Sommaire des motifs de décision portant sur Revlimid ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
RevlimidMD
Lénalidomide, 5 mg et 10 mg, Gélule, Orale
Celgene
No de contrôle de la présentation : 111952
Émis le : 2008-06-24
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le systPme réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) REVLIMID®, Lenalidomide, 5 mg and 10 mg, capsules, Celgene, Submission Control No. 111952
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02304899 - 5 mg
- 02304902 - 10 mg
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Enveloppe des gélules de 5 mg : gélatine, dioxyde de titane
Enveloppe des gélules de 10 mg : gélatine, dioxyde de titane, FD&C bleu n° 2, oxyde de fer jaune
Type et numéro de présentation :
n° de contrôle 111952
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 17 janvier 2008, Santé Canada a émis à l'intention de Celgene, dans le cadre de la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC C), un avis de conformité du produit pharmaceutique RevlimidMD. Le produit a été autorisé dans le cadre de la politique d'AC C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité évidente de procéder à des études de confirmation pour en vérifier les bienfaits cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation a été émise sous certaines conditions. L'autorisation de commercialisation est fondée sur le marqueur de substitution qu'est l'élimination de la dépendance transfusionnelle.
RevlimidMD contient l'ingrédient médicinal lénalidomide, un agent antinéoplasique et immunomodulatoire.
RevlimidMD est indiqué pour le traitement de patients atteints d'une anémie avec dépendance transfusionnelle causée par un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 accompagné d'une délétion chromosomique 5q avec ou sans anomalies cytogénétiques supplémentaires. Le lénalidomide présente plusieurs mécanismes d'action qui expliquent son effet sur les cellules cancéreuses et leur milieu. Le lénalidomide augmente l'expression de l'hémoglobine, inhibe la prolifération de certaines tumeurs hématopoïétiques, accroît le nombre et stimule l'activité des lymphocytes T, des cellules tueuses naturelles (NK) et des cellules NKT, et inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhérence des cellules endothéliales ainsi que la formation de microvaisseaux.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de RevlimidMD ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de phase II, ouverte et comprenant un seul groupe de 148 patients atteints d'une anémie avec dépendance transfusionnelle par suite d'un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 accompagné d'une délétion chromosomique 5q (q31 33) avec ou sans anomalies cytogénétiques supplémentaires. L'utilisation de RevlimidMD a considérablement amélioré l'hématopoïèse, ce qui a par la suite réduit le besoin de recourir à des transfusions sanguines. Lors de l'étude pivot de phase II, 99 patients sur 148 (67 %) n'ont plus eu besoin de transfusions.
RevlimidMD (5 mg et 10 mg de lénalidomide) est offert en gélules. La dose de départ recommandée de RevlimidMD est de 10 mg par jour. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou grave, la dose de départ recommandée est de 5 mg/jour. Les recommandations concernant les réductions de dose sont décrites dans la monographie de produit.
RevlimidMD est contre indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit pharmaceutique, au thalidomide ou à tout ingrédient de la formulation ou composant du contenant. RevlimidMD est contre indiqué chez les femmes enceintes, les femmes susceptibles de devenir enceintes et les femmes qui allaitent. RevlimidMD ne doit pas être administré aux patients chez qui la numération plaquettaire est inférieure à 50 x 109/L. RevlimidMD doit être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de RevlimidMD sont décrites dans la monographie de produit. RevlimidMD est uniquement offert par l'entremise d'un programme de distribution contrôlée appelé RevAidMS.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de RevlimidMD est favorable au traitement de patients atteints d'une anémie avec dépendance transfusionnelle causée par un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 accompagné d'une délétion chromosomique 5q avec ou sans anomalies cytogénétiques supplémentaires.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le lénalidomide, ingrédient médicinal présent dans RevlimidMD, est un agent antinéoplasique et immunomodulateur. Le lénalidomide présente plusieurs mécanismes d'action qui expliquent son effet sur les cellules cancéreuses et leur milieu. Le lénalidomide augmente l'expression de l'hémoglobine, inhibe la prolifération de certaines tumeurs hématopoïétiques, accroît le nombre et stimule l'activité des lymphocytes T, des cellules tueuses naturelles (NK) et des cellules NKT, et inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhérence des cellules endothéliales ainsi que la formation de microvaisseaux.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le lénalidomide est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée dans des limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé.
Caractérisation
La structure du lénalidomide a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits ne dépassaient pas les limites établies par l'ICH ou étaient qualifiés à partir d'études toxicologiques et sont donc jugés acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse (lénalidomide) sont considérées comme acceptables. Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse (lénalidomide) finie ainsi qu'aux essais de stabilité sont jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses de lots ont été examinés et étaient conformes aux critères d'acceptation prévus.
Le conditionnement de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la période de contre essai et les conditions d'entreposage prévues pour la substance médicamenteuse sont jugées bien étayées et satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les gélules de RevlimidMD contiennent 5 mg ou 10 mg de lénalidomide, l'ingrédient médicinal, et les ingrédients non médicinaux suivants : lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
L'enveloppe des gélules de 5 mg renferme de la gélatine et du dioxyde de titane. Les gélules sont blanches et opaques, et portent l'inscription « REV » et « 5 mg » à l'encre noire. L'enveloppe des gélules de 10 mg contient de la gélatine, du dioxyde de titane, du FD&C bleu no 2 et de l'oxyde de fer jaune. Les gélules sont opaques, bleues/vertes et jaune pâle, et portent l'inscription « REV » et « 10 mg » à l'encre noire. Chaque concentration est offerte en paquets de 30 et de 100 gélules.
Les gélules sont conditionnées dans des flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'un bouchon en polypropylène à l'épreuve des enfants ou dans des plaquettes alvéolées dotées d'une feuille d'aluminium enfonçable. Les spécifications des composants proposés pour le conditionnement sont considérées comme acceptables.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du lénalidomide avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication fait appel à des techniques classiques. Celui-ci est considéré comme dûment contrôlé dans des limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
RevlimidMD a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité et la dissolution ainsi qu'à vérifier la concentration des produits de dégradation et des impuretés microbiologiques; les résultats de ces tests sont tous conformes aux critères d'acceptation.
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini (RevlimidMD) ainsi qu'aux essais de stabilité sont jugés satisfaisants.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés; ils se situaient dans les limites établies par l'ICH et/ou étaient qualifiés à partir d'études toxicologiques. Il sont donc considérés comme acceptables.
On a passé en revue les résultats des analyses de lots, et ils ont été jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la durée de conservation de 36 mois proposée pour RevlimidMD est jugée acceptable lorsque le produit (conditionné dans des flacons de PEHD munis d'un bouchon en polypropylène ou dans des plaquettes alvéolées dotées d'une feuille d'aluminium enfonçable) est conservé entre 15 et 30 °C.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
La gélatine (excipient) présente dans l'enveloppe des gélules est d'origine animale. Une lettre attestant que cette matière ne provient pas d'une région ou d'un pays ayant déclaré des cas d'ESB/EST a été fournie et indique que la gélatine est jugée sans danger pour une utilisation chez l'humain.
3.1.5 Conclusion
L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de RevlimidMD indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les études de pharmacodynamique (PD) in vitro et in vivo ont révélé que le lénalidomide exerce des effets sur de nombreux processus biologiques associés aux syndromes myélodysplasiques (SMD).
Le lénalidomide :
- a induit l'expression de l'hémoglobine fotale lors de la différenciation des cellules souches hématopoïétiques CD34+ dans un modèle de différenciation des cellules progénitrices érythroïdes.
- a inhibé la prolifération de diverses lignées de cellules tumorales hématopoïétiques, en particulier celles présentant des anomalies cytogénétiques sur le chromosome 5, et celle des plasmocytes constituant les tumeurs du myélome multiple (MM).
- a inhibé l'angiogenèse in vitro, en bloquant la formation de microvaisseaux et de tubes endothéliaux, de même que la migration et l'adhérence des cellules endothéliales, et in vivo, en réduisant la densité des microvaisseaux dans le modèle du mésentère de rat et celui du myélome multiple chez la souris BNX (beige-nude-xid).
- a stimulé la prolifération des lymphocytes T et la production d'interleukine-2 (IL-2) et d'interféron gamma.
- a augmenté le nombre de cellules tueuses naturelles (NK) et NKT ainsi que leur activité.
- a inhibé la sécrétion de cytokines proinflammatoires, y compris le facteur de nécrose tumorale alpha, l'IL-1β, l'IL-6 et l'IL-12.
- a stimulé la sécrétion de la cytokine anti-inflammatoire IL 10 par les cellules mononucléées du sang périphérique.
Cependant, la présentation de drogue ne comportait pas suffisamment de données non cliniques étayant le rôle joué par le lénalidomide dans l'amélioration de l'état des patients atteints d'une anémie avec dépendance transfusionnelle causée par un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une délétion chromosomique 5q avec ou sans anomalies cytogénétiques supplémentaires (indication proposée). Dans des études in vitro, le lénalidomide a augmenté le taux d'hémoglobine chez le fotus, mais a abaissé ce taux chez l'adulte. Cependant, on n'a pas effectué d'études in vivo pour évaluer les effets du lénalidomide sur les types et le taux d'hémoglobine chez les animaux.
La neutropénie et la thrombopénie étaient les facteurs limitant la dose attribuables à la toxicité du lénalidomide. Les mécanismes par lesquels la neutropénie et la thrombopénie se produisent n'ont pas été élucidés.
In vitro, le lénalidomide a inhibé l'expression de la COX-2, mais non celle de la COX-1.
3.2.2 Pharmacocinétique
Les propriétés pharmacocinétiques (PC) du lénalidomide ont été caractérisées dans des études in vitro et in vivo.
Absorption
Après une administration orale, le lénalidomide était rapidement absorbé chez le rat, le chien et le singe. La biodisponibilité orale était de 68 % chez le rat, de 88 % chez le chien et de 50 % chez le singe. On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité du lénalidomide chez l'homme et la femme en vue d'une comparaison avec la biodisponibilité de la substance chez les rats, les chiens et les singes des deux sexes.
Distribution
Le lénalidomide était largement distribué dans les tissus après administration orale. Les concentrations étaient habituellement le plus élevées dans le rein (cortex et partie médullaire), le foie et la peau; elles étaient également élevées dans la muqueuse gastro intestinale.
La liaison du lénalidomide aux protéines plasmatiques était faible chez les animaux testés.
Après une administration unique de lénalidomide radiomarqué par voie orale, on a mesuré la distribution générale de la radioactivité chez des rats mâles albinos, des rats mâles pigmentés et des rates albinos gravides par autoradiographie quantitative. Le lénalidomide a traversé le placenta, et la radioactivité mesurée dans les tissus fotaux était généralement plus faible que celle mesurée chez la mère. La radioactivité était toutefois plus élevée dans le cerveau des fotus que dans celui des mères. RevlimidMD est contre indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir. La monographie de produit comporte d'importantes mises en garde et précautions sur l'utilisation de RevlimidMD chez les femmes en âge de procréer.
Métabolisme
Chez le rat et le singe, le principal composé relié au médicament excrété était le composé mère. Les métabolites consistaient en des isomères des métabolites produits par hydrolyse, des conjugués N-acétyl et des isomères conjugués au glucose. Les enzymes responsables de l'acétylation et de la glucuronidation étaient la N-acétyl transférase et l'UDP glucuronosyl transférase, respectivement. L'activité des métabolites issus de l'hydrolyse du cycle glutarimide, des conjugués N-acétyl et des isomères conjugués au glucose n'a pas été directement évaluée dans des études réalisées à l'aide de modèles animaux.
Le lénalidomide n'est ni un substrat ni un inhibiteur ni un activateur des enzymes du cytochrome P450 in vitro. Donc, l'administration concomitante de substrats ou d'inhibiteurs du cytochrome P450 et du lénalidomide n'engendrera vraisemblablement pas d'interactions médicamenteuses ayant une importance clinique.
Élimination
Le lénalidomide était rapidement éliminé après une administration orale à des rats et à des singes. Chez le rat, le produit était éliminé dans les urines et les excréments dans une proportion presque égale. Chez le singe, la majeure partie du médicament était éliminée dans les urines. On ne dispose pas de données sur la présence de lénalidomide dans le lait maternel. Le risque de danger pour l'humain est mentionné dans la monographie de produit.
Innocuité pharmacologique
On a étudié l'innocuité pharmacologique du lénalidomide chez la souris, le rat, le lapin et le singe. Les résultats des études révèlent que la substance n'a pas entrainé de modification comportementale ou neuro végétative lorsqu'elle a été administrée par voie orale à des rats mâles à des doses pouvant atteindre 2 000 mg/kg, qu'elle n'a pas causé une inhibition importante du canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) (CI50 > 786,7 μM) in vitro, et qu'elle n'a pas occasionné de variations cardiovasculaires ou respiratoires d'importance biologique lorsqu'elle a été administrée par voie intraveineuse à des chiens anesthésiés à des doses pouvant atteindre 20 mg/kg.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Chez le rat et la souris, la dose létale minimale aiguë de lénalidomide en administration orale était > 2 000 mg/kg.
Toxicité à doses multiples
Lors d'une étude de toxicité d'une durée de 7 jours menée chez des rats recevant des doses de 500, 1 000 ou 2 000 mg/kg/jour, on a constaté une toxicité rénale chez les rats auxquels on avait administré des doses de 500 et de 2 000 mg/kg/jour. Ces doses étaient considérablement plus élevées que les doses cliniques proposées. Les résultats hématologiques ont révélé une légère diminution du taux d'hémoglobine (Hb), du nombre d'érythrocytes et de l'hématocrite chez les rats mâles traités par rapport aux témoins. Dans une étude de 26 semaines menée avec des rats recevant des doses maximales de 300 mg/kg/jour, comprenant une période de 4 semaines sans traitement, on a jugé que les altérations rénales n'étaient pas importantes du point de vue toxicologique et on a montré qu'elles étaient réversibles. Par ailleurs, d'après les résultats hématologiques moyens du groupe de traitement, il n'y a pas eu d'augmentation du taux d'hémoglobine ou du nombre d'érythrocytes.
Chez le singe, le lénalidomide administré à raison de 20 mg/kg/jour pendant 28 jours s'est révélé toxique pour les systèmes lymphoréticulaire et hématopoïétique. L'administration orale répétée de 4 et de 6 mg/kg/jour à des singes pendant une période pouvant aller jusqu'à 52 semaines a occasionné une mortalité et une toxicité importante (perte de poids considérable; baisse du nombre d'érythrocytes, de leucocytes et de plaquettes; nombreuses hémorragies des organes; inflammation du tube digestif; atrophie des tissus lymphoïdes et de la moelle osseuse). Chez les singes ayant reçu 1 et 2 mg/kg/jour, on a observé une modification de la cellularité de la moelle osseuse, une légère baisse du ratio cellules myéloïdes:cellules érythroïdes et une atrophie du thymus. Une légère diminution du nombre de leucocytes a été constatée à la dose de 1 mg/kg/jour. On a observé une faible baisse de la numération leucocytaire, surtout chez les mâles ayant reçu 2 mg/kg/jour, mais cette baisse était sporadique. La dose la plus élevée sans effet nocif observé (NOAEL) était de 1 mg/kg/jour (ce qui correspond à 23,36 mg/jour chez l'humain, soit légèrement plus que le double de la dose thérapeutique proposée). Il est à noter que les taux d'hémoglobine et d'érythrocytes ne semblaient pas augmenter chez le singe avec un traitement quotidien par le lénalidomide durant plus de 52 semaines.
Dans les tests de toxicité de longue durée, on n'a pas évalué la neurotoxicité dans un cadre non clinique. Le lénalidomide est un analogue du thalidomide, et l'on sait que le thalidomide cause des lésions neurologiques pouvant être permanentes.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Au cours d'une étude portant sur la fertilité et les premiers stades du développement embryonnaire (segment I) chez le rat, il a été établi que les doses de 100, de 300 et de 500 mg/kg/jour de lénalidomide ont réduit de manière importante la vitesse des spermatozoïdes. Cet effet indésirable concernant les organes reproducteurs mâles a été observé à des doses excédant la dose proposée chez l'humain. Chez le rat, le lénalidomide n'était pas tératogène aux doses atteignant 500 mg/kg/jour.
Chez les lapins ayant reçu 3, 10 et 20 mg/kg/jour par voie orale, on n'a décelé aucune malformation fotale ou anomalie des membres attribuable au lénalidomide. La toxicité de la substance pour le développement aux doses de 10 et de 20 mg/kg/jour était caractérisée par une légère diminution du poids fotal, une fréquence accrue de pertes post implantatoires et des anomalies externes flagrantes sur les fotus associées à une morbidité et à des effets pharmacotoxiques du lénalidomide. Des modifications du tissu mou et du squelette des fotus qui sont fréquentes chez cette souche de lapin ont aussi été observées à 10 et à 20 mg/kg/jour. Chez le lapin, la NOAEL de lénalidomide chez la mère et pour le développement était de 3 mg/kg/jour. L'exposition au lénalidomide à cette dose était d'environ 2,3 fois plus élevée que chez les patients recevant 10 mg de lénalidomide d'après les valeurs d'exposition au médicament (ASC).
Le lénalidomide est un analogue du thalidomide; par conséquent, il existe un risque important pour le développement. RevlimidMD est donc contre indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir. La monographie de produit renferme des mises en garde et des précautions importantes sur les conditions d'utilisation de RevlimidMD chez les femmes en âge de procréer.
Génotoxicité
Le lénalidomide n'était pas mutagène dans le test Ames (test de mutagenèse sur bactéries) et n'a pas occasionné de mutation génique ou eu d'effet clastogène dans les cellules de lymphome de souris et dans les épreuves de transformation cellulaire. Rien n'indiquait que la substance était génotoxique dans le test des micronoyaux réalisé in vivo chez la souris.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée.
3.2.4 Conclusion
Pour ce qui concerne le traitement des patients atteints d'une anémie avec dépendance transfusionnelle causée par un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une délétion chromosomique 5q avec ou sans anomalies cytogénétiques supplémentaires, l'examinateur des données non cliniques juge que le profil d'innocuité non clinique du lénalidomide est acceptable, bien qu'il y ait plusieurs lacunes. L'avis de décision a été émis dans le cadre de la Politique sur les avis de conformité avec conditions (AC-C) à condition que des données de PC/PD supplémentaires soient fournies. Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques possibles pour l'humain figurent dans la monographie de produit. Compte tenu de l'utilisation prévue de RevlimidMD, il n'y a aucun problème d'ordre pharmacologique ou toxicologique dans la présentation de drogue qui fasse obstacle à l'autorisation du produit pour l'indication demandée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Chez les sujets bien portants, l'administration de doses multiples de lénalidomide semblait avoir un effet sur la réponse immunitaire. La dose la plus forte utilisée au cours de l'étude pharmacodynamique (PD) évaluant des doses multiples était de 200 mg/jour. La dose était administrée une fois le matin aux jours 1 et 8 et deux fois par jour aux jours 2 à 7 inclusivement. On a noté une diminution liée à la dose statistiquement significative du nombre de lymphocytes CD4 et CD8 à partir du jour 4. Dans le cas des lymphocytes CD4, l'amplitude de la baisse (environ 300/mm3) était relativement constante aux jours 4, 6 et 8, et les taux frisaient les valeurs de départ dans l'analyse effectuée après l'étude. En revanche, les baisses observées dans la numération moyenne de lymphocytes CD8 étaient le plus prononcées au jour 8 (242/mm3), ces taux étant considérablement plus faibles que les valeurs de départ dans l'analyse réalisée après l'étude. Cependant, les effets du lénalidomide sur le nombre de lymphocytes CD4 et CD8 chez les patients atteints d'un syndrome myélodysplasique demeurent inconnus.
Chez 8 sujets en bonne santé, les effets PD du lénalidomide consistaient notamment en une augmentation graduelle, chez trois sujets, des taux d'alanine transaminase (ALT) par rapport aux valeurs de départ entre les jours 4 et 9 après l'administration de lénalidomide, les valeurs les plus élevées étant observées au jour 9. Chez un quatrième sujet, on a constaté une nette augmentation du taux de l'aspartate aminotransférase (AST), de l'ALT et de la créatinine kinase (CK), associée à un certain nombre d'événements indésirables au jour 10. Ces variations biochimiques étaient caractéristiques de celles observées après une lésion des muscles squelettiques. On a constaté que la numération des plaquettes et des lymphocytes diminuait à partir du jour 4.
L'évaluation des effets du lénalidomide sur l'hémoglobine chez l'adulte et le fotus nécessite encore d'autres études. Comme les données non cliniques et cliniques se contredisent, le bien fondé de l'indication proposée n'a pas été clairement établi. Des données sur les effets de RevlimidMD sur le taux d'hémoglobine chez l'adulte et le fotus, obtenues par électrophorèse de l'hémoglobine, seront fournies par l'essai CC-5013-PK-002 en cours dans le cadre des engagements liés à la PC/PD pris par le promoteur.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Chez les sujets en bonne santé, le lénalidomide était rapidement absorbé après une administration par voie orale; la concentration maximale était obtenue dans un délai de 1,5 heure. On a exigé que soient fournies des données de pharmacocinétique provisoires provenant d'une étude PC/PD en cours menée chez des patients atteints d'un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire-1. Chez les patients atteints d'un syndrome myélodysplasique, l'exposition au médicament était presque deux fois plus élevée que chez les sujets bien portants ayant reçu la même dose (10 mg de lénalidomide). On n'a pas réalisé d'études sur la biodisponibilité du lénalidomide chez l'humain. Dans une étude à venir, on évaluera la biodisponibilité du lénalidomide chez les hommes et les femmes.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques du lénalidomide radiomarqué était d'environ 23 % à 29 % in vitro.
Métabolisme
Le bilan métabolique des métabolites du lénalidomide et leur distribution dans le matériel biologique d'origine humaine (plasma, urine ou selles) n'ont pas été étudiés.
Le lénalidomide n'a pas inhibé ou activé les enzymes du cytochrome P450 in vitro.
Élimination
L'élimination du lénalidomide se faisait par les reins; 67 % de la forme inchangée du médicament a été retrouvée dans les urines. La demi vie d'élimination était d'environ 3 heures. La clairance du médicament était 33 % plus lente chez les patients atteints d'un syndrome myélodysplasique que chez les sujets en bonne santé. Il n'y avait pas de données sur les patients souffrant d'insuffisance rénale. Une mention selon laquelle il est recommandé d'utiliser une dose de départ plus faible chez les patients présentant une insuffisance rénale figure dans la monographie de produit.
Interactions médicamenteuses
In vivo, une dose de 10 mg de lénalidomide a augmenté la concentration plasmatique de la digoxine et l'exposition à cette dernière (ASC) de 14 %. La warfarine et la digoxine n'ont exercé aucun effet mesurable sur la pharmacocinétique de RevlimidMD chez des sujets en bonne santé. Par conséquent, la surveillance des concentrations de RevlimidMD a été jugée non nécessaire lorsque le médicament est administré avec ces substances.
3.3.3 Efficacité clinique
Les résultats de deux essais de phase II ont été présentés pour étayer l'efficacité et l'innocuité cliniques de RevlimidMD dans le traitement de patients atteints d'une anémie avec dépendance transfusionnelle causée par un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une délétion chromosomique 5q avec ou sans anomalies cytogénétiques supplémentaires.
L'essai MDS-001 était un essai pilote de petite envergure (n = 45) destiné à établir la posologie et à fournir des données provisoires sur l'efficacité et l'innocuité du lénalidomide chez les sujets atteints d'un syndrome myélodysplasique, à déceler les sous populations de sujets atteints d'un tel syndrome qui répondent au lénalidomide et à trouver une dose efficace et sans danger pour les essais de confirmation ultérieurs. Le taux de réponse érythroïde était de 44 % (19/43) chez les sujets atteints d'un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1. Cet essai a principalement permis de découvrir que les patients présentant une anomalie cytogénétique de délétion 5q (q31 33) semblaient répondre particulièrement bien à RevlimidMD. Le taux de réponse érythroïde pour cette population cible de patients était de 69 % (9/13) et était associé à une augmentation médiane de 5,3 g/dL du taux d'hémoglobine et à une forte réponse cytogénétique chez 85 % (11/13) des patients. Dans l'ensemble, les résultats de cette étude laissent croire que le lénalidomide, administré à une dose de départ de 10 mg/jour, est un traitement efficace chez les sujets atteints d'un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1, particulièrement chez ceux présentant une délétion chromosomique 5q (q31 33).
L'essai CC-5013-MDS-003 était un essai multicentrique, ouvert, avec un seul groupe de traitement, évaluant l'efficacité et l'innocuité de RevlimidMD en monothérapie chez 148 patients présentant un syndrome myélodysplasique associé à une délétion chromosomique 5q. Chez ces patients nécessitant des transfusions d'érythrocytes, le traitement par RevlimidMD a grandement stimulé l'hématopoïèse, ce qui a réduit le besoin de recourir à de telle transfusions.
Une phase de préinclusion de 8 semaines a servi à établir les valeurs de départ quant aux besoins en transfusion de chacun des patients. Ces valeurs ont ensuite permis d'effectuer une comparaison avec le traitement par RevlimidMD pendant les 8 semaines suivantes. Les biopsies de la moelle osseuse et les échantillons obtenus par aspiration, les frottis de sang périphérique et les rapports de pathologie de chacun des patients ont été analysés à un seul endroit par un examinateur indépendant spécialisé en hématologie. Les rapports de cytogénétique et les cartes chromosomiques de chaque patient ont été analysés par un examinateur indépendant spécialisé en cytogénétique. Les caractéristiques de départ bien définies et les analyses réalisées par les spécialistes indépendants ont permis de bien caractériser les effets du traitement par RevlimidMD dans la population cible. Le paramètre primaire d'efficacité était la proportion de patients ne nécessitant plus de transfusions d'érythrocytes. Les paramètres secondaires étaient la durée de la période sans recours à des transfusions, la réponse cytogénétique et pathologique et le profil d'innocuité.
Sur les 148 patients ayant une dépendance transfusionnelle, 67 % n'ont plus eu besoin de recourir à des transfusions (pendant 56 jours d'affilée). La durée médiane de cet état était de 60 semaines. L'augmentation médiane du taux d'hémoglobine de la valeur minimale (valeur de départ) à la valeur maximale, atteinte durant la période sans transfusion, était de 5,6 g/dL chez les patients ne nécessitant plus de transfusion. Dans l'ensemble, chez 76,4 % des patients, les besoins en transfusion ont diminué de ≥ 50 % pendant le traitement. Le taux maximal médian d'hémoglobine chez les patients ne nécessitant plus de transfusion était de 13,4 g/dL (intervalle : 9,2 à 18,6). La réponse était maintenue pendant au moins un an chez > 60 % des patients qui n'avaient plus besoin de transfusions pendant le traitement.
On a noté d'importantes réponses cytogénétiques chez 44,2 % (53/120) des patients évaluables (c.-à-d. chez ceux qui avaient au moins 20 métaphases analysables à l'état de base par les techniques cytogénétiques classiques) et de faibles réponses cytogénétiques chez 24,2 % (29/120) d'entre eux. On a également constaté une amélioration de l'aspect morphologique de la moelle osseuse. Les paramètres d'efficacité secondaires (variation du taux d'hémoglobine, réponse de la moelle osseuse et réponse cytogénétique) ont permis d'obtenir des données objectives additionnelles confirmant l'avantage clinique du lénalidomide et appuyant le paramètre primaire, soit l'élimination de la dépendance aux transfusions d'érythrocytes.
Les résultats de l'essai de phase II CC-5013-MDS-003, ne comportant qu'un seul groupe de traitement, ont démontré que RevlimidMD est efficace dans le traitement de patients atteints d'un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une délétion chromosomique 5q (q31-33). L'avantage clinique de RevlimidMD était fondé sur un marqueur de substitution : l'élimination de la dépendance aux transfusions d'érythrocytes. Cependant, il est nécessaire d'obtenir d'autres données sur l'efficacité (y compris des données sur la qualité de vie) provenant d'essais cliniques bien contrôlés, de même que des données d'un programme de surveillance postcommercialisation pour être en mesure de quantifier le degré global d'efficacité sur une longue période. Les données postcommercialisation et le rapport final d'un essai de phase III, randomisé, mené à double insu et contrôlé avec placebo comparant l'efficacité de deux doses de RevlimidMD avec le placebo (essai NCT00179621, en cours) devront être soumis à Santé Canada conformément à l'avis de décision émis en vertu de la Politique sur les avis de conformité avec conditions (AC-C).
3.3.4 Innocuité clinique
Pour ce qui concerne l'essai CC-5013-MDS-003, un essai de phase II, multicentrique, ouvert et ne comportant qu'un seul groupe de traitement (n = 148), le schéma posologique était de 10 mg de RevlimidMD une fois par jour ou de 10 mg une fois par jour pendant 21 jours toutes les 4 semaines. Le traitement a été interrompu en raison d'effets indésirables de grade 3 et de grade 4; après la résolution des effets indésirables, on a repris le traitement à la dose de 5 mg par jour ou de 5 mg aux deux jours, selon la tolérance des sujets. En raison de l'apparition d'effets indésirables, la dose de RevlimidMD a été réduite ou le traitement a été interrompu au moins une fois chez 124 des 148 patients (83,8 %). Dans la monographie de produit, il est mentionné que la dose médiane calculée pour 124 patients est de 4,3 mg de lénalidomide par jour.
Dans l'essai CC-5013-MDS-003, les 148 patients ont présenté au moins un événement indésirable (EI), 95,9 % des patients ont présenté au moins un EI attribuable au médicament à l'étude, et 92,6 % des patients ont présenté des EI de grade 3 ou de grade 4. Les EI les plus fréquemment signalés étaient liés à des troubles du sang et du système lymphatique (84,5 %), à des troubles de la peau et du tissu sous-cutané (82,4 %), à des troubles gastro intestinaux (81,1 %), ainsi qu'à des troubles généraux et à des affections liées au point d'administration (79,1 %). La neutropénie (63,5 %) et la thrombopénie (62,2 %) étaient les EI les plus fréquemment observés, suivis de la diarrhée (54,1 %), du prurit (43,9 %), des éruptions cutanées (35,8 %) et de la fatigue (35,8 %). La dose de départ de lénalidomide recommandée est de 10 mg par jour; cette dose devrait être maintenue ou modifiée en fonction des résultats cliniques et des résultats de laboratoire.
Chez 61,5 % des patients ayant présenté une neutropénie de grade 3 ou de grade 4, le délai médian d'apparition était de 42 jours (intervalle : 14 à 411 jours), et le temps médian de résolution, de 17 jours (intervalle : 2 à 70 jours). Une thrombopénie de grade 3 ou de grade 4 est apparue chez 52,7 % des patients après un délai médian de 28 jours (intervalle : 8 à 290 jours), et la durée médiane était de 22 jours (intervalle : 5 à 224 jours). La gestion du risque comprenait une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme pendant les 8 premières semaines du traitement et au moins une fois par mois par la suite; certains patients pourraient avoir besoin de produits sanguins et/ou de facteurs de croissance. Les patients dont le nombre de plaquettes est < 50 x 109/L ne devraient pas être traités par RevlimidMD. Une mise en garde à cet effet figure dans la monographie de produit. La monographie comprend également des recommandations concernant la diminution des doses ou l'interruption du traitement chez les patients présentant une neutropénie ou une thrombopénie.
Au moins un événement indésirable grave (EIG) a été signalé chez 52,0 % des patients. Parmi les classes organes (system organ classes), les pourcentages les plus élevés d'EIG concernaient la classe « infections et infestations » (17,6 %) et « affections hématologiques et du système lymphatique » (16,2 %). La pneumonie (10,1 %), la neutropénie (6,1 %), la fièvre (4,1 %), la neutropénie fébrile (4,1 %), la thrombopénie (4,1 %; 6/148), l'anémie (4,1 %; 6/148) et l'insuffisance cardiaque congestive (3,4 %) étaient les EIG les plus fréquemment signalés. Chacun des autres EIG a été déclaré par < 5 patients.
Pour ce qui concerne les EIG liés au médicament à l'étude, 38 des 148 patients (25,7 %) ont présenté au moins un EIG, et 35 sur 148 (23,6 %) ont éprouvé un EIG menant à l'interruption du traitement. Les effets hématologiques et les infections figuraient parmi les EIG les plus fréquents conduisant à un arrêt du traitement.
Au total, 18,2 % de patients ont reçu des transfusions de plaquettes dans le cadre du traitement. Des saignements ont été signalés chez 7 des 27 patients (25,9 %) au moment de la transfusion de plaquettes. De façon globale, 9 patients ont présenté 11 événements hémorragiques ayant nécessité une transfusion de plaquettes; il s'agissait d'événements de grade 1 (épistaxis, ecchymose et saignement des gencives), d'événements de grade 2 (épistaxis, hémorragie du rectum et pétéchies, chacun chez un seul patient), d'événements de grade 3 (épistaxis et hématome, chacun chez un seul patient) et d'un événement de grade 4 (perforation intestinale au moment de la coloscopie). Il n'y a eu que trois événements de grade 3/4 dans cet essai. Aucun patient n'a abandonné l'essai en raison d'événements hémorragiques, et on n'a signalé aucun décès attribuable à de tels événements.
La fréquence des affections néoplasiques induites par le traitement était de 12,8 % (19/148). Aucune donnée n'a été recueillie dans le but précis d'effectuer une analyse en bonne et due forme des taux d'infection ou d'affections néoplasiques.
Un risque accru de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) était associé à RevlimidMD. Pendant le traitement par RevlimidMD, un événement thromboembolique (TVP ou EP) de grade 3 ou 4 est survenu chez 9 des 148 (6%) patients. Le délai médian d'apparition de ces événements était de 28,1 semaines (minimum 3,6 semaines, maximum 84,4 semaines). Chez 5 patients, on considérait que ces événements étaient associés au médicament à l'étude. On devrait surveiller attentivement l'apparition de signes et de symptômes de thrombose ou d'embolie chez les patients et recommander une consultation médicale immédiate en cas de dyspnée, de douleur au thorax ou d'odème des bras ou des jambes.
Comme le lénalidomide est un analogue du thalidomide, il existe un risque d'anomalies congénitales si le médicament est utilisé pendant la grossesse. RevlimidMD ne doit pas être utilisé par les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins deux méthodes de contraception. Elles doivent employer simultanément deux méthodes contraceptives efficaces pour empêcher que le fotus ne soit exposé au médicament. RevlimidMD ne sera offert que par l'entremise d'un programme de distribution contrôlé (RevAidMS) pour que soit réduit le risque d'exposition du fotus. Les médecins participant au programme devront faire passer deux tests de grossesse aux femmes en âge de procréer et ne prescrire RevlimidMD que si deux résultats négatifs sont obtenus. Un seul test de grossesse négatif est suffisant pour les prescriptions ultérieures.
Il est nécessaire de recueillir d'autres données sur l'innocuité afin d'établir les avantages cliniques et l'innocuité de RevlimidMD sur une longue période. Parmi les engagements post autorisation qu'il a pris, le promoteur a accepté de fournir le rapport d'étude final de l'essai clinique de phase III CC-5013-MDS-004, de signaler toute réaction indésirable grave apparaissant dans les 15 jours à Santé Canada et de présenter un Rapport périodique de pharmacovigilance deux fois par année jusqu'à ce que les conditions de l'autorisation soient modifiées.
3.3.5 Questions en suspens
Conformément aux dispositions exposées dans la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC/C), le promoteur a accepté :
- de soumettre le rapport final de l'essai clinique CC-5013-MDS-004, un essai de phase III multicentrique, randomisé, mené à double insu, contrôlé avec placebo et comportant trois groupes de traitement évaluant l'efficacité et l'innocuité de deux doses de lénalidomide par rapport à un placebo chez des sujets ayant une dépendance aux transfusions d'érythrocytes en raison d'un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire-1 associé à une délétion chromosomique 5q. Le rapport doit comprendre des données sur la qualité de vie des patients traités par le lénalidomide.
- de présenter les résultats finaux de l'étude de PC/PD CC-5013-PK-002 portant sur l'administration par voie orale de lénalidomide (RevlimidMD) chez des sujets atteints d'un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire-1. Le rapport doit comprendre des données sur la biodisponibilité du lénalidomide chez l'humain de même que des données concernant les effets de RevlimidMD sur le taux d'hémoglobine chez l'adulte et le fotus, mesurés par électrophorèse de la protéine.
- d'instaurer et de gérer un programme de gestion du risque comprenant le programme RevAidMS selon les conditions convenues par Santé Canada et Celgene.
Le promoteur a accepté de soumettre un Rapport de pharmacovigilance périodique selon des modalités jugées appropriées par la division de l'évaluation et conformes aux lignes directrices E2C de l'ICH.
Les déclarations de toutes les réactions indésirables graves survenues au Canada et de toutes les réactions indésirables graves inattendues survenues à l'étranger doivent être envoyées dans les 15 jours à Santé Canada conformément aux Lignes directrices à l'intention de l'industrie : Avis de conformité avec conditions.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Le syndrome myélodysplasique avec dépendance transfusionnelle est une maladie grave associée à un mauvais pronostic pour laquelle le nombre de traitements possibles est faible. RevlimidMD contribue à alléger le fardeau que représente le recours aux transfusions érythrocytaires pendant une longue période et à réduire les effets de celles-ci, ce qui constitue un avantage clinique pour cette population de patients. Les patients atteints d'un syndrome myélodysplasique associé à une délétion chromosomique 5q ayant répondu au traitement par RevlimidMD n'ont plus eu recours aux transfusions pendant une période moyenne dépassant un an. Avec RevlimidMD, l'amélioration de l'état hématologique est cliniquement significative et prolongée; elle se manifeste par une augmentation durable du taux d'hémoglobine, une amélioration histologique et une normalisation cytogénétique.
Les avantages cliniques de RevlimidMD sont associés à un risque de toxicité. Comme RevlimidMD est un analogue du thalidomide, il existe un risque d'anomalies congénitales lorsqu'il est utilisé pendant la grossesse. L'autorisation de mise en marché de RevlimidMD était conditionnelle à la mise en ouvre d'un programme de distribution convenable.
Parmi les événements indésirables associés au médicament, on compte les suivants : neutropénie et thrombopénie graves avec risque de saignement et/ou d'infection, pneumonie, neutropénie fébrile, insuffisance cardiaque congestive, fibrillation auriculaire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, pneumopathie d'hypersensibilité, insuffisance respiratoire, prurit, éruptions cutanées.
Les effets indésirables de RevlimidMD, bien que graves, sont considérés comme traitables par une réduction de la dose ou une interruption du traitement. Avec un étiquetage clair, les risques peuvent être réduits, de sorte que ces patients auront une nouvelle possibilité de traitement. Par conséquent, le profil avantage/risque de RevlimidMD est favorable au traitement des patients atteints d'une anémie avec dépendance transfusionnelle causée par un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire-1 associé à une délétion chromosomique 5q avec ou sans anomalies cytogénétiques supplémentaires.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que RevlimidMD a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients atteints d'une anémie avec dépendance transfusionnelle causée par un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire-1 associé à une délétion chromosomique 5q avec ou sans anomalies cytogénétiques supplémentaires.
La présentation de drogue nouvelle (PDN) satisfait aux conditions d'autorisation prévues dans la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC/C). La PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
Conformément à la Politique sur les AC/C, le promoteur a accepté :
- de soumettre le rapport final de l'essai clinique CC-5013-MDS-004, un essai de phase III multicentrique, randomisé, mené à double insu, contrôlé avec placebo et comportant trois groupes de traitement évaluant l'efficacité et l'innocuité de deux doses de lénalidomide par rapport à un placebo chez des sujets ayant une dépendance aux transfusions d'érythrocytes en raison d'un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire-1 associé à une délétion chromosomique 5q. Le rapport doit comprendre des données sur la qualité de vie des patients traités par le lénalidomide.
- de présenter les résultats finaux de l'étude de PC/PD CC-5013-PK-002 portant sur l'administration par voie orale de lénalidomide (RevlimidMD) chez des sujets atteints d'un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire1. Le rapport doit comprendre des données sur la biodisponibilité du lénalidomide chez l'humain de même que des données concernant les effets de RevlimidMD sur le taux d'hémoglobine chez l'adulte et le fotus, mesurés par électrophorèse de la protéine.
- d'instaurer et de gérer un programme de gestion du risque comprenant le programme RevAidMS selon les conditions convenues par Santé Canada et Celgene.
Le promoteur a accepté de soumettre un Rapport de pharmacovigilance périodique selon des modalités jugées appropriées par la division de l'évaluation et conformes aux lignes directrices E2C de l'ICH.
Les déclarations de toutes les réactions indésirables graves survenues au Canada et de toutes les réactions indésirables graves inattendues survenues à l'étranger doivent être envoyées dans les 15 jours à Santé Canada conformément aux Lignes directrices à l'intention de l'industrie : Avis de conformité avec conditions.
Dépôt de la présentation Examen préliminaire Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire Réponse déposée Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire Examen Évaluation de la qualité terminée Évaluation clinique terminée Évaluation de l'étiquetage terminée
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: RevlimidMD
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Dépôt de la présentation | 2007-02-12 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2007-03-13 |
Réponse déposée | 2007-04-17 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2007-05-11 |
Examen | |
Évaluation de la qualité terminée | 2007-11-26 |
Évaluation clinique terminée | 2008-01-17 |
Évaluation de l'étiquetage terminée | 2008-01-16 |
AC/C-AQ émis par le directeur général | 2007-11-27 |
Réponse déposée | 2007-12-14 |
Délivrance de l'AC par le directeur général conformément à la Politique sur les AC/C | 2008-01-17 |
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
REVLIMID | 02304899 | BRISTOL-MYERS SQUIBB CANADA | Lénalidomide 5 MG |
REVLIMID | 02304902 | BRISTOL-MYERS SQUIBB CANADA | Lénalidomide 10 MG |