Sommaire des motifs de décision portant sur Saphris ™

3.3.1 Pharmacodynamique

L'asénapine présente une forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₅, 5-HT₆ et 5-HT₇ (valeurs de Ki de 2,5, 2,7, 0,07, 0,18, 0,03, 1,6, 0,25 et 0,11 nM, respectivement); les récepteurs dopaminergiques D_2A, D_2B D₃, D₄ et D₁ (valeurs de Ki de 1,3, 1,4, 0,42, 1,1 et 1,4 nM, respectivement); les récepteurs α_1A, α_2A, α_2B et α_2C-adrénergiques (valeurs de Ki de 1,2, 1,2, 0,33 et 1,2 nM, respectivement); et les récepteurs histaminergiques H₁ (valeur de Ki de 1,0 nM); ainsi qu'une affinité modérée pour les récepteurs H₂ (valeur de Ki de 6,2 nM).

L'asénapine n'avait pas d'affinité marquée pour les récepteurs cholinergiques muscariniques.

Les essais in vitro ont montré que l'asénapine agit comme un antagoniste de la plupart des récepteurs 5-HT₁. Toutefois, comme dans le cas des autres médicaments antipsychotiques qui présentent une affinité appréciable pour les récepteurs 5-HT_1A, les études électrophysiologiques ont montré que l'asénapine est un agoniste partiel de ces récepteurs.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Après son administration par voie sublinguale, l'asénapine était rapidement absorbée, atteignant les pics de concentrations plasmatiques en l'espace de 0,5 à 1,5 heure. Jusqu'à une dose de 5 mg b.i.d. l'exposition générale à l'asénapine augmentait de façon proportionnelle à la dose. À des doses plus élevées, c'est-à-dire 5 ou 10 mg b.i.d. l'augmentation n'était plus aussi proportionnelle.

La biodisponibilité absolue de l'asénapine administrée à une dose de 5 mg par voie sublinguale est estimée à environ 35 %. Une partie de la dose administrée par voie sublinguale était avalée. De fait, l'ASC de la N-desméthylasénapine après l'administration sublinguale était considérablement plus faible après un traitement avec du charbon que sans prétraitement avec du charbon, tandis que l'ASC de l'asénapine demeurait essentiellement la même. Lorsque le comprimé était avalé, la biodisponibilité absolue de l'asénapine était faible (< 2 %).

L'ingestion d'eau, 2 ou 5 minutes après l'administration d'asénapine par voie sublinguale, a entraîné une plus faible exposition générale. Un repas riche en lipides immédiatement après la prise d'asénapine ainsi que la consommation de nourriture 4 heures après la prise du médicament réduisaient également l'exposition.

Distribution

L'asénapine était rapidement distribuée et présentait un fort volume de distribution. Elle était fortement liée (95 %) aux protéines plasmatiques, y compris l'albumine et l'α₁-glycoprotéine acide.

Métabolisme

Les principales voies métaboliques de l'asénapine sont la glucuronidation directe par la protéine UDP-glucuronosyltransférase 1-4 (UGT1A4) et le métabolisme oxydatif par les isoenzymes du CYP (principalement le CYP1A2).

Le profil des métabolites a révélé au moins 5 différentes concentrations maximales plasmatiques, au moins 15 différentes concentrations maximales dans l'urine et au moins 13 différentes concentrations maximales dans les selles. Les concentrations maximales plasmatiques étaient associées à l'asénapine, la N-desméthylasénapine, l'asénapine N⁺-glucuronide, le N-desméthylasénapine-N-carbamylglucuronide et l'asénapine 11-O-sulfate. Aucun de ces métabolites ne devrait contribuer de façon significative à l'activité pharmacologique de l'asénapine en raison de leur faible affinité pour les récepteurs et leur incapacité à franchir la barrière hématoencéphalique. L'asénapine N⁺-glucuronide et l'asénapine sous forme inchangée étaient les principaux métabolites du médicament dans les échantillons plasmatiques.

Élimination

Après l'administration d'une seule dose d'asénapine radiomarquée, environ 90 % de la dose a été récupérée : soit environ 50 % dans l'urine; et 40 % dans les selles.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de l'asénapine et de la N-desméthylasénapine après l'administration d'une seule dose de 5 mg étaient similaires chez les sujets atteints d'une insuffisance rénale de divers degrés et chez les sujets ayant une fonction rénale normale; ce qui indique qu'aucun ajustement de la posologie n'est requis en fonction du degré d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'asénapine ainsi que des métabolites N-desméthylasénapine et N⁺-glucuronide après l'administration d'une seule dose de 5 mg d'asénapine étaient similaires chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) et chez les sujets ayant une fonction hépatique normale; ce qui indique qu'aucun ajustement de la posologie n'est requis pour ces patients. Chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh), on a observé une augmentation substantielle de l'exposition : 7 fois plus élevée pour l'asénapine; 3 fois plus élevée pour la N-desméthylasénapine; et 2 fois plus élevée pour l'asénapine N⁺-glucuronide. À la lumière de ces observations, l'asénapine n'est pas recommandée pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave.

Adolescents

À une dose de 5 mg d'asénapine b.i.d., les paramètres pharmacocinétiques chez les adolescents étaient semblables à ceux des adultes. Chez les adolescents, la dose de 10 mg b.i.d. n'augmentait pas l'exposition à l'asénapine comparativement à la dose de 5 mg b.i.d. L'explication semble être que les patients de l'étude avalaient seulement une partie de la dose de 10 mg.

Personnes âgées

Dans un ensemble de données préliminaires, l'exposition à l'asénapine était environ 30 % plus élevée chez les personnes âgées (65 à 85 ans) que chez les adultes plus jeunes. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Race

Une étude comparative menée chez des patients de race blanche et des Japonais n'a révélé aucun effet de la race sur les paramètres pharmacocinétiques de l'asénapine.

Sexe

Aucune différence d'importance clinique n'a été observée entre les hommes et les femmes en ce qui a trait aux paramètres pharmacocinétiques.

Études sur les interactions médicamenteuses

L'asénapine est principalement éliminée par la glucuronidation directe et le métabolisme oxydatif (principalement le CYP1A2). Les effets possibles des inhibiteurs et d'un inducteur de plusieurs de ces voies enzymatiques sur la pharmacocinétique de l'asénapine ont été étudiés. À l'exception de la fluvoxamine (puissant inhibiteur du CYP1A2), aucun de ces médicaments n'a entraîné des modifications d'importance clinique de la pharmacocinétique de l'asénapine. Un résumé des effets des médicaments administrés en concomitance est présenté dans la monographie de Saphris^MC.

3.3.3 Efficacité clinique

Efficacité pour le traitement de la schizophrénie

L'efficacité de Saphris^MC dans le traitement de la schizophrénie a été évaluée dans le cadre de cinq études pivotales. Quatre études (041004, 041021, 041022 et 041023) de courte durée (6 semaines), à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo ainsi qu'un comparateur actif ont été menées auprès de patients qui satisfaisaient aux critères du DSM-IV concernant la schizophrénie et qui présentaient des signes d'exacerbation aigus de cette maladie. Trois des études contrôlées par placebo ou un comparateur actif étaient à doses fixes : une étude de phase II avec des doses de Saphris^MC de 5 mg b.i.d. (étude 041004); et deux études de phase III avec des doses de Saphris^MC de 5 mg b.i.d. et de 10 mg b.i.d. (études 041021 et 041023). L'étude 041022 était à doses variables (Saphris^MC, 5 mg ou 10 mg b.i.d.). Les quatre études comprenaient un groupe témoin recevant un comparateur actif (rispéridone, olanzapine ou halopéridol), mais leur méthodologie ne permettait pas de comparer directement Saphris^MC et le comparateur actif. La cinquième étude pivotale (A7501012) était une étude de prévention des rechutes standard qui comprenait un traitement ouvert de six mois par Saphris^MC suivi d'une répartition aléatoire au groupe prenant le placebo ou au groupe traité par Saphris^MC pour six autres mois. Cette étude comportait des doses variables de Saphris^MC, soit 5 mg ou 10 mg b.i.d.

Trois des quatre études de courte durée (6 semaines) étaient des études de phase III auxquelles participaient 100 patients par groupe de traitement. La quatrième étude de courte durée était une étude de phase II (étude 041004) qui comprenait 60 patients par groupe. Dans l'étude de prévention des rechutes, chacun des groupes de traitement comprenait environ 200 patients répartis de façon aléatoire.

La principale échelle d'évaluation de l'efficacité utilisée était l'échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale / échelle d'appréciation des symptômes positifs et négatifs). L'analyse principale de l'efficacité était une comparaison de la variation moyenne (méthode des moindres carrés) du score total à l'échelle PANSS (avec report de la dernière valeur mesurée) du début à la fin du traitement pour chacun des groupes traités par Saphris^MC comparativement au placebo. Les paramètres d'efficacité principaux et secondaires comportaient la variation du score total à l'échelle PANSS par rapport aux valeurs initiales et chacun des scores aux sous-échelles PANSS (sous-échelles d'appréciation des symptômes positifs, des symptômes négatifs et de la psychopathologie générale), les scores aux sous-échelles PANSS basées sur les facteurs de Marder et le score de gravité à l'échelle CGI-S (Clinical Global Impression - Severity / impression clinique globale  gravité).

Résultats des études pivotales

L'étude 041004 était une étude de phase II contrôlée par placebo qui comprenait l'administration de Saphris^MC à une dose de 5 mg b.i.d. ainsi qu'un comparateur actif (rispéridone). Saphris^MC s'est révélé significativement plus efficace que le placebo pour atténuer les symptômes de la schizophrénie de la semaine 2 à la semaine 6 (fin de l'étude), selon le score total à l'échelle PANSS. Saphris^MC s'est révélé significativement plus efficace que le placebo pour réduire les scores aux sous-échelles PANSS de la semaine 3 à la semaine 6 (fin de l'étude). Pour les scores à l'échelle CGI (gravité de la maladie et amélioration globale), tant Saphris^MC que la rispéridone se sont avérés significativement plus efficaces que le placebo à la fin de l'étude, l'ampleur du changement étant similaire pour ces deux médicaments. L'étude 041004 a été jugée positive en appui à l'efficacité de Saphris^MC dans le traitement de courte durée de la schizophrénie.

L'étude 041021 comprenait deux groupes de traitement avec des doses fixes de Saphris^MC (5 mg b.i.d. et 10 mg b.i.d.) ainsi qu'un comparatif actif (olanzapine). Des résultats statistiquement significatifs ont été obtenus seulement pour l'olanzapine. Par conséquent, l'étude 041021 a été jugée négative.

L'étude 041022 comprenait des doses variables (la dose cible initiale de Saphris^MC était de 10 mg b.i.d. avec la possibilité de la réduire à 5 mg b.i.d.) ainsi qu'un comparatif actif (olanzapine). Dans cette étude, ni Saphris^MC ni l'olanzapine n'a été statistiquement supérieur au placebo. Par conséquent, l'étude 041022 a été considérée comme étant un échec.

L'étude 041023 visait à comparer Saphris^MC (5 mg b.i.d.), Saphris^MC (10 mg b.i.d.), l'halopéridol (4 mg b.i.d.) et le placebo. Chaque groupe comportait environ 110 patients). Des différences statistiquement significatives ont été observées dans l'analyse principale de l'efficacité, selon le score total à l'échelle PANSS entre le début et la fin du traitement, chez les patients traités par Saphris^MC (5 mg b.i.d.) et l'halopéridol (4 mg b.i.d.) par rapport aux patients qui recevaient le placebo. Les résultats pour le groupe traité par Saphris^MC (10 mg b.i.d.) n'étaient pas significatifs. Toutefois, dans le cas observé et l'analyse des mesures répétées, Saphris^MC (10 mg b.i.d.) a atteint la signification statistique par rapport au placebo. Ces résultats ont également été observés pour certains paramètres d'efficacité secondaires (c.-à-d. le score pour l'appréciation des symptômes positifs et les taux de réponse selon l'échelle PANSS). Dans l'ensemble, l'étude 041023 a été jugée positive. Néanmoins, elle a révélé que Saphris^MC (5 mg b.i.d.) était aussi, sinon plus, efficace que la dose élevée.

Parmi ces quatre études de courte durée sur le traitement de la schizophrénie, une étude a été jugée négative, une étude a échoué et deux études ont confirmé l'efficacité de Saphris^MC à une dose de 5 mg b.i.d. Toutefois, les résultats pour la dose de 10 mg b.i.d. étaient ambigus.

L'étude A7501012 portait sur la prévention des rechutes. Bien que l'on considère que ce plan d'étude ne permet pas d'appuyer cette indication, il est jugé pertinent pour l'évaluation de l'efficacité du médicament. Dans le cas des patients qui ont pu tolérer Saphris^MC pendant toute la période de l'étude ouverte de 26 semaines avant la répartition aléatoire dans le groupe prenant le placebo ou le groupe continuant à prendre ce médicament, l'étude a montré qu'il était significativement supérieur au placebo pour la maîtrise des symptômes de la schizophrénie. Même si cette étude comportait des doses variables (5 ou 10 mg de Saphris^MC b.i.d.), elle témoigne de l'efficacité de Saphris^MC à une dose de 10 mg b.i.d. puisque la majorité des patients recevaient cette dose plutôt que la dose de 5 mg b.i.d. (80 % contre à 20 % respectivement).

D'après les résultats de ces cinq études pivotales, il existe suffisamment de données probantes pour étayer l'efficacité de Saphris^MC pour le traitement de la schizophrénie. Toutefois, aucune donnée ne laisse croire que la dose de 10 mg b.i.d. est supérieure à la dose de 5 mg b.i.d. Par conséquent, la dose recommandée est de 5 mg b.i.d. (Les premières études de phase II n'ont pu démontrer l'efficacité du médicament à des doses inférieures à 5 mg b.i.d.)

Efficacité dans le traitement des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire de type I

L'efficacité de Saphris^MC dans le traitement des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire de type I a été évaluée dans le cadre de deux études similaires (A7501004 et A7501005) de phase III d'une durée de 3 semaines. Cette évaluation comprenait également des études à plus long terme : une étude de prolongation de 9 semaines (A7501006) et une étude portant sur un traitement d'association de 12 semaines (A7501008). De ces quatre études, trois étaient considérées comme des études pivotales. Seule l'étude A7501006 n'était pas jugée pivotale.

Les études A7501004 et A7501005, d'une durée de 3 semaines chacune, avaient une méthodologie identique. Elles étaient à doses variables (Saphris^MC à 10 mg de b.i.d. avec la possibilité de diminuer la dose à 5 mg b.i.d.), à répartition aléatoire, à double insu ainsi que contrôlées par placebo et un comparateur actif. Elles ont été menées auprès de patients qui présentaient des épisodes maniaques ou mixtes aigus associés au trouble bipolaire de type I. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 2:2:1 dans des groupes traités respectivement par Saphris^MC l'olanzapine ou le placebo. Dans chacune de ces deux études, environ 100 patients ont été répartis aléatoirement dans le groupe prenant le placebo et environ 200, dans le groupe traité par Saphris^MC en monothérapie.

L'étude A7501006 était une étude de prolongation de 9 semaines qui visait les patients ayant terminé les études A7501004 et A7501005, et suivant un traitement actif. Les patients [nombre (n) = 397] pouvaient poursuivre le même traitement actif (Saphris^MC à 5 ou 10 mg b.i.d. ou l'olanzapine à 5 ou 20 mg une fois par jour) pendant 9 semaines additionnelles. Le principal objectif de l'étude A7501006 était de démontrer la non-infériorité de Saphris^MC comparativement à l'olanzapine dans le cadre d'un traitement à court terme pouvant aller jusqu'à 12 semaines. Néanmoins, la méthodologie n'était pas adéquate pour évaluer la non-infériorité des deux traitements actifs puisque les patients qui ont poursuivi le traitement ont continué à prendre le médicament qui leur avait procuré des bienfaits lors des études précédentes; il n'y a donc pas eu de changement de médicament ni d'autre répartition aléatoire. Cette étude n'a pas été considérée comme une étude pivotale. Malgré tout, elle a démontré le maintien de l'effet de Saphris^MC au cours des 9 semaines additionnelles.

L'étude A7501008, d'une durée de 12 semaines, a été menée chez des patients qui présentaient des épisodes maniaques ou mixtes aigus associés au trouble bipolaire de type I et qui prenaient du lithium depuis au moins 2 semaines avant la répartition aléatoire. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport (1:1) dans le groupe traité par Saphris^MC ou le groupe prenant le placebo. La prise de lithium ou de valproate s'est poursuivie pendant toute la durée de l'étude. Le traitement par Saphris^MC a débuté avec une dose de 5 mg b.i.d. Par la suite, la dose est demeurée la même ou a été augmentée à 10 mg b.i.d. Dans cette étude sur l'association de Saphris^MC avec du lithium ou du valproate, environ 106 patients ont été répartis aléatoirement dans chacun des groupes (c.-à-d. Saphris^MC ou le placebo).

Dans ces études sur l'efficacité, le principal instrument d'évaluation des symptômes de manie était l'échelle YMRS (Young Mania Rating Scale / échelle d'évaluation de la manie de Young). On a également utilisé l'échelle CGI-BP (Clinical Global Impression - Bipolar / impression clinique globale - trouble bipolaire) pour évaluer les patients. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le changement, d'après le score total de l'échelle YMRS fondé sur l'analyse du report de la dernière valeur mesurée, du début du traitement au jour 21. Pour l'étude A7501006, le principal critère d'efficacité était le même que celui ci-dessus, mais a été évalué au jour 84 (12 semaines). Ce critère d'efficacité a également été utilisé dans l'étude A7501008 au jour 21, et les mesures se sont poursuivies jusqu'au jour 84.

Résultats des études pivotales

L'étude A7501004 a été menée aux États-Unis, en Europe de l'Est, en Inde et à quelques endroits en Asie du Sud-Est. Elle a montré un résultat positif pour Saphris^MC par rapport au placebo [probabilité (p) = 0,007], mais l'interaction significative entre le traitement et le centre constituait un facteur de confusion. Deux sites importants en Inde ont montré des différences de plus de 25 points sur l'échelle YMRS entre Saphris^MC et le placebo. Bien que ces deux sites représentaient seulement 3 % de la population à l'étude, leur exclusion a non seulement éliminé l'interaction significative entre le traitement et le centre, mais elle a aussi donné un résultat non significatif (p = 0,1412).

Environ 60 % des données provenaient des États-Unis, 20 %, de l'Europe de l'Est et 20 %, de l'Asie. Les résultats en matière d'efficacité présentaient des différences notables entre les régions. En Asie, l'effet du traitement était marqué et significatif pour les deux groupes suivant un traitement actif (Saphris^MC et olanzapine) par rapport au placebo, tandis que dans le sous-groupe bien plus important des États-Unis ou le sous-groupe combinant les États-Unis et l'Europe, Saphris^MC n'a pas donné de meilleurs résultats que le placebo, alors que l'olanzapine a montré une supériorité par rapport au placebo. L'interaction entre le traitement et le centre ainsi que les différences régionales demeurent inexpliquées.

Cette étude a été jugée équivoque en raison de l'interaction entre le traitement et le centre pour le critère principal, de l'absence de supériorité observable du traitement par Saphris^MC par rapport au placebo aux États-Unis et en Europe; ce qui représente 80 % de la population à l'étude, et de la supériorité constante de l'olanzapine par rapport au placebo en ce qui a trait aux critères d'efficacité, laquelle n'a pas observée pour Saphris^MC.

Contrairement à l'étude A7501004, l'étude A7501005 a montré un résultat positif pour Saphris^MC par rapport au placebo (p < 0,0001), sans interaction significative entre le traitement et le centre. Bien que l'étude A7501005 n'ait pas révélé de différences régionales, comme c'était le cas dans l'étude A7501004, le traitement par Saphris^MC a présenté des effets significatifs par rapport au placebo dans le sous-groupe des États-Unis et le sous-groupe combinant les États-Unis et l'Europe (l'effet était toutefois moins marqué que dans le sous-ensemble de données pour l'Asie). Cette étude est jugée positive pour ce qui est de l'efficacité de Saphris^MC.

Les protocoles des études A7501004 et A7501005 étaient identiques. Lorsque les données de ces deux études ont été regroupées, Saphris^MC a montré une supériorité statistique par rapport au placebo pour ce qui est du critère principal dans l'ensemble de la population à l'étude ainsi que dans le sous-groupe combinant les États-Unis et l'Europe.

L'étude A7501008 a montré un résultat positif pour Saphris^MC par rapport au placebo aux semaines 3 et 12. Aucune différence régionale importante n'a été observée en ce qui a trait aux résultats du traitement. Cette étude appuie l'efficacité de Saphris^MC dans le traitement des épisodes maniaques, sans interruption du traitement par le lithium ou le valproate. Par contre, elle ne soutient pas l'ajout d'un traitement d'appoint pour Saphris^MC. La population à l'étude n'a pas clairement été définie comme « ne répondant pas » ou « répondant partiellement » au traitement par le lithium ou le valproate.

Étant donné que deux des trois études pivotales ont montré des résultats positifs et que les résultats regroupés pour la sous-population combinant les États-Unis et l'Europe dans le cadre des études A7501004 et A7501005 ont aussi montré la supériorité de Saphris^MC par rapport au placebo, on estime que, dans l'ensemble, les données sont suffisantes pour appuyer l'efficacité de Saphris^MC utilisé en monothérapie ou en association avec le lithium ou le divalproex de sodium dans un traitement de courte durée pour les épisodes maniaques ou mixtes aigus associés au trouble bipolaire.

Les recommandations concernant la posologie de Saphris^MC pour le trai

tement du trouble bipolaire sont quelque peu problématiques puisqu'aucune étude à dose fixe n'a été menée. Dans les études sur Saphris^MC administré en monothérapie, les patients ont d'abord reçu une dose de 10 mg b.i.d. alors que dans le traitement d'association la dose commençait à 5 mg b.i.d. Ces deux études permettaient une augmentation (de 5 à 10 mg b.i.d.) ou une diminution de la dose (de 10 à 5 mg b.i.d.). Dans les études en monothérapie, presque tous les patients ont continué à prendre la dose de 10 mg b.i.d. alors que dans l'étude sur le traitement d'association, environ 55 % des patients ont continué à prendre la dose de 5 mg b.i.d. et environ 45 % ont vu leur dose augmenter à 10 mg b.i.d durant l'étude. Ces données sont loin d'être idéales en ce qui a trait à la formulation des recommandations les plus appropriées concernant la posologie de Saphris^MC dans le traitement des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire. Néanmoins, Saphris^MC est raisonnablement bien toléré à une dose de 10 mg b.i.b. et des données attestent son efficacité à cette dose. Par conséquent, la monographie de Saphris^MC recommande une dose de 5 mg à 10 mg b.i.d, tout en indiquant les limites des données cliniques actuelles à l'appui. Tant l'Agence européenne des médicaments que la Food and Drug Administration des États-Unis ont approuvé l'utilisation de Saphris^MC dans le traitement des épisodes maniaques aigus en se fondant sur les mêmes données cliniques.

3.3.4 Innocuité clinique

Dans le cadre des études cliniques de phase II ou III, des comprimés de Saphris^MC ont été administrés par voie sublinguale à des doses de 5 ou 10 mg b.i.d. à environ 3100 patients atteints de schizophrénie ou présentant des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire de type I. Dans le cadre de ces études, environ 1700 patients ont été traités pendant au moins 12 semaines, 1300 patients, pendant au moins 6 mois et presque 800 patients, pendant une année.

En date du 1^er décembre 2008, 19 décès (0,5 %) sont survenus dans l'ensemble des groupes traités par Saphris^MC : un décès (0,1 %) est survenu dans le groupe prenant le placebo; 5 décès (0,4 %) sont survenus dans les groupes traités par l'olanzapine; et un décès (0,9 %) est survenu dans les groupes traités par l'halopéridol. Certains décès sont survenus par suicide et d'autres décès étaient liés à divers troubles médicaux, sans tendance apparente. De plus, aucune association avec le traitement par Saphris^MC n'a pu être mise en évidence pour les décès survenus au cours des études cliniques.

Dans la base de données des études de phase II et III, les effets indésirables graves potentiellement liés à Saphris^MC étaient les suivants : syncope (0,2 %, n = 7); syndrome malin des neuroleptiques (SMN) (0,1 %, n = 3); hyponatrémie (0,1 %, n = 3); et rhabdomyolyse (0,1 %, n = 2). Les cas de syncope et de SMN ont été observés avec la plupart des médicaments antipsychotiques. L'hyponatrémie est associée à la schizophrénie (c.-à-d. à la suite d'une polydipsie). Les cas de rhabdomyolyse faisaient suite à une hyponatr&eaceacute;mie et à ses séquelles ou à une autre cause primaire.

Les effets indésirables fréquents (c.-à-d. à une fréquence d'au moins 2 % et deux fois plus importante que pour le placebo) associés à Saphris^MC (5 ou 10 mg b.i.d.) dans les études à court terme contrôlées par placebo (6 semaines pour la schizophrénie et 3 semaines pour les épisodes maniaques du trouble bipolaire) étaient les suivants :

• Sédation (9,1 % pour Saphris^MC, 4,4 % pour le placebo);
• Somnolence (8,4 % pour Saphris^MC, 2,3 % pour le placebo);
• Acathisie (5,4 % pour Saphris^MC, 2,4 % pour le placebo);
• Hypoesthésie buccale (5,0 % pour Saphris^MC, 0,7 % pour le placebo);
• Gain de poids (3,5 % pour Saphris^MC, 0,4 % pour le placebo);
• Dystonie (2,5 % pour Saphris^MC, 0,6 % pour le placebo);
• Augmentation de l'appétit (2,5 % pour Saphris^MC, 0,7 % pour le placebo);
• Syndrome parkinsonien (2,4 % pour Saphris^MC, 1,1 % pour le placebo).

L'incidence des effets indésirables fréquents était similaire pour les études sur le trouble bipolaire et celles sur la schizophrénie, à l'exception d'une incidence un peu plus élevée pour la sédation, la somnolence et les étourdissements dans les études sur le trouble bipolaire.

Dans les études de courte durée sur la schizophrénie qui comportaient des doses fixes de Saphris^MC, les effets indésirables suivants ont montré une tendance liée à la dose :

• Acathisie (2,4 % pour le placebo, 0,7 % pour Saphris^MC à une dose < 5 mg b.i.d., 4,0 % pour Saphris^MC à une dose de 5 mg b.i.d., 10,6 % pour Saphris^MC à une dose de 10 mg b.i.d.);
• Tremblements (1,4 % pour le placebo, 1,7 % pour Saphris^MC à une dose < 5 mg b.i.d., 1,8 % pour Saphris^MC à une dose de 5 mg b.i.d., 4,3 % pour Saphris^MC à une dose de 10 mg b.i.d.).

Dans les études de phase II et III, le profil d'innocuité de Saphris^MC était semblable aux autres médicaments antipsychotiques de deuxième génération qui bloquent les récepteurs dopaminergiques de type 2 et 5-HT₂ . Le seul effet indésirable associé à Saphris^MC relevé dans la base de données des études cliniques était l'hypoesthésie. Le profil pharmacologique de Saphris^MC montre effectivement que ce médicament possède un certain effet anesthésique local. Cet effet s'observe uniquement sur le plan clinique en raison de la voie d'administration utilisée, à savoir sublinguale (pour éviter un effet de premier passage très important, ce qui limite la biodisponibilité orale).

En plus des données sur l'innocuité découlant des études cliniques, il existe une base de données sur l'innocuité après la mise en marché du produit (Saphris^MC a été mis en marché pour le traitement de la schizophrénie et du trouble bipolaire aux États-Unis et à Puerto Rico en octobre 2009, ainsi qu'en Allemagne en décembre 2010). Les données post-commercialisation (estimées selon les ventes à 1300 années-patients d'exposition) ont permis de mettre en lumière deux autres problèmes potentiels en matière d'innocuité. En date du plus récent rapport périodique de pharmacovigilance (février 2011), quatre autres cas de réactions d'hypersensibilité graves ont été rapportés. Tous ces cas étaient caractérisés par une enflure de la gorge ou de la langue. L'examen des données disponibles a révélé une ambiguïté quant au rôle de l'engourdissement de l'oropharynx (dû aux propriétés anesthésiques de l'asénapine) ainsi que des réactions dystoniques aiguës touchant la langue et le pharynx dans les symptômes observés.

En plus des réactions d'hypersensibilité présentées ci-dessus, quatre cas potentiels du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été signalés. À la lumière de l'information disponible, il n'est pas possible d'établir une relation de cause à effet entre l'administration de Saphris^MC et le début du SSJ. Pour ces quatre cas, des facteurs de confusion étaient présents ou l'information fournie concordait mal avec un diagnostic de SSJ (c.-à-d. un rétablissement sans interruption du traitement par Saphris^MC). La monographie de Saphris^MC comporte des mises en garde en ce qui concerne de possibles réactions d'hypersensibilité associées à la prise de ce médicament.