substance active diluée dans 0,6 mL de solution. Le produit est stérilisé par filtration, puis versé dans son contenant que l'on ferme à l'aide d'un bouchon. La solution restante ne doit pas être conservée, car le flacon a été conçu pour l'administration d'une dose unique.
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Relistor a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence et l'uniformité, la concentration des produits de dégradation et les impuretés microbiologiques; les résultats de ces tests sont tous conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent dans des limites acceptables.
Le processus de validation est jugé complet. Des rapports de validation concernant les essais sur les produits demi-fini et fini ont été présentés, et aucune anomalie n'a été constatée. Les résultats de l'analyse de tous les lots étaient conformes aux limites des spécifications proposées.
Stabilité
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Aucun ingrédient de Relistor n'est d'origine humaine ou animale.
3.1.5 Conclusion
L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Relistor indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
Pour évaluer les effets du bromure de méthylnaltrexone, on a mené 29 études in vitro et in vivo afin d'étudier les pharmacodynamies (PD) primaire et secondaire. Ces études ont été réalisées chez la souris, le cobaye, le lapin, le rat, le singe et le chien, en examinant plus particulièrement l'activité du bromure de méthylnaltrexone dans le tractus gastro-intestinal (GI).
Le bromure de méthylnaltrexone, un antagoniste sélectif du récepteur opioïde μ, est un dérivé quaternaire de la naltrexone, un antagoniste narcotique. Les antagonistes opioïdes connus comme la naltrexone, la naloxone et le nalméfène sont des composés tertiaires non chargés, liposolubles et capables de traverser la barrière hémato-encéphalique. L'ajout d'un groupe méthyle sur l'azote de la naltrexone conduit à la formation du méthylnaltrexone (ou N-méthylnaltrexone), un composé chargé ayant une plus grande polarité et une moins grande liposolubilité. Aux doses ayant une pertinence clinique, le bromure de méthylnaltrexone traverse difficilement la barrière hémato-encéphalique chez les animaux. Le bromure de méthylnaltrexone se lie aux récepteurs opioïdes humains μ isolés, et son affinité de liaison au récepteur kappa est huit fois moins grande. Il ne se lie ni au récepteur delta, ni à divers autres récepteurs in vitro.
Tractus gastro-intestinal
Dans plusieurs études, on a observé un effet antagoniste direct à l'endroit des récepteurs opioïdes μ des tissus de l'intestin chez des animaux et des humains. Dans une étude in vitro, le bromure de méthylnaltrexone a empêché la morphine d'inhiber des contractions induites électriquement dans l'iléon du cobaye. Le bromure de méthylnaltrexone à la concentration de 15 nM (5,3 ng/mL) produisait un effet antagoniste efficace sur les récepteurs opioïdes. Dans une autre étude, le bromure de méthylnaltrexone a empêché la morphine d'inhiber les contractions de l'iléon isolé de cobaye et celles de l'intestin grêle humain obtenues par une stimulation électrique de l'intestin. Le bromure de méthylnaltrexone à une concentration de 100 nM (35,6 ng/mL) était efficace à 70 % pour inhiber l'action de la morphine dans l'une ou l'autre des préparations.
Il a été établi qu'un traitement préalable avec le bromure de méthylnaltrexone inhibait le ralentissement du transit GI induit par la morphine tout en préservant les effets analgésiques des opioïdes chez le rat. L'administration sous-cutanée (SC) de bromure de méthylnaltrexone à des concentrations de 1, 4, 8, 16 ou 30 mg/kg était particulièrement efficace pour inhiber les effets de la morphine. Dans une autre étude, l'administration par voie SC de doses de 1, 3 ou 10 mg/kg s'est également avérée efficace, la médiane de la dose efficace (DE50) étant de 2,5 mg/kg. On a aussi mis en évidence une diminution de la diarrhée induite par les prostaglandines chez la souris, et une inhibition de l'activité électrique de l'intestin produite par la morphine chez le chien. Il a été montré que le bromure de méthylnaltrexone cause une régression des vomissements provoqués par les opioïdes chez le chien à une dose intramusculaire (IM) de 0,25 mg/kg ou à une dose intraveineuse (IV) de 0,2 mg/kg. Le bromure de méthylnaltrexone a aussi réduit la consommation de kaolin induite par la morphine chez le rat (un modèle substitut au vomissement) et la toux provoquée par la morphine chez le cobaye. L'activité antagoniste du bromure de méthylnaltrexone au site d'action était temporaire et réversible, et durait de 1 à 2 heures après l'administration de la dose. Ces études appuient l'utilisation du bromure de méthylnaltrexone dans le traitement des effets indésirables périphériques des opioïdes et indiquent que celui-ci est suffisamment efficace lorsqu'il est injecté par voie SC à des animaux traités aux opioïdes.
Barrière hémato-encéphalique
Plusieurs études publiées ont révélé que l'administration par voie topique ou générale de bromure de méthylnaltrexone n'entrave pas l'effet analgésique des opioïdes aux doses qui atténuent les effets indésirables GI provoqués par les opioïdes chez diverses espèces animales. En effet, la substance n'a pas inhibé l'effet analgésique induit par la morphine dans l'épreuve de la plaque chauffante chez la souris (à une dose SC de 10 mg/kg) et chez le rat (à une dose intrapéritonéale [IP] de 10, 30, 100 ou 300 mg/kg dans une étude et des doses SC de 1, 4, 8, 16, 30 ou 60 mg/kg dans une autre étude), l'épreuve de la rétraction de la queue chez le rat (à une dose SC de 10 mg/kg) et l'épreuve du pincement de la patte chez le cobaye (à une dose IP de 0,8, 1,6 ou 2 mg/kg). Cette absence de réduction de l'effet analgésique des opioïdes n'est pas causée par une incapacité des récepteurs opioïdes du cerveau à reconnaître le bromure de méthylnaltrexone, puisque l'administration de bromure de méthylnaltrexone directement dans le cerveau des animaux produisait un effet antagoniste. De même, l'administration de bromure de méthylnaltrexone n'a pas entraîné l'apparition de signes de sevrage chez les souris, les rats, les chiens et les singes exposés aux opioïdes de façon chronique. On a signalé qu'aux fortes doses, le bromure de méthylnaltrexone diminuait les effets analgésiques induits par les opioïdes chez les rongeurs. On croit que l'absence de réduction de l'effet analgésique des opioïdes médié par le système nerveux central après l'administration de bromure de méthylnaltrexone par voie générale pourrait être causée par la capacité limitée de celui-ci à traverser la barrière hémato-encéphalique. Ces résultats pourraient également s'expliquer par la déméthylation du bromure de méthylnaltrexone en naltrexone qui se produit à un faible taux chez les rongeurs. La déméthylation de l'azote produit la naltrexone, un antagoniste des récepteurs opioïdes qui traverse la barrière hémato-encéphalique. Ce phénomène survient rarement chez le chien et pratiquement jamais chez l'humain.
QTc
Des études à thorax ouvert réalisées sur des chiens anesthésiés ont servi à caractériser les effets aigus de doses IV de bromure de méthylnaltrexone administrées en bolus sur les fonctions cardiovasculaire et circulatoire. Aux doses IV variant entre 1 et 25 mg/kg, le bromure de méthylnaltrexone a causé une baisse transitoire faible (< 20 %) à modérée (20 % à 27 %) de plusieurs paramètres cardiovasculaires. L'amplitude et la durée des effets sur la fréquence cardiaque, le débit cardiaque et le rapport +dP/dt semblaient dépendre de la dose.
Dans les études télémétriques où des chiens conscients ont reçu des doses IV de bromure de méthylnaltrexone de 1, 5 ou 20 mg/kg, on n'a constaté aucun effet systémique sur la fonction cardiovasculaire ou circulatoire, à l'exception de la pression artérielle. Les doses supérieures à 20 mg/kg ont entraîné une baisse de la pression systolique dépendante de la dose chez deux animaux sur quatre. Les baisses maximales représentaient environ 20 à 30 mmHg et se situaient dans la fourchette normale de variabilité. Par conséquent, on n'a pas jugé que ce résultat indiquait un risque cardiovasculaire.
On a comparé la relation dose-effet du bromure de méthylnaltrexone et celle du cisapride, un composé reconnu pour être un puissant inhibiteur des canaux hERG (human ether-a-go-go related gene). Ces études comprenaient une étude comparative évaluant l'effet de la dose sur l'inhibition du canal hERG dans des cellules embryonnaires humaines de rein (HEK), des études mesurant la durée du potentiel d'action et d'autres paramètres des fibres de Purkinje isolées chez le chien et le lapin, et une étude réalisée chez des cobayes conscients qui a permis d'obtenir des données sur le QTc. Dans les fibres de Purkinje, le bromure de méthylnaltrexone a modifié la durée du potentiel d'action chez le chien, mais celle-ci est demeurée la même chez le lapin. Les variations attribuables au bromure de méthylnaltrexone dans les fibres du chien ne dépendaient ni de la concentration ni du débit. Dans ces études, le cisapride (témoin positif) a prolongé de façon importante la durée du potentiel d'action, exerçant un effet jusqu'à 10 fois et plus de 1 000 fois supérieur à celui du bromure de méthylnaltrexone dans les fibres du chien et du lapin, respectivement. Chez le cobaye conscient, les doses pouvant atteindre 20 mg/kg n'ont eu aucun effet sur le QTc. En revanche, le cisapride a eu un effet à la dose IV de 3 mg/kg, ce qui représente un effet de 6,6 fois plus puissant.
Le bromure de méthylnaltrexone a été utilisé à des doses ou à des concentrations dépassant de loin la dose la plus élevée proposée chez l'humain (0,3 mg/kg, Cmax de 554 nM), ce qui indique que celui-ci n'inhibe pas les canaux hERG aux concentrations pertinentes sur le plan clinique. A l'opposé, l'effet inhibiteur du cisapride était au moins 19 600 fois plus puissant que celui du bromure de méthylnaltrexone. Selon les résultats tirés des études in vitro sur l'innocuité cardiaque et in vivo sur l'innocuité cardiovasculaire examinant les effets d'une administration IV, le bromure de méthylnaltrexone ne semble pas présenter un risque d'allongement du QTc aux concentrations pouvant atteindre celles prévues pour la plus forte dose SC proposée.
3.2.2 Pharmacocinétique
Aucune différence liée au sexe n'a été observée quant aux paramètres pharmacocinétiques chez le rat et le chien.
Absorption
La biodisponibilité (basée sur la valeur de l'aire sous la courbe associée à l'exposition [ASC]) du bromure de méthylnaltrexone administré par voie SC chez le rat et le chien était pratiquement proportionnelle à la dose IV. L'exposition (ASC et Cmax) était légèrement supérieure à la valeur proportionnelle à la dose après l'administration SC, IV et orale chez le rat et le chien. Cependant, les concentrations plasmatiques étaient toujours proportionnelles à la dose.
Distribution
Le bromure de méthylnaltrexone était, en majeure partie, réparti dans l'intestin grêle, le foie et le rein chez le rat, le cerveau et les muscles squelettiques présentant les concentrations les plus faibles une heure après l'administration. Comme la diffusion dans le cerveau était extrêmement limitée, les concentrations dans le cerveau étaient inférieures à celles des autres tissus. On a trouvé de petites quantités de bromure de méthylnaltrexone dans le cerveau de rat et de lapin après administration IV ou épidurale de fortes doses.
Chez le rat, la distribution tissulaire a été examinée après l'administration IV d'une seule dose de bromure de méthylnaltrexone radioactif à une concentration de 10 mg/kg. Les concentrations mesurées dans l'intestin grêle, le foie et le rein et la plupart des autres tissus ont diminué au fil du temps, mais le ratio tissu/plasma augmentait entre 2 et 12 heures après l'administration, ce qui laisse penser que le médicament était éliminé plus rapidement du plasma que des tissus.
Le ratio tissu/plasma chez le rat mâle est demeuré élevé à 24 heures dans la thyroïde, le tissu adipeux brun, le coeur, les testicules, les yeux et le tissu adipeux du péritoine. Par ailleurs, ces mêmes tissus présentaient les plus fortes concentrations à 120 heures. Les tissus associés aux concentrations les plus élevées chez le rat femelle 120 heures après l'administration de la dose étaient le tissu adipeux brun, les glandes salivaires, le rein, le coeur, les yeux et la glande de Harder. Chez le rat femelle, on n'a pas réussi à déceler de radioactivité dans le plasma après 12 heures.
Chez les rates gestantes, le bromure de méthylnaltrexone radioactif a rapidement traversé le placenta; toutefois, l'exposition du foetus correspondait à environ 10 % de celle de la mère.
Métabolisme
Dans le plasma, la liaison du bromure de méthylnaltrexone aux protéines était minime. In vivo, la substance n'était pas métabolisée dans une grande mesure chez la souris, le rat ou le chien. Le métabolisme de la substance comprenait les réactions enzymatiques suivantes : hydroxylation, réduction, méthylation, sulfatation et glucuronidation. Les profils des métabolites trouvés dans le plasma donnent à penser que le métabolisme du bromure de méthylnaltrexone chez les sujets après une administration IV est minime. Les métabolites les plus abondants trouvés dans le plasma humain étaient le sulfate de bromure de méthylnaltrexone et des isomères, le méthyl-6a-naltrexol et le méthyl-6b-naltrexol. On a également détecté la présence de sulfate de bromure de méthylnaltrexone et de méthyl-6b-naltrexol dans le plasma de rat. Chez le chien, le principal métabolite circulant était un glucuronide du bromure de méthylnaltrexone.
La liaison aux protéines dans le plasma a été mesurée à l'aide d'un intervalle de concentration variant de 0,2 à 75 μg/mL chez le rat et le chien, et de 0,2 à 2,0 μg/mL chez l'humain. La fraction non liée variait entre 86,7 % et 90,6 % chez le rat, entre 87,1 % et 99,6 % chez le chien, et entre 84,7 % et 89,0 % chez l'humain. Le pourcentage moyen de liaison globale du bromure de méthylnaltrexone dans le plasma chez le rat, le chien et l'humain était de 12,9 %, 6,3 % et 13,2 %, respectivement. La liaison ne dépendait pas de la concentration testée.
On a mesuré la déméthylation du bromure de méthylnaltrexone pour donner la naltrexone in vivo dans une étude où du bromure de méthylnaltrexone marqué au [14C] sur le groupe N-méthyle avait été administré à des souris, des rats, des chiens et des patients cancéreux et où le dioxyde de carbone marqué au [14C] était mesuré dans l'air expiré. La fraction du [14C] récupéré dans l'air expiré correspondait au degré de déméthylation de la substance en naltrexone. Les pourcentages cumulatifs de radioactivité récupérée étaient de 0,48 %, 1,17 %, 0,14 % et < 0,0001 % chez la souris, le rat, le chien et l'humain, respectivement, ce qui indique que la transformation en naltrexone est presque inexistante chez l'humain et qu'elle est la plus importante chez le rat. Les données obtenues à partir d'une étude du bilan de masse du [14C]-N-méthylnaltrexone administré IV semblent indiquer que même chez le rat, la déméthylation se produit à peine (le produit de déméthylation est trouvé à l'état de trace), car la fraction du radioisotope récupéré dans le piège à dioxyde de carbone représentait moins de 0,05 %. Dans une autre étude, on a constaté que les taux de naltrexone dans le cerveau de rat étaient très faibles après l'administration IV de bromure de méthylnaltrexone marqué au tritium. Ces données indiquent que le degré de déméthylation est faible chez toutes les espèces étudiées.
Élimination
Les concentrations importantes de bromure de méthylnaltrexone trouvées dans le gros intestin après administration IV indiquaient une élimination par la bile. Ce type d'élimination concorde avec la présence de bromure de méthylnaltrexone dans les excréments après l'injection IV. Environ 30 % de la dose de bromure de méthylnaltrexone administrée IV aux rats et aux chiens a été récupérée dans les excréments, et 50 % à 58 %, dans l'urine. Chez le chien, l'administration par voie orale est associée à une récupération de 71 % dans les excréments, et 15 % dans l'urine. Chez des rats canulés dans le canal cholédoque, on a récupéré 15,9 % de la dose dans la bile, et 9,1 %, dans les excréments, après administration IV.
Chez les rates en lactation, la radioactivité dérivée du bromure de méthylnaltrexone était excrétée dans le lait. Le bromure de méthylnaltrexone n'état pas un substrat de la p-glycoprotéine dans les cellules Caco-2 cultivées en monocouches. Le bromure de méthylnaltrexone constituait un substrat du transporteur OCT1 chez l'humain, ce qui concorde avec les résultats d'études pharmacocinétiques menées chez l'humain révélant que le bromure de méthylnaltrexone est activement sécrété dans l'urine.
Interactions médicament-médicament
Chez l'humain, le bromure de méthylnaltrexone a inhibé l'activité de l'isoenzyme CYP CYP2D6, la valeur de la Ki étant de 7,9 μM dans les microsomes de foie. Selon les valeurs de la Cmax et de la Ki, les interactions médicamenteuses entre le bromure de méthylnaltrexone et des substrats de la CYP2D6 sont possibles après l'administration IV, mais ne sont pas probables après l'administration par voie SC ou orale aux doses thérapeutiques.
3.2.3 Toxicologie
Une évaluation toxicologique exhaustive a été réalisée pour appuyer l'utilisation clinique de Relistor (bromure de méthylnaltrexone) dans le traitement de la constipation provoquée par les opioïdes chez les patients ayant une maladie avancée et recevant des soins palliatifs. Les études ont été menées avec le bromure de méthylnaltrexone, la substance proposée pour une utilisation chez l'humain. Les études de toxicologie non cliniques ont indiqué que le bromure de méthylnaltrexone pourrait être toxique pour les organes cibles que sont le SNC et le système cardiovasculaire.
Toxicité à dose unique
On n'a pas observé d'effets liés à la substance étudiée chez les animaux ayant reçu une seule dose SC de MOA-728 pouvant aller jusqu'à 200 mg/kg dans un volume de 2 mL/kg. Les doses uniques de 500 mg/kg (dans un volume de 2 mL/kg) de la substance et de 400 ou de 500 mg/kg de MOA-728 (dans un volume de 5 mL/kg) ont provoqué l'apparition de signes cliniques indésirables n'engageant pas le pronostic vital. Par conséquent, la dose unique SC la plus élevée n'ayant pas eu d'effets toxiques potentiellement mortels était de 500 mg/kg. Les doses multiples (4 doses) de 200 mg/kg/jour se sont soldées par la mort et l'apparition de signes cliniques indésirables; on considère qu'elles sont mal tolérées.
Toxicité à doses multiples
Dans une étude de toxicité à doses IV multiples d'une durée de 3 mois chez le chien, on n'a constaté aucune modification de la fréquence cardiaque, de la fréquence du pouls ou des intervalles QRS dans les ECG. On a noté une prolongation indésirable de l'intervalle QTc chez les mâles (≥15 %) à une dose de 20 mg/kg/jour. Aucun allongement indésirable de l'intervalle QTc (< 10 %) n'a été relevé à une dose IV de 5 mg/kg/jour (la CSENO de cette étude).
En ce qui a trait aux paramètres toxicocinétiques, il semblait ne pas y avoir de différences liées au sexe. Aucun signe d'accumulation n'était notable dans les études à doses multiples en dépit du fait que le t1/2 chez certaines espèces pouvait atteindre 15 heures.
Génotoxicité/Mutagénicité
La génotoxicité du bromure de méthylnaltrexone a été évaluée à l'aide d'un ensemble de six études où l'on a examiné à la fois des modèles in vitro et in vivo. Chacune des six études était négative, ce qui indique que le bromure de méthylnaltrexone n'est ni génotoxique ni mutagène.
Cancérogénicité
On n'a pas réalisé d'études pour évaluer le potentiel cancérogène du bromure de méthylnaltrexone.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Chez les rates gravides et en lactation, le bromure de méthylnaltrexone a rapidement traversé le placenta et était excrété dans le lait. Aucun effet indésirable sur la fertilité ou aucun effet de toxicité périnatale/postnatale n'a été observé chez les rats auxquels on a injecté par voie SC du bromure de méthylnaltrexone pendant une période pouvant aller jusqu'à 51 jours chez les mâles et 38 jours chez les femelles. Chez les sujets ayant reçu une dose par voie SC de 0,15 mg/kg, les doses étaient jusqu'à 38 fois élevées que l'exposition (ASC).
Tolérance locale
Aucune étude de tolérance locale en bonne et due forme n'a été menée, toutefois, dans les études chez le rat, on a noté un changement de couleur au point d'injection après administration SC de bromure de méthylnaltrexone. L'administration IV n'a pas produit de changement de couleur. Les deux méthodes ont aussi été associées à une nécrose au point d'injection.
3.2.4 Conclusion
Il a été établi que le bromure de méthylnaltrexone était une substance active et bien tolérée pour le traitement des effets indésirables périphériques d'une thérapie aux opiacés. Les effets pharmacologiques du médicament sont spécifiques, et ses effets toxicologiques sont peu nombreux et réversibles, ce qui indique un profil d'innocuité convenable pour l'utilisation proposée chez l'humain. On considère que les études non cliniques effectuées avec le bromure de méthylnaltrexone suffisent à démontrer l'innocuité de la substance administrée SC chez l'humain.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
À l'aide d'une étude pilote, on a tenté de déterminer si le bromure de méthylnaltrexone pouvait limiter ou faire rétrocéder le dysfonctionnement vésical (détrusor) provoqué par les opioïdes et la rétention urinaire concomitante. On a réalisé l'étude chez 13 hommes en santé ayant une fonction urinaire normale. Il s'agissait d'une étude croisée, unicentrique, menée à double insu, randomisée et contrôlée avec placebo et médicament de comparaison actif (naloxone). Tous les médicaments ont été administrés par voie IV après la prise d'un opioïde à action brève, le remifentanil (REMI). Le bromure de méthylnaltrexone a été administré à la dose de 0,3 mg/kg, et la naloxone, à 0,01 mg/kg. La naloxone injectée par voie IV a inhibé à la fois le myosis provoqué par les opioïdes et la dépression de la fonction vésicale normale. À l'opposé, le bromure de méthylnaltrexone administré IV a eu un effet négligeable sur le myosis, mais a inhibé la dépression induite par les opioïdes sur la fonction vésicale chez 3 sujets sur 11 (27 %). Ces données semblent indiquer que les effets du bromure de méthylnaltrexone sur la fonction du détrusor pourraient être en partie attribuables à des voies locales qui ne font pas intervenir le CNS.
3.3.2 Pharmacocinétique
Six études pharmacocinétiques de phase I ont été réalisées chez des sujets en santé.
Absorption
Comme le bromure de méthylnaltrexone a été rapidement absorbé après administration sous-cutanée, les concentrations maximales dans le plasma (Cmax) ont été atteintes après environ 0,5 heure. La concentration maximale dans le plasma et l'exposition (ASC) ont augmenté de manière proportionnelle à la dose, et les valeurs moyennes de l'ASC étaient d'environ 180 ng•h/mL pour une concentration de 0,15 mg/kg, 376 ng•h/mL pour une concentration de 0,30 mg/kg et 593 ng•h/ml pour une concentration de 0,50 mg/kg. La biodisponibilité absolue d'une dose SC de 0,3 mg/kg par rapport à une dose IV de la même concentration était de 82 %.
Distribution
La distribution tissulaire du bromure de méthylnaltrexone était modérée dans l'espace extravasculaire, la Véq moyenne étant de 1,1 L/kg. Le bromure de méthylnaltrexone se liait peu aux protéines plasmatiques humaines, comme l'analyse de l'état d'équilibre l'indique. La liaison de la substance aux protéines plasmatiques humaines variait de 11,0 % à 16,4 %. Les taux de radioactivité totale dans le plasma représentaient environ deux fois ceux du sang total, ce qui donne à croire que la diffusion dans les cellules sanguines était minime.
Métabolisme
Le bromure de méthylnaltrexone était peu métabolisé après l'administration IV d'une dose de 0,3 mg/kg de la substance marquée au 14C à des sujets en santé. La transformation en isomères du méthyl-6-naltrexol et en sulfate de méthylnaltrexone semblait être la principale voie de la métabolisation. La N-déméthylation du bromure de méthylnaltrexone pour produire de la naltrexone était faible (0,06 % de la dose administrée). Globalement, le métabolisme semblait représenter moins de 10 % de la clairance du bromure de méthylnaltrexone.
Élimination
Le bromure de méthylnaltrexone était principalement éliminé sous une forme inchangée. Environ la moitié de la dose était excrétée dans l'urine et moins, dans les excréments; la clairance rénale du bromure de méthylnaltrexone dépassait celle de la créatinine, ce qui indique une importante sécrétion active par les reins. La clairance rénale de la substance représente approximativement la moitié de la clairance totale, ce qui laisse penser que l'élimination non rénale est appréciable. La demi-vie finale (t1/2) était d'environ 8 heures. Toutefois, selon l'heure du dernier prélèvement de sang, la demi-vie (t1/2) du bromure de méthylnaltrexone après administration SC variait entre 6 et 13 heures.
Populations particulières
Les résultats d'une étude effectuée sur des animaux auxquels on a administré du méthylnaltrexone marqué au 3H ont mis en évidence l'excrétion du méthylnaltrexone dans le lait des rates qui allaitent. On ignore si ce médicament est sécrété dans le lait des humains, par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsque Relistor est administré à des femmes qui allaitent.
En présence d'une grave insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min), une réduction de la dose est recommandée.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité de Relistor a été évaluée au cours de deux études de phase III, contrôlées avec placebo, randomisées et menées à double insu et d'une étude pilote de phase II randomisée et menée à double insu; ces études ont apporté une première confirmation de l'activité du médicament. Dans toutes les études cliniques, l'efficacité a été évaluée objectivement par l'élimination des selles (défécation) dans les 4 heures et dans les premières 24 heures suivant l'administration de la dose, et subjectivement par l'évaluation de la défécation par les patients (consistance et difficulté), et par l'évaluation de la gravité de la constipation et de la détresse qu'elle engendre. En outre, on a tenu compte du score total, donné par le chercheur, d'une modification de la constipation, et de l'utilisation de laxatifs.
Les études de phase III comportaient des phases ouvertes et des phases menées à double insu. La durée du traitement des phases à double insu était de 1 jour dans l'étude 301 (suivie d'une période d'étude ouverte d'un mois) et de 2 semaines dans l'étude 302. Dans l'étude 301, on avait administré une dose unique de Relistor (bromure de méthylnaltrexone) de 0,15 mg/kg et de 0,3 mg/kg, et dans l'étude 302, une dose de 0,15 mg/kg tous les deux jours. Chaque étude incluait une période de prolongation de trois mois ouverte permettant l'obtention de données sur l'innocuité à long terme. Pendant la période de prolongation, les patients pouvaient recevoir le médicament au besoin à raison de 0,15 mg/kg une fois par jour. La dose pouvait être ajustée en fonction de l'efficacité du médicament et des effets indésirables, à 0,3 mg/kg ou 0,075 mg/kg, selon le cas.
Les patients participant aux études étaient atteints de maladies à un stade avancé (cancer, maladies cardiovasculaires, MPOC/emphysème, etc.), avaient une espérance de vie variant de > 1 mois à < 6 mois, et recevaient à la fois un traitement palliatif aux opioïdes pour la douleur due à leur maladie et un traitement de base par des laxatifs pour soulager la constipation provoquée par les opioïdes. Avant d'être traités par Relistor, les patients avaient eu soit < 3 selles au cours de la semaine précédente ou aucune défécation importante sur le plan clinique dans les 48 heures précédant la prise de la première dose du médicament à l'étude. Les patients suivaient un traitement à dose stable par les laxatifs depuis au moins trois jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
Le paramètre primaire de toutes les études était la proportion de patients ayant eu une défécation sans traitement de secours dans les 4 heures suivant l'administration du médicament à l'étude. En outre, on a utilisé des paramètres secondaires subjectifs pour évaluer la détresse ressentie par le patient, le traitement de manière globale, la consistance des selles et la difficulté à déféquer. Le principal objectif des périodes d'études ouvertes était l'obtention de données sur l'innocuité, mais on a également évalué l'efficacité. Le recours à l'étude ouverte a été jugé approprié au cours de ces périodes, car il était inacceptable d'administrer un placebo sur une longue durée à la population ciblée.
Les patients traités avec Relistor présentaient un taux significativement plus élevé de défécation que ceux ayant reçu le placebo. La dose de 0,3 mg/kg n'a pas apporté d'amélioration comparativement à la dose de 0,15 mg/kg. Dans les deux études (301 et 302), l'intervalle entre l'administration de la première dose du médicament à l'étude et une défécation sans traitement de secours était significativement plus court dans le groupe ayant reçu Relistor que dans le groupe placebo. Dans l'étude 301, l'intervalle médian avant la défécation sans traitement de secours était de 1,1 heure dans le groupe ayant reçu 0,15 mg/kg, 0,8 heure dans le groupe ayant reçu 0,30 mg/kg et > 24 heures dans le groupe placebo. Dans l'étude 302, chez les patients ayant déféqué, l'intervalle médian avant la défécation était de 1 heure dans le groupe ayant été traité par Relistor et 11,2 heures dans le groupe placebo après l'administration de la première dose. L'intervalle médian entre l'administration de doses subséquentes et la défécation variait entre 1,1 et 2,6 heures dans le groupe ayant reçu Relistor et entre 7,2 et 22 heures dans le groupe placebo. Selon les résultats regroupés, les taux de réponse à Relistor étaient similaires chez les patients âgés (> 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans), et on n'a pas constaté de différence liée au sexe. L'analyse de régression logistique en fonction du sexe, de l'âge et des valeurs de départ des doses d'opioïdes a indiqué qu'aucune de ces covariables n'a d'effets sur le résultat.
Dans les périodes de prolongation pendant lesquelles les patients ont reçu le médicament au besoin, aucune tolérance ne s'est installée avec le temps.
L'incidence des laxatifs, lesquels ont continué à faire partie du plan de l'étude, n'a pas été examinée. On ne peut savoir si les patients ont été en mesure d'arrêter la prise de laxatifs et de traiter leur constipation par Relistor sans traitement d'appoint aux laxatifs.
3.3.4 Innocuité clinique
On n'a pas vérifié l'innocuité et l'efficacité de Relistor chez les patients pédiatriques. On n'a observé aucune différence entre le profil d'efficacité ou d'innocuité chez les patients âgés comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est recommandé en fonction de l'âge. En présence d'une grave insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min), on recommande de réduire la dose.
Chez l'humain, on a réalisé 14 études cliniques pour évaluer l'innocuité de Relistor. Les données ayant trait à l'administration SC de Relistor provenaient de 4 études de phase I menées chez des volontaires en bonne santé, d'une étude de phase II et de deux études de phase III prolongées par des périodes d'étude ouverte. On a également effectué trois études de phase I pendant lesquelles Relistor a été administré par voie intraveineuse (IV) chez des volontaires en bonne santé. Les études avec doses IV de Relistor n'étaient pas pertinentes pour l'évaluation de l'efficacité des injections SC de Relistor, mais elles ont néanmoins contribué à évaluer la pharmacologie du médicament. Comme le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste des récepteurs des opioïdes, on a soigneusement évalué le risque que cette substance puisse causer des symptômes de sevrage aux opioïdes ou atténuer les effets analgésiques désirés chez les patients qui prennent des opioïdes pour soulager la douleur.
Interactions médicament-médicament
Relistor est peu métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP). Ce médicament n'influence pas la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP. Les études in vitro de métabolisme des médicaments donnent à penser que Relistor n'inhibe pas l'activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4, mais inhibe faiblement celle de la CYP2D6. Dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses menée chez des hommes adultes en bonne santé, une dose sous-cutanée de Relistor de 0,30 mg/kg n'a pas eu d'effets importants sur le métabolisme du dextrométhorphan, un substrat modèle du CYP2D6. C'est la raison pour laquelle il est très peu probable que Relistor soit à l'origine d'interactions médicamenteuses métaboliques d'importance clinique.
La clairance rénale du bromure de méthylnaltrexone représente un peu plus de la moitié de la clairance totale. Cette clairance est supérieure à celle de la créatinine, ce qui indique une importante excrétion tubulaire. Il existe un risque d'interactions médicamenteuses entre le bromure de méthylnaltrexone et d'autres médicaments secrétés activement par les reins. Chez les patients atteints d'une grave insuffisance rénale, la clairance rénale du bromure de méthylnaltrexone subit une baisse de 8 à 9 ordres de grandeur (CLR = 52 ± 28 mL/min) qui entraîne une augmentation de l'exposition totale de 2 ordres de grandeur seulement. Compte tenu de ce résultat, on prévoit que les interactions médicamenteuses d'intérêt clinique résultant de l'inhibition de la sécrétion active de la substance dans l'urine seront peu nombreuses. Cependant, on étudie actuellement ce risque d'interaction médicamenteuse dans une étude clinique. Il est possible que d'autres médicaments activement sécrétés et le bromure de méthylnaltrexone entrent en compétition.
Innocuité cardiovasculaire
Dans deux études randomisées, menées à double insu et contrôlées avec placebo et témoins positifs, on a évalué les effets de Relistor sur des paramètres de l'ECG et la repolarisation cardiaque chez des sujets normaux. Dans l'une, on a administré par voie SC des doses de 0,15 et 0,5 mg/kg à 207 volontaires en bonne santé, dans l'autre, on a administré par voie IV 0,3 et 0,64 mg/kg (perfusion de 20 minutes). Les taux plasmatiques atteints dans l'étude examinant l'injection sous-cutanée correspondaient à l'exposition thérapeutique prévue ou la dépassaient, alors que ceux de l'étude faisant appel à l'administration intraveineuse correspondaient à un grand multiple de l'exposition thérapeutique prévue. Le méthylnaltrexone n'a pas eu d'effets sur la repolarisation ventriculaire (intervalle QT/QTc), la conduction atrio-ventriculaire (intervalle PR) ou la conduction intraventriculaire (durée de l'intervalle QRS) aux taux d'exposition obtenus dans ces études cliniques.
Le méthylnaltrexone a temporairement accéléré la fréquence cardiaque lorsqu'il était perfusé (étude 3200L2-104-US) et injecté par voie SC à une dose de 0,30 mg/kg ou 0,50 mg/kg. Les effets sur la fréquence cardiaque semblaient être minimes à la dose thérapeutique, et les données sur l'innocuité provenant des études de phase II et III n'ont pas révélé que la tachycardie pouvait être préoccupante.
L'un des problèmes rencontrés dans les études tient au fait que les sujets du groupe des témoins positifs connaissaient la substance qu'on leur avait attribuée. Dans les études sur l'évaluation des ECG dans lesquelles le médicament à l'étude et le témoin positif ont des voies d'administration différentes, un plan d'expérience à double placebo est recommandé. On a également reproché au témoin positif, la moxifloxacine à 400 mg, de produire un allongement plutôt faible de l'intervalle QTc. Par conséquent, en raison du témoin positif choisi, il n'a pas été établi sans équivoque que cette étude avait une sensibilité suffisante pour déceler les effets du médicament proches du seuil préoccupant sur le plan règlementaire.
SNC
Le traitement IV par Relistor à la dose de 0,30 mg/kg n'a pas eu d'effets sur les fonctions réflexes du système nerveux central (SNC), mais a inhibé la dépression de la fonction vésicale faisant intervenir le système nerveux périphérique. A l'inverse de la naloxone, qui était le témoin positif, la dose unique IV de Relistor n'a pas modifié le myosis provoqué par les opioïdes, ce qui indique que Relistor n'a pas d'effets démontrables sur le système nerveux central.
Les données portant sur l'échelle d'Himmelsbach modifiée, le score de douleur, l'utilisation des opioïdes et les événements indésirables indiquent que les signes de sevrage des opioïdes à action générale, un effet classique des antagonistes des récepteurs μ agissant sur le SNC, n'ont pas été observés avec Relistor, ce qui montre que l'action du médicament sur le SNC est limitée. Cependant, les événements indésirables signalés sporadiquement en relation avec les éléments de l'échelle d'Himmelsbach étaient plus fréquents avec Relistor qu'avec le placebo et pourraient constituer des effets sur le système nerveux périphérique plutôt que le système nerveux central.
Réactions indésirables
L'innocuité de Relistor a été établie à l'aide de quatre études de phase I, une, de phase II et deux, de phase III avec périodes de prolongation ouvertes. Compte tenu de l'ensemble des données sur l'innocuité recueillies auprès de 286 patients et 144 volontaires qui ont reçu Relistor par voie SC, la dose de Relistor de 0,15 ou 0,30 mg/kg administrée par voie SC était sans danger et bien tolérée. Dans les études cliniques, chez les patients souffrant d'une constipation provoquée par les opioïdes (ensemble des données sur les individus contrôlés avec placebo), les réactions indésirables relevées selon la fréquence et la plausibilité des mécanismes étaient la douleur abdominale (28,5 %), les flatulences (13,3 %), les nausées (11,5 %), les étourdissements (7,3 %) et les diarrhées (5,5 %). Ces événements étaient surtout légers ou modérés. On a aussi relevé des événements indésirables pendant les périodes de prolongation (ensemble des données portant sur Relistor); aucune baisse de la fréquence n'a été observée.
Parmi les 286 patients traités par Relistor dans les études cliniques de phase II et III, les événements indésirables ont poussé 23 patients (8,0 %) à l'abandon. Ces réactions indésirables n'ont pas été observées chez les volontaires en bonne santé, ce qui laisse croire qu'ils sont propres à la stimulation et l'évacuation d'un intestin obstrué, une conséquence de la constipation chez les personnes dépendantes des opioïdes.
Globalement, Relistor était sans danger lorsqu'il était administré tous les deux jours, pendant une période pouvant aller jusqu'à 2 semaines dans un essai contrôlé avec placebo, et était sûr lorsqu'il était administré au besoin aux patients souffrant d'une maladie à un stade avancé et de constipation due aux opioïdes. Les réactions indésirables, comparées aux réactions induites par le placebo, semblaient être associées à l'action de Relistor sur l'intestin obstrué. Ces réactions étaient principalement d'origine gastro-intestinale et n'étaient pas graves en général. Relistor n'a pas mis en danger la survie de ces patients fragiles.
Un patient de 75 ans est décédé des suites d'une diarrhée, d'une déshydratation et de l'exacerbation d'une maladie cardiovasculaire ayant entraîné un collapsus cardiovasculaire.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Les opioïdes ont plusieurs effets indésirables courants, parmi lesquels figure la constipation. Chez les sujets atteints d'une maladie à un stade avancée, la constipation provoquée par les opioïdes est particulièrement incommodante. L'immobilité, la mauvaise alimentation et les médicaments administrés en concomitance, facteurs fréquents dans cette population, peuvent considérablement aggraver la constipation et la rendre plus réfractaire à un traitement classique. Bien que les émollients et les laxatifs soient souvent utilisés en vue de réduire la gravité de la constipation causée par les opioïdes, ces agents n'offrent souvent qu'une amélioration limitée et comportent des effets indésirables qui sont désagréables. En outre, aucun des laxatifs classiques ne vise sélectivement le mécanisme responsable de la constipation induite par les opioïdes, c'est-à-dire le ralentissement du transit intestinal.
Dans le cas d'une constipation provoquée par les opioïdes réfractaire aux laxatifs ou lorsque le patient ne tolère plus les laxatifs à fortes doses en raison de leurs effets indésirables, on a recours à des manoeuvres plus effractives comme les lavements ou l'évacuation manuelle, lesquelles sont généralement pénibles, et peuvent porter atteinte à la dignité du patient; ce dernier peut décider de diminuer sa dose d'opioïde pour régler le problème, sacrifiant un soulagement efficace de la douleur au profit d'un retour à une fonction intestinale normale.
Le soulagement de la constipation est, par conséquent, une nécessité chez les patients souffrant d'une maladie avancée, et l'accès à un agent fiable, sûr et bien toléré permettant d'obtenir un soulagement rapide de la constipation induite par les opioïdes améliorerait sans contredit les soins donnés en fin de vie.
Les résultats des études de phase III ont montré que Relistor est efficace dans le traitement de la constipation due aux opioïdes. Dans chacune des études, le pourcentage de patients qui ont déféqué des selles dans les 4 heures suivant l'administration d'une dose unique du médicament à l'étude était significativement plus élevé avec Relistor qu'avec le placebo.
Les évaluations fondées sur les scores de douleur, la dose quotidienne d'opioïde et une échelle de sevrage des opioïdes montrent également l'efficacité du traitement par Relistor, car les effets analgésiques désirés des opioïdes chez les patients atteints d'une maladie avancée sont préservés. L'un des avantages du bromure de méthylnaltrexone est qu'il risque peu d'entraîner l'apparition de symptômes de sevrage à la suite du passage à travers la barrière hémato-encéphalique, ainsi, d'entraver le soulagement de la douleur apporté par les opioïdes.
Les études d'innocuité ont montré que Relistor est bien toléré. Toutefois, ce médicament ne doit pas être prescrit aux patients qui présentent une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée, ou d'autres affections GI; il doit être abandonné chez les patients souffrant de diarrhées graves pendant le traitement. Par ailleurs, les patients atteints d'insuffisance rénale grave doivent recevoir la moitié de la dose recommandée.
La présentation de drogue relative à Relistor a été examinée dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire. L'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité d'un traitement par Relistor associé à un traitement de base aux laxatifs ont prouvé que ce médicament peut être utilisé au besoin en concomitance avec le traitement aux laxatifs en cours chez les patients ayant une maladie avancée et recevant un traitement palliatif aux opioïdes. Selon ces résultats, il a été établi qu'un schéma posologique contre la constipation comprenant Relistor est globalement plus efficace (par rapport au placebo). Le profil avantages/risques est favorable dans cette population.
Cette présentation de drogue nouvelle portant sur Relistor a obtenu un statut prioritaire le 3 août 2007. L'indication proposée pour l'affection mentionnée satisfait aux conditions d'un traitement prioritaire puisqu'elle concerne une maladie gravement débilitante ou une maladie avancée pour laquelle les patients reçoivent un traitement aux opioïdes pour obtenir un soulagement de la douleur.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Relistor a un profil avantages/risques favorable au traitement de la constipation provoquée par les opioïdes chez les patients ayant une maladie avancée et recevant des soins palliatifs. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: RelistorMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2007-06-27 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2007-07-06 |
| Approuvée par le Dr Jacques Bouchard, directeur du Bureau de la gastroentérologie et des maladies infectieuses et virales : | 2007-08-03 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2007-10-01 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2008-03-25 |
| Évaluation clinique terminée : | 2008-03-26 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée : | 2008-03-26 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général : | 2008-03-28 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| RELISTOR | 02308215 | SALIX PHARMACEUTICALS INC | Bromure de méthylnaltrexone 20 MG / ML |