Sommaire des motifs de décision portant sur Simponi ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
SimponiTM
Golimumab, 50 mg/0,5 mL, Solution, Sous-cutanée
Centocor Ortho Biotech Inc.
No de contrôle de la présentation : 120525
Émis le : 2009-09-02
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02324776
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
numéro de contrôle : 120525
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 7 avril 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Centocor Ortho Biotech Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Simponi.
Simponi contient l'ingrédient médicinal golimumab, un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α).
Simponi est indiqué dans le cas des maladies suivantes :
Polyarthrite rhumatoïde (PR) - Simponi, en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour :
- réduire les signes et les symptômes chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément ou sévèrement active.
Polyarthrite psoriasique (PPs) - Simponi est indiqué pour :
- réduire les signes et les symptômes chez les patients adultes atteints de PPs modérément ou sévèrement active, seul ou en association avec le MTX. Simponi peut être utilisé conjointement avec le MTX chez les patients qui ne répondent pas bien au MTX seul.
Spondylarthrite ankylosante (SA) - Simponi est indiqué pour :
- réduire les signes et les symptômes chez les patients adultes atteints de SA active qui n'ont pas bien répondu aux traitements classiques.
La polyarthrite rhumatoïde, la PPs et la SA sont des maladies auto immunes dont l'étiologie est inconnue; cependant, on sait que la cytokine pro inflammatoire TNF-α joue un rôle dans l'inflammation associée à chacune de ces maladies. Simponi est une immunoglobuline monoclonale G1κ (IgG1κ) humaine qui empêche la liaison du TNF-α à son récepteur, ce qui produit un effet immunosuppresseur.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité ont été évaluées à l'aide des données tirées de cinq études cliniques de phase III d'envergure, multicentriques, randomisées, menées à double insu et contrôlées par placebo, d'une durée de 24 semaines. Des données supplémentaires sur une exposition de 8 mois à Simponi provenant d'une prolongation de ces études ont été présentées pour étayer l'innocuité à long terme de ce produit. Dans chacune de ces études, on a examiné les effets d'injections sous cutanées de Simponi chez des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques, soit la PR (3 études), la PPs (1 étude) et la SA (1 étude). Pour plusieurs de ces études, un paramètre primaire d'efficacité était le pourcentage de patients répondant aux critères American College of Rheumatology 20 (ACR 20) à la 14e semaine du traitement. Les critères ACR 20 correspondent à une réduction de 20 % du nombre d'articulations enflées et douloureuses et à une réduction de 20 % de trois paramètres parmi les cinq suivants : évaluation globale de la maladie par le médecin, évaluation globale de la maladie par le patient, évaluation de la douleur par le patient, taux de sédimentation de la protéine C réactive ou des érythrocytes, et degré d'incapacité fonctionnelle selon le score du Health Assessment Questionnaire (HAQ).
Au total, 1 542 patients présentant une PR modérément ou sévèrement active ont participé à trois études évaluant l'innocuité et l'efficacité du traitement par Simponi. Simponi était administré par voie sous cutanée à une dose de 50 mg ou de 100 mg, avec ou sans MTX, toutes les 4 semaines. Les paramètres primaires de deux des études comprenaient le pourcentage de patients répondant aux critères ACR 20 à la 14e semaine. Par ailleurs, le paramètre co primaire de l'une des études était l'amélioration par rapport aux valeurs de départ du score HAQ à la 24e semaine comparativement au placebo. Après l'administration de Simponi avec ou sans traitement concomitant par MTX à des patients atteints de PR active (préalablement traités ou non avec des agents anti-TNF), on a observé une amélioration des signes et des symptômes, comme en témoigne le pourcentage de patients répondant aux critères ACR 20 à la 14e semaine. Les patients traités par Simponi ont aussi vu plusieurs éléments du HAQ s'améliorer grandement.
Dans une autre étude, 405 patients atteints de PPs ont été répartis au hasard pour recevoir le placebo ou Simponi (50 mg ou 100 mg). Le traitement avec 50 mg de Simponi s'est traduit par la réalisation du paramètre coprimaire, indiqué par une amélioration importante des signes et des symptômes, comme en témoigne le pourcentage de patients répondant aux critères ACR 20 à la 14e semaine. L'analyse continue pour l'autre paramètre coprimaire (changement par rapport aux valeurs de départ du score radiographique).
Dans une autre étude, on a évalué 356 patients atteints de SA. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir le placebo ou Simponi (50 mg ou 100 mg). Le paramètre primaire d'efficacité était la réponse aux critères ASAS 20 (Assessment in Ankylosing Spondylitis 20) à la 14e semaine. Le pourcentage de patients ayant reçu 50 mg de Simponi et répondant aux critères ASAS 20 s'élevait à 59 % à la 14e semaine comparativement à 22 % chez les patients ayant reçu le placebo. Une amélioration des signes et des symptômes, mesurée par les critères ASAS 20, a été observée à la première évaluation (4e semaine) ayant eu lieu après la première administration de Simponi, et cette amélioration s'est maintenue jusqu'à la 24e semaine.
L'innocuité de Simponi a été également étayée par des données cliniques au delà de 24 semaines dans les cinq études de phase III, et par les données d'innocuité d'études de phase I et de phase II menées chez des patients atteints de PR, par des études terminées et en cours portant sur d'autres indications, et par des études de phase I réalisées chez des sujets en bonne santé. Les données sur l'innocuité présentées n'ont pas posé de problèmes autres que ceux que l'on rencontre avec d'autres produits biologiques autorisés pour le traitement de la PR, la PPs ou la SA, y compris d'autres membres de cette classe. Simponi est un membre de la classe des inhibiteurs du TNF, lesquels sont associés à d'importants risques d'infection grave, notamment des infections opportunistes, et à l'apparition de lymphomes et d'autres cancers, de maladies démyélinisantes et de maladies auto-immunes chez les patients atteints de PR, de PPs et de SA.
Simponi [50 mg/0,5 mL, golimumab] est offert dans une seringue préremplie ou un auto-injecteur sous la forme d'une solution à administrer par voie sous-cutanée (SC). La dose recommandée de Simponi chez les patients adultes atteints de PR, de PPs et de SA est de 50 mg par voie sous-cutanée une fois par mois, un jour fixe. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Simponi est contre-indiqué chez les patients ayant une infection grave comme une septicémie, la tuberculose ou une infection opportuniste. De plus, Simponi est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au golimumab, au latex, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Simponi devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Simponi sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Simponi est favorable à son utilisation pour les indications ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le golimumab, l'ingrédient médicinal de Simponi, est un inhibiteur du TNF-α. L'expression élevée de la cytokine TNF-α a été liée à des maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde (PR), de même qu'à des spondyloarthropathies telles que la polyarthrite psoriasique (PPs) et la spondylarthrite ankylosante (SA). Il s'agit d'un important médiateur de l'inflammation des articulations et des lésions structurelles, lesquelles sont caractéristiques de ces maladies. Le golimumab est un anticorps monoclonal, plus particulièrement une IgG1κ humaine, qui se lie avec une haute affinité au TNF-α humain. En formant des complexes stables avec à la fois les formes soluble et transmembranaire du TNF-α humain, le golimumab empêche le TNF-α de se lier à son récepteur, ce qui neutralise l'activité biologique de ce dernier et produit un effet immunosuppresseur.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le golimumab est fabriqué à l'aide d'un procédé de culture de cellules de mammifères en perfusion continue. La purification suit aussi une série d'étapes, soit la chromatographie et l'élimination/inactivation virale. Les données fournies sur la validation des procédés indiquent que le procédé de fabrication est uniforme et donne un produit de qualité acceptable.
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été mis à l'échelle et optimisé pendant son élaboration. Les modifications introduites après chaque production ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. L'information sur la mise en circulation des lots et sur la caractérisation a aussi servi à étayer l'évaluation par comparaison.
Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le golimumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
La comparaison des lots de golimumab produits à l'aide de différents procédés a révélé que les lots étaient comparables sur le plan de leurs caractéristiques physico-chimiques.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité du golimumab ont été jugées acceptables.
Les concentrations des impuretés liées au produit et au procédé a été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des rapports sur la validation des procédés et des contrôles en cours de fabrication démontrent que les impuretés de la substance médicamenteuse sont adéquatement contrôlées. Les concentrations d'impuretés observées dans la substance médicamenteuse ont été jugées conformes aux limites établies.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée, en temps réel et accélérés, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Simponi (50 mg/0,5 mL, golimumab) est une solution stérile, limpide ou légèrement opalescente, sans agent de conservation, contenue dans une seringue préremplie d'un volume de 1 mL, en verre de type I, destinée à un usage unique et munie d'une aiguille fixe en acier inoxydable. La seringue est fermée au moyen d'un bouchon enrobé, et l'aiguille est couverte d'un capuchon. L'aiguille fixe, de calibre 27 et de biseau 5, est constituée d'acier inoxydable et mesure un demi pouce. Le capuchon de l'aiguille est fabriquée en latex de caoutchouc sec naturel. La seringue est assemblée dans l'auto-injecteur Centocor ou un système d'administration UltraSafe PassiveMD et ne sert qu'à une seule injection SC.
Un volume de 1,0 mL de Simponi contient 100 mg de golimumab, 0,87 mg de L-histidine et de chlorhydrate de L-histidine, 41,0 mg de sorbitol, 0,15 mg de polysorbate 80 et de l'eau pour injection. Simponi est offert à une concentration, soit 50 mg de golimumab dans 0,5 mL.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du golimumab avec les excipients.
Les spécifications des systèmes de libération de médicaments finis et les spécifications sur la stabilité garantissent la qualité et l'efficacité de l'instrument médical ainsi que la sûreté du produit combiné fini en ce qui concerne l'administration du médicament et la protection de l'aiguille après utilisation, lorsque cette dernière est conforme au mode d'emploi figurant sur l'étiquetage.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur l'élaboration du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables. Les études justifiant la nature et la concentration proposée des excipients utilisés dans le produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables.
Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Des données portant sur les caractéristiques physicochimiques et l'activité biologique ont démontré la biocomparabilité entre les lots de développement et les lots commerciaux.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Lors de la fabrication du produit pharmaceutique Simponi, toutes les formulations en vrac obtenues à partir de contenants individuels ont été regroupées, puis les seringues ont été remplies. Ce procédé a été convenablement validé.
Tous l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications en matière de libération.
Contrôle du produit pharmaceutique
Simponi a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, l'activité, le pH, la granulométrie, la viscosité, le volume de remplissage, les matières particulaires, la stérilité, la teneur en protéines, l'osmolalité, la couleur, la clarté, les concentrations de produits de dégradation, d'impuretés liées au médicament, d'endotoxines bactériennes et des impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Le processus de validation est jugé complet. Des rapports de validation concernant les essais sur les produits demi-fini et fini ont été présentés, et aucune anomalie n'a été constatée. Les résultats d'analyse de tous les lots étaient conformes aux limites des spécifications proposées.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée, en temps réel et accélérés, la durée de conservation proposée pour Simponi de 24 mois, à une température de 2 °C à 8 °C et à l'abri de la lumière dans le système récipient fermeture proposé, est considérée acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyses de la substance médicamenteuse golimumab; cette évaluation s'est avérée satisfaisante. L'installation a été jugée conforme, et on n'a émis aucune observation. Il n'était pas justifié d'effectuer une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse du produit pharmaceutique Simponi, car cette installation avait été récemment évaluée relativement à un autre produit.
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Simponi sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
La culture des cellules, les étapes de fermentation et les étapes de purification sont réalisées dans des systèmes presque fermés afin d'éviter la contamination microbiologique. Les étapes en milieu ouvert sont effectuées dans une hotte à flux laminaire et/ou en appliquant des mesures de prévention de la contamination supplémentaires.
La possibilité d'une transmission de l'encéphalopathie spongiforme est à exclure, car aucune matière brute d'origine animale n'a été utilisée au cours de la fabrication et de la formulation de Simponi. Pendant la création de la lignée cellulaire, on a eu recours au sérum fœtal bovin, mais aucune matière d'origine animale n'a été utilisée pour préparer les banques de cellules. On a soumis les systèmes des banques de cellules à des tests pour vérifier l'absence de contaminants microbiologiques, fongiques et viraux. À la fin de chacune des cultures, le produit en vrac non traité a été soumis à des tests pour vérifier l'absence de contaminants viraux au moyen d'une épreuve in vitro utilisant quatre lignées cellulaires indicatrices.
Le risque de contamination mycoplasmique et microbienne est surveillé par des tests menés sur le produit demi fini. Le risque de contamination biologique et la concentration d'endotoxines sont également mesurés à des fins de surveillance dans le cadre de tests de routine réalisés sur le produit fini. Des procédés de fabrication et des étapes de filtration à l'aide de filtres de 0,2 µm sont utilisés tout au long du procédé afin de réduire le risque de contamination microbienne.
Les agents viraux possibles comprennent les rétrovirus endogènes et les agents adventices. Le contrôle des matières brutes réduit au minimum le risque de contamination par des agents adventices. Les études sur l'élimination permettent de garantir que tout agent endogène ou adventice éventuel est éliminé ou inactivé durant le procédé de fabrication.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Simponi montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les études pharmacodynamiques in vitro ont révélé que le golimumab se lie avec une haute affinité au TNF-α soluble humain (sous forme monomère et trimère) et au TNF-α transmembranaire. L'affinité du TNF-α soluble sous forme de trimère pour le golimumab était 2,4 fois plus grande que celle du TNF-α pour l'infliximab. L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique anti-humain IgG1, dont le profil pharmacologique est semblable à celui du golimumab. Il ressort de ces études que le principal mécanisme d'action du golimumab est l'inhibition de la liaison du TNF-α humain à ses récepteurs.
La liaison du TNF-α aux récepteurs p55 et p75, des récepteurs du TNF-α, était inhibée par le golimumab de manière dépendante de la concentration. Il a été démontré que le TNF-α se dissocie rapidement du complexe formé par le TNF-α et son récepteur en présence de golimumab, puisque la liaison du TNF-α dissocié au golimumab empêche la réassociation de la molécule à son récepteur.
Dans des études in vitro ultérieures, le golimumab a efficacement neutralisé plusieurs réponses cellulaires induites par le TNF-α, notamment des effets cytotoxiques sur une lignée cellulaire tumorale humaine et l'expression à la surface des cellules endothéliales humaines de sélectines E, de la VCAM 1 (vascular cell adhesion molecule) et de la ICAM 1 (intercellular adhesion molecule), des protéines d'adhérence. Le golimumab a aussi inhibé la sécrétion de cytokines par les cellules endothéliales primaires humaines (induite par le TNF-α) ainsi que la prolifération et la sécrétion de cytokines par des fibroblastes humains primaires. Dans la majeure partie des essais biologiques in vitro, le golimumab présentait systématiquement une activité 2 à 5 fois plus grande que l'infliximab.
L'efficacité du golimumab in vivo a été évaluée à l'aide d'un modèle expérimental de l'arthrite chez des souris transgéniques exprimant le TNF humain. Chez des souris traitées par le golimumab, l'apparition de symptômes clinique a été retardée de manière statistiquement significative comparativement aux souris non traitées, et a entraîné une réduction importante des symptômes articulaires. L'effet sur les symptômes clinique était manifeste lorsque le golimumab était administré à des doses de 1 et 10 mg/kg de poids corporel, alors que l'effet de l'infliximab n'a été constaté qu'à la dose de 10 mg/kg de poids corporel.
Le golimumab était capable de neutraliser les effets du TNF-α chez plusieurs primates non humains, y compris le singe cynomolgus, mais on a décelé peu ou pas d'effets de neutralisation chez le chien, le lapin, la souris ou le rat.
3.2.2 Pharmacocinétique
Les doses et les schémas posologiques choisis dans les études toxicologiques étaient suffisants pour obtenir de façon prolongée des concentrations sériques élevées de golimumab considérablement plus grandes que celles requises pour neutraliser tout le TNF-α contenu dans le sérum de singe. Les concentrations sériques obtenues dans les études de toxicité à doses multiples étaient au moins 2 400 fois plus grandes que celles requises pour neutraliser le TNF-α chez le singe cynomolgus in vivo. En outre, les concentrations sériques étaient beaucoup plus élevées que les concentrations correspondant à l'exposition clinique, la concentration sérique maximale à l'état d'équilibre étant 1 000 fois plus grande que la concentration sérique maximale obtenue chez les patients ayant reçu 50 mg de golimumab par injection sous cutanée toutes les 4 semaines.
L'analyse pharmacocinétique des résultats tirés des études de toxicicité à doses multiples chez le singe cynomolgus n'a pas révélé de différence apparente entre les sexes. Dans l'étude dans laquelle on a administré une dose sous cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois, on a estimé que la demi vie terminale moyenne globale pour les doses de 25 et de 50 mg/kg de poids corporel était de 14 à 16 jours. L'exposition systémique augmentait de manière dose dépendante. Les concentrations sériques de golimumab à l'état d'équilibre ont été atteintes au 81e jour ou entre le 81e jour et le 92e jour (inclusivement), le rapport d'accumulation estimé de l'aire sous la courbe (ASC) étant de 5,71 pour le groupe ayant reçu une dose de 25 mg/kg de poids corporel. Les concentrations sériques de golimumab a l'état d'équilibre ont été atteintes entre le 92e jour et le 141e jour, le rapport d'accumulation estimé de l'ASC étant de 8,90 pour le groupe ayant reçu une dose de 50 mg/kg de poids corporel.
3.2.3 Toxicologie
Dans les études pharmacodynamiques, il a été démontré que le golimumab neutralise l'activité du TNF-α chez le singe cynomolgus, mais pas chez les rongeurs. Par conséquent, les études toxicologiques du golimumab ont été réalisées chez le singe cynomolgus, et les études toxicologiques justificatives ont été menées chez la souris à l'aide d'un anticorps monoclonal analogue dirigé contre le TNF-α de souris (cV1q). Le promoteur a fourni les résultats des études de toxicité chez la souris pour démontrer les effets d'un traitement anti-TNF-α en ce qui a trait à la toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement et à la toxicité chronique; ces résultats ont aussi servi à étayer le programme d'études toxicologiques sur l'infliximab (RemicadeMD).
Les doses et les schémas posologiques choisis dans les études toxicologiques étaient suffisants pour produire, de façon prolongée, des concentrations sériques élevées de golimumab considérablement plus grandes que celles requises pour neutraliser tout le TNF-α contenu dans le sérum de singe.
Dans les études de toxicité à dose unique et à doses multiples sur le golimumab chez le singe cynomolgus, on a examiné l'innocuité à l'aide de paramètres pharmacologiques. Ces paramètres comprenaient : la mesure de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle, et des électrocardiogrammes (ECG) pour évaluer l'innocuité cardiovasculaire; la mesure de la fréquence respiratoire pour évaluer l'innocuité respiratoire; la température corporelle et les observations cliniques journalières faites sur les animaux dans leur cage pour évaluer l'innocuité sur le système nerveux central (SNC). Dans les études pharmacologiques sur l'innocuité, on n'a relevé aucun événement indésirable (EI) du golimumab après l'administration d'une dose unique et de doses multiples ne dépassant pas 50 mg/kg, deux fois par semaine, à des singes cynomolgus par voie intraveineuse (IV) ou SC.
Toxicité à doses multiples
On a réalisé des études de toxicité subchronique chez des souris CD-1 pendant lesquels on a administré par voie IV du cV1q à des concentrations de 0, 10 ou 40 mg/kg de poids corporel toutes les semaines pendant 6 mois. Les doses étaient bien tolérées, et on n'a constaté aucun effet indésirable lié au traitement quelle que soit la dose étudiée. Le seul effet indésirable observé était une augmentation de la fréquence de la lymphocytolyse chez la souris mâle dans le groupe ayant reçu 50 mg/kg de poids corporel. Cependant, cet effet n'est pas apparu à la fin de la période de récupération et, en l'absence de tout autre effet lié au traitement, sa signification sur le plan toxicologique est incertaine.
Chez le singe cynomolgus, on a mené des études de toxicité subchronique pendant 1 mois (administration IV) à des doses de 10 et de 50 mg/kg de poids corporel administrées toutes les semaines et des essais de toxicité chronique pendant 6 mois (administration IV et SC) à des doses de 25 et de 50 mg/kg de poids corporel administrées toutes les semaines. Les doses étaient généralement bien tolérées après 1 ou 6 mois d'exposition. Cependant, dans l'étude sur l'administration IV d'une durée de 6 mois, un mâle du groupe ayant reçu 25 mg/kg de poids corporel a manifesté une histoplasmose disséminée, qui a été considérée comme un effet indésirable probablement associé à l'administration de golimumab. En outre, l'essai réalisé à l'aide d'hémocyanine de la patelle a mis en évidence une baisse de la réponse humorale (après administration IV uniquement), l'effet observé étant plus prononcé à 50 mg/kg de poids corporel. La production d'anticorps IgG était plus touchée que celle des immunoglobulines M (IgM). À la lumière de ces résultats, on a conclu que le risque d'infection augmentait avec l'administration de golimumab. On n'a observé aucun autre effet lié au traitement au cours de ces études.
Génotoxicité
Le golimumab n'a pas fait l'objet d'études de génotoxicité. Étant de grosses molécules, les anticorps monoclonaux ne sont pas censés traverser les membranes cellulaire et nucléaire. Par conséquent, ils ne devraient pas se rendre jusqu'à l'acide désoxyribonucléique (ADN) ou tout autre élément chromosomique et interagir avec ceux ci. Dans le cas de produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie, il n'est pas indiqué de mener l'éventail et le type d'études génotoxiques qui s'appliquent aux produits pharmaceutiques, selon la ligne directrice de l'International Conference on Harmonisation S6, Évaluation au stade préclinique de la sécurité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie (ICH S6).
Cancérogénicité
On n'a procédé à aucune étude de cancérogénicité avec le golimumab. Il était exclu d'évaluer directement le potentiel cancérogène du golimumab dans des études de cancérogénicité ou dans des études faisant appel à des modèles de surveillance immunitaire des cellules tumorales chez les rongeurs, car le golimumab ne neutralise pas le TNF-α chez ces derniers. Il convient de noter que l'étude de toxicité chronique de 6 mois chez le singe n'a pas révélé de changements prolifératifs des cellules (comme l'hyperplasie), peu importe l'animal, après plus de 9 mois d'exposition au golimumab. En outre, l'étude sur la toxicité chronique de 6 mois menée chez la souris avec le cV1q n'a montré aucun changement prolifératif.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Des études de toxicité pour l'appareil reproducteur ont été réalisées chez le singe cynomolgus à des doses de 25 et 50 mg/kg de poids corporel. On n'a observé aucun effet lié au traitement ni sur le développement embryofœtal, prénatal et postnatal (y compris le développement du système immunitaire du fœtus et le fonctionnement du système immunitaire du nourrisson) ni sur les fonctions de la mère. Le golimumab ne s'est pas avéré tératogène à aucune des doses étudiées.
Des études justificatives sur la toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement ont été effectuées chez la souris à des doses de 10 et de 40 mg/kg de poids corporel. Dans ces études, on n'a constaté aucun effet lié au traitement sur la viabilité ou la croissance et le développement des petits jusqu'à la production des fœtus de la génération F2. Le traitement par l'anticorps cV1q n'a pas entravé la réponse immunitaire des souris mâles et femelles CD-1 de la génération F1, à l'exception des effets sur l'immunité humorale, à savoir une légère diminution des paramètres liés à l'immunité humorale après l'administration d'une dose de 40 mg/kg de poids corporel. On avait précédemment fait état d'une baisse de la réponse des cellules productrices d'anticorps IgM induite par les hématies de mouton chez les souris adultes traitées avec un anticorps anti-TNF.
Dans une étude générale sur la fertilité et la reproduction, les taux de gravidité étaient de 92 %, de 91 % et de 76 % chez les souris femelles du groupe ayant reçu 0 (témoin, véhicule), 10 et 40 mg/kg de poids corporel, respectivement. On n'a pas jugé que cet effet était lié au traitement, puisque le taux de gravidité n'était que légèrement inférieur aux valeurs de la fourchette du groupe témoin historique (83 % à 100 %), et on n'a relevé aucun effet sur les paramètres liés aux spermatozoïdes ou sur les paramètres liés à la fertilité évalués à la césarienne. En outre, il n'a pas été possible de reproduire cet effet dans l'étude sur la reproduction évaluant les effets avant et après la naissance chez la souris, dans laquelle les taux de gravidité chez les femelles de la génération F1 étaient de 95,8 %, 91,3 % et 100 % dans le groupe ayant reçu 0, 10 et 40 mg/kg de poids corporel, respectivement.
Tolérance locale
La tolérance locale après l'administration de golimumab par injection SC a été évaluée dans une seule étude examinant les effets de l'injection et dans des études où l'on a injecté la substance deux fois par semaine pendant 3 et 4 semaines à des singes cynomolgus. Dans ces études, on a observé une légère irritation et une légère inflammation cutanée au point d'injection, lesquelles étaient semblables à celles constatées après l'injection SC d'IgG humaine. On croit que cette réaction locale au point d'injection était probablement liée à l'apparition d'une réponse immunitaire de type anticorps décelée chez les singes à la suite de l'injection d'une protéine étrangère.
Réactivité croisée des tissus décelée par immunohistochimie
Dans une étude examinant la réactivité croisée de l'anticorps pour les tissus décelée par immunohistochimie, l'ajout de golimumab sur les tissus humains normaux à évaluer n'a pas donné lieu à une coloration. Chez deux donneurs sur trois, on a constaté une coloration légère ou modérée de l'épithélium annexiel de la peau et, chez un des trois donneurs, une légère coloration des kératinocytes de l'épiderme (stratum malpighii) de la peau du mamelon du sein (glande mammaire). Cette réactivité a été observée à la concentration de 10 µg/mL, mais pas à celle de 1 µg/mL. On s'attendait à obtenir une coloration positive de ces tissus, puisqu'on avait signalé que les kératinocytes humains de la surface de l'épiderme et les kératinocytes annexiels pouvaient exprimer le TNF-α.
Antigénicité
La quantité d'anticorps dirigés contre le golimumab était plus grande aux doses faibles. Il se peut que les fortes concentrations sériques de golimumab mesurées dans les études à doses multiples aient nui à la détection des anticorps dirigés contre le golimumab ou que les animaux aient développé une tolérance aux doses fortes.
3.2.4 Résumé et conclusion
En résumé, les études pharmacodynamiques in vitro ont révélé que le golimumab se lie avec une haute affinité au TNF-α humain soluble (sous forme monomère et trimère) et au TNF-α transmembranaire et est capable de neutraliser efficacement plusieurs réponses cellulaires induites par le TNF-α. Le golimumab pouvait neutraliser le TNF-α chez plusieurs primates non humains.
D'après l'analyse des données pharmacocinétiques, les concentrations sériques obtenues dans les études de toxicité à doses multiples chez le singe cynomolgus étaient considérablement plus grandes que celles liées à l'exposition clinique, la concentration sérique maximale à l'état d'équilibre étant 1 000 fois plus grande que la concentration sérique maximale obtenue chez les patients ayant reçu 50 mg de golimumab par injection SC toutes les 4 semaines.
Dans les études de toxicité à doses multiples et dans les études sur la tolérance locale, le golimumab était généralement bien toléré à des doses pouvant atteindre 50 mg/kg de poids corporel, dose correspondant à 1 000 fois la concentration plasmatique médiane maximale (Cmax) à l'état d'équilibre (1,71 µg/mL) chez les sujets ayant reçu 50 mg toutes les 4 semaines. Cependant, dans l'étude de toxicité d'une durée de 6 mois où l'on avait administré par voie IV des doses multiples à des singes, un mâle a présenté une histoplasmose disséminée, laquelle est probablement un effet indésirable associé à l'administration de golimumab. En outre, dans cette étude, l'essai réalisé à l'aide d'hémocyanine de la patelle a mis en évidence une baisse de la réponse humorale. Par conséquent, on a conclu que le risque d'infection est augmenté avec l'administration de golimumab.
On a observé une lymphocytolyse chez les souris mâles à la dose de 50 mg/kg de poids corporel; toutefois, cet effet avait totalement disparu à la fin de la période de récupération. En outre, on n'a pas découvert de lymphocytolyse chez les singes cynomolgus ayant reçu l'anticorps pendant une période pouvant atteindre 6 mois. La prépondérance des preuves indique donc que la lymphocytolyse ne représente pas un problème chez l'humain.
Rien n'indique que le golimumab est associé à une toxicité maternelle, une tératogenicité, ou aux retards de développement observés dans les études de toxicité pour le développement et l'appareil reproducteur chez les singes cynomolgus. Dans les études sur la reproduction menées chez la souris, le seul résultat positif était une légère baisse des paramètres liés à la réponse immunitaire humorale dans la génération F1, à la dose de 40 mg/kg de poids corporel.
Comme la somme des données tirées des études de toxicité sur Simponi (golimumab) est conforme à la ligne directrice ICH S6, on considère qu'il est convenable d'utiliser ces données pour évaluer le profil d'innocuité de Simponi (golimumab) et pour étayer son utilisation chez l'humain, si l'on a pris toutes les précautions pour prévenir l'activité immunomodulatoire qui peut être observée chez les patients traités.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Études pivotales
La pharmacodynamique, la pharmacocinétique, l'innocuité et l'efficacité de Simponi ont été évaluées à l'aide de données tirées de 5 études cliniques d'envergure de phase III, multicentriques, randomisées, menées à double insu, contrôlées avec placebo et d'une durée de 24 semaines. Des données supplémentaires sur une exposition de 8 mois à Simponi provenant d'une prolongation de ces études ont été présentées pour étayer l'innocuité à long terme de ce produit. Dans chaque de ces études pivotales, on a examiné les effets d'injections SC de Simponi chez des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques, soit la polyarthrite rhumatoïde (3 études), la polyarthrite psoriasique (1 étude) et la spondylarthrite ankylosante (1 étude).
Arthrite rhumatoïde
Trois études pivotales, GO-FORWARD (étude 1), GO-AFTER (étude 2) et GO BEFORE (étude 3), sur le traitement de la PR par Simponi ont été menées sur plus de 1 500 patients âgés de 18 ans et plus. Les patients recrutés affichaient au moment de la sélection une PR modérément ou sévèrement active selon les critères de l'ACR depuis au moins 3 mois et présentaient au moins 4 articulations enflées et 4, douloureuses. Simponi était administré par voie sous cutanée à une dose de 50 mg ou de 100 mg, avec ou sans MTX, toutes les 4 semaines.
Arthrite psoriasique
Dans l'étude pivotale GO-REVEAL, on a évalué l'efficacité du traitement par Simponi chez 405 patients adultes atteints de PPs active. Les patients ont reçu 50 ou 100 mg de Simponi par injection SC toutes les 4 semaines. Les patients recrutés avaient reçu un diagnostic de PPs au minimum 6 mois avant l'étude et présentaient des lésions cutanées de psoriasis d'au moins 2 cm de diamètre et une maladie active se manifestant par au moins 3 articulations enflées et 3 articulations douloureuses, en dépit d'un traitement par des agents antirhumatismaux modificateurs de la maladie (disease-modifying antirheumatic drug ou DMARD) ou des anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS). On n'a recruté des patients de chacun des sous types de PPs, notamment la polyarthrite sans nodules rhumatoïdes (43 %), la polyarthrite périphérique asymétrique (30 %), l'arthrite des articulations interphalangiennes distales (15 %), la spondylarthrite avec arthrite périphérique (11 %) et l'arthrite mutilante (1 %).
Spondylarthrite ankylosante
Dans l'étude pivotale GO-RAISE, on a évalué l'efficacité du traitement par Simponi chez 356 patients adultes atteints de SA active. Les patients se sont fait injecter 50 ou 100 mg de Simponi par voie SC toutes les 4 semaines. Les patients recrutés présentaient des symptômes de maladie active [définis par un indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 et une évaluation de la douleur lombaire totale ≥ 4 selon l'échelle visuelle analogique (visual analogue scale ou VAS), chacun sur une échelle de 0 à 10 cm], en dépit d'un traitement en cours ou antérieur avec des DMARD ou des AINS. Les patients souffrant d'une ankylose complète des vertèbres cervicales et lombaires ont été exclus de l'étude.
3.3.2 Pharmacodynamique
Simponi pouvait efficacement moduler certains marqueurs de l'inflammation et du métabolisme osseux dans toutes les maladies étudiées. On a observé une baisse de la concentration de la protéine C réactive (C-reactive protein ou CRP) dans les groupes placebo, et le traitement par Simponi a donné lieu à une baisse importante par rapport aux valeurs de départ de la concentration sérique d'interleukine 6 (IL 6), d'ICAM 1, de la métalloprotéinase matricielle 3 (MMP 3) et du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (vascular endothelial growth factor ou VEGF) comparativement au placebo. En outre, la concentration de TNF-α avait considérablement baissé chez les patients atteints de PR et de SA, et la concentration d'IL 8 avait diminué chez les patients atteints de PPs. Ces variations ont été observées à la première évaluation (semaine 4), après la première administration de Simponi, et persistaient généralement jusqu'à la semaine 14 ou la semaine 24. L'administration de Simponi avec ou sans MTX a occasionné des variations importantes de la concentration sérique de certains marqueurs du métabolisme osseux [élévations de l'ostéocalcine et du propeptide aminoterminal du procollagène de type I (procollagen type I N-terminal propeptide ou PINP) et une diminution de la concentration de désoxypyridinoline (DPD)] à la semaine 4. Toutes ces variations de biomarqueurs concordent avec l'amélioration du processus morbide, qui s'accompagne d'une réduction de l'inflammation, d'une régénération osseuse accrue et d'une moins grande résorption osseuse.
3.3.3 Pharmacocinétique
La pharmacocinétique de Simponi était proportionnelle à la dose chez les patients atteints de PR après l'administration d'une dose unique comprise entre 0,1 et 10,0 mg/kg par voie IV. Par ailleurs, on avait estimé la clairance systémique moyenne de Simponi à une valeur entre 4,9 et 6,7 mL jour/kg, et le volume de distribution moyen se situait entre 58 et 126 mL/kg chez ces patients. Le volume de distribution de Simponi indique le médicament est principalement distribué dans l'appareil circulatoire, et que la distribution extravasculaire est limitée. On a estimé que la demi vie terminale médiane était d'environ 2 semaines chez les sujets bien portants et chez les patients atteints de PR, de PPs ou de SA.
Après administration de Simponi par voie SC chez 237 participants en bonne santé, on obtenu les paramètres pharmacocinétiques suivants :
- Concentration sérique maximale moyenne observée (Cmax) = 3,1 µg/mL;
- Temps moyen nécessaire pour atteindre la Cmax (Tmax)a = 4 jours (intervalle = 1 à 10 jours);
- Aire sous la courbe moyenne, du temps 0 à l'infini (ASCinf) = 49,7 µg·jour/mL;
- Demi vie finale (t1/2) moyenne = 12 jours.
- Clairance systémique apparente moyenne (CL/F) = 15,3 mL/jour/kg;
- Volume de distribution apparent moyen (Vz/F) = 248 mL/kg.
En comparant de manière croisée les ASCinf moyennes des différentes études obtenues après l'administration IV ou SC de Simponi, la biodisponibilité absolue de Simponi administré par voie SC était estimée à une valeur située entre 44 % et 58 %. Lorsque l'on administrait 50 mg de Simponi par voie SC toutes les 4 semaines à des patients atteints de PR, de PPs ou de SA, la concentration sérique a atteint l'état d'équilibre à la 12e semaine. À la suite de l'injection d'une dose de 50 mg de Simponi en association avec le MTX par voie SC toutes les 4 semaines, on a obtenu une concentration sérique minimale à l'état d'équilibre médiane d'environ 0,6 µg/mL chez les patients atteints de PR active, malgré le traitement par le MTX, d'environ 0,5 µg/mL chez les patients atteints de PPs active et d'environ 0,6 µg/mL chez les patients atteints de SA. Les patients atteints de PR, de PPs ou de SA n'ayant pas reçu de MTX en concomitance affichaient une concentration minimale de Simponi à l'état d'équilibre environ 30 % plus faible que ceux qui avaient reçu Simponi conjointement avec le MTX. L'étude pharmacocinétique en population menée auprès de patients atteints de PR indique aussi que l'utilisation concomitante de MTX pouvait réduire la clairance apparente du Simponi de 17,1 %. Cependant, les AINS, les corticostéroïdes oraux ou la sulfasalazine pris en association n'ont pas eu de répercussions sur la clairance apparente de Simponi.
Populations particulières
Les études pharmacocinétiques en population ont révélé une tendance, soit une clairance apparente de Simponi plus élevée lorsque le poids corporel est élevé. En conséquence, chez les patients de poids élevé, la concentration minimale de Simponi à l'état d'équilibre avait tendance à être plus faible. Toutefois, dans l'ensemble des populations atteintes de PR, de PPs et de SA, on a constaté un effet bénéfique de l'administration de doses de 50 mg et de 100 mg de Simponi dans tous les sous groupes selon le quartile de poids et aucune différence significative relative à l'efficacité clinique dans ces sous groupes. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de Simponi en fonction du poids corporel.
Dans les études pharmacocinétiques réalisées avec Simponi, on n'a relevé aucune différence liée au sexe après avoir tenu compte du poids corporel des patients.
Les paramètres pharmacocinétiques de Simponi n'étaient pas influencés par l'âge chez les patients adultes. La clairance apparente de Simponi chez les patients âgés de 65 ans et plus était semblable à celle des patients de moins de 65 ans.
On n'a constaté aucune différence liée à l'origine ethnique dans la pharmacocinétique chez les Caucasiens et les Asiatiques.
Les patients qui ont produit des anticorps anti-Simponi affichaient généralement une concentration sérique minimale de Simponi à l'état d'équilibre faible.
3.3.4 Efficacité clinique
Arthrite rhumatoïde
Étude 1 sur la PR (GO-FORWARD)
L'étude 1 sur la PR (GO-FORWARD) a permis d'évaluer 444 patients présentant une PR active, malgré la prise d'une dose stable d'au moins 15 mg/semaine de MTX, et qui n'avaient pas été traités auparavant avec un agent anti-TNF. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir le placebo + MTX (n = 133), 50 mg de Simponi + MTX (n = 89), 100 mg de Simponi + MTX (n = 89) ou 100 mg de Simponi en monothérapie + placebo (n = 133). Les coparamètres primaires étaient le pourcentage de patients répondant aux critères ACR 20 à la semaine 14 et présentant une amélioration par rapport aux valeurs de départ du score HAQ à la semaine 24. Les principaux paramètres secondaires étaient une réponse mesurée avec l'échelle DAS28 (Disease Activity Score 28) (mesure de la CRP) à la semaine 14, la réponse aux critères ACR 20 à la semaine 24 et une amélioration par rapport aux valeurs de départ du score HAQ à la semaine 14.
L'injection de Simponi à des patients présentant une PR active malgré la prise de MTX, a réduit les signes et les symptômes, comme le démontre le pourcentage de patients ayant répondu aux critères ACR 20 à la semaine 14. Un pourcentage considérablement plus grand de patients a répondu aux critères ACR 20 dans le groupe 50 mg de Simponi + MTX par rapport au groupe placebo + MTX (p ≤ 0,001) aux semaines 14 et 24. Le pourcentage de patients ayant répondu aux critères ACR 50 et ACR 70 était également plus élevé dans le groupe 50 mg de Simponi + MTX que dans le groupe placebo + MTX aux semaines 14 et 24. Après avoir pris en compte les réponses aux critères ACR 20 obtenus au fil du temps, on a observé une amélioration à la première évaluation (semaine 4), après la première administration de 50 mg de Simponi + MTX, laquelle s'est maintenue jusqu'à la semaine 24.
En outre, le pourcentage de patients chez qui on a observé une réponse à l'aide de l'échelle DAS28 (mesure de la CRP) était beaucoup plus élevé chez les patients traités par 50 mg de Simponi + MTX, que chez ceux qui ont reçu le placebo + MTX, aux semaines 14 et 24.
À la semaine 14, les patients ayant reçu 50 mg de Simponi ont obtenu une diminution beaucoup plus grande (p < 0,001) du handicap fonctionnel selon le score HAQ que ceux qui ont eu le placebo.
Étude 2 sur la PR (GO AFTER)
Dans l'étude 2 sur la PR (GO-AFTER), on a évalué 461 patients qui avaient été traités auparavant avec un ou plusieurs agents anti-TNF, soit l'adalimumab, l'étanercept ou l'infliximab. Les raisons pour lesquelles on avait abandonné le traitement anti-TNF étaient les suivantes : manque d'efficacité (58 %), intolérance (17 %) et/ou raisons autres que celles liées à l'innocuité ou à l'efficacité (40 %). On a randomisé les patients et on leur a permis de continuer le traitement par le DMARD en association avec le MTX, la sulfasalazine et/ou l'hydroxychloroquine pendant l'étude. Le paramètre primaire d'efficacité était le pourcentage de patients répondant aux critères ACR 20 à la semaine 14. Les principaux paramètres secondaires étaient la réponse aux critères ACR 50 à la semaine 14, une réponse à l'échelle DAS28 (mesure de la CRP) à la semaine 14, la réponse aux critères ACR 20 à la semaine 24 et une amélioration du score HAQ par rapport aux valeurs de base à la semaine 24.
L'administration de 50 mg de Simponi à des patients atteints de PR active et ayant été traités avec un ou des agents anti-TNF auparavant s'est soldée par une diminution considérable des signes et des symptômes comme l'indique la réponse aux critères ACR 20, ACR 50 et ACR 70 aux semaines 14 et 24. Après avoir pris en compte les réponses aux critères ACR 20 au fil du temps, on a constaté une amélioration à la première évaluation (4e semaine), après la première administration de 50 mg de Simponi + MTX, amélioration qui a persisté jusqu'à la semaine 24. Le pourcentage de patients ayant répondu aux critères ACR 20 était plus élevé chez les patients ayant reçu 50 mg de Simponi que chez les patients ayant reçu le placebo, peu importe la raison justifiant l'abandon d'un ou des traitements anti TNF antérieurs. La différence par rapport au placebo était statistiquement significative dans le sous groupe de patients ayant cessé un traitement antérieur par un agent anti TNF en raison d'un manque d'efficacité. La proportion de patients ayant répondu aux critères ACR 20 était plus grande chez les patients qui recevaient du MTX au début de l'étude (39,8 % avec MTX et 26,0 % sans MTX, respectivement).
Les évaluations des patients et des médecins et le score HAQ s'étaient aussi grandement améliorés dans le groupe ayant reçu 50 mg de Simponi par rapport au placebo, aux semaines 14 et 24. Après injection de 50 mg de Simponi, on a constaté une baisse de 33 % de la concentration de CRP comparativement à 0 % dans le cas du placebo à la semaine 14, et 14 % comparativement à 0 % à la semaine 24.
Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse mesurée par l'échelle DAS28 (mesure de la CRP) était beaucoup plus important chez les patients traités par Simponi à la dose de 50 mg que celui des patients ayant reçu le placebo, à la semaine 14 (56 % versus 30 %; p < 0,001) et à la semaine 24 (49 % versus 23 %; p < 0,001).
L'allégation relative à l'utilisation de Simponi chez des patients ayant reçu auparavant des inhibiteurs du TNF n'a pas été acceptée. En effet, les conséquences d'un changement d'inhibiteur de TNF pour un autre ne sont pas encore claires du point de vue scientifique et demeurent controversées dans la pratique médicale actuelle.
Étude 3 sur la PR (GO-BEFORE)
Dans l'étude 3 sur la PR (GO-BEFORE), les chercheurs ont évalué 637 patients atteints de PR active qui n'ont jamais reçu de MTX et qui n'avaient jamais été traités avec un agent anti-TNF. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir le placebo + MTX (n = 160), 50 mg de Simponi + MTX (n = 159), 100 mg de Simponi + MTX (n = 159) ou 100 mg de Simponi en monothérapie + placebo (n = 159). Dans le cas des patients recevant activement de la MTX, on a administré une dose de 10 mg de MTX par semaine au début de la semaine 0 et on a augmenté la dose à 20 mg/semaine à la semaine 8. On a défini deux coparamètres primaires : le pourcentage de patients répondant aux critères ACR 50 à la semaine 24 et la variation par rapport aux valeurs de départ de l'indice de Sharp modifié par van der Heijde à la semaine 52. Les principaux paramètres secondaires étaient la réponse aux critères ACR 20 à la semaine 24 et le pourcentage de patients affichant une concentration de CRP anormale au début de l'étude et respectant les critères ACR 50 à la semaine 24.
L'un des coparamètres primaires, soit le pourcentage de patients randomisés répondant aux critères ACR 50 après traitement par Simponi + MTX (comparativement au traitement avec placebo + MTX) n'a pas été atteint. La proportion de patients randomisés respectant les critères ACR 50 à la semaine 24 était plus élevée dans le groupe ayant reçu 50 mg de Simponi + MTX (40,3 %) et dans le groupe ayant reçu 100 mg de Simponi (36,5 %) que dans le groupe placebo + MTX (29,4 %), mais n'était pas statistiquement significative. Le pourcentage de patients ayant répondu aux critères ACR 20 à la semaine 24 (principal paramètre secondaire) était de 62 % dans le groupe 50 mg de Simponi + MTX comparativement à 49 % pour le groupe placebo + MTX (p = 0,028). Pour ce qui concerne les autres mesures de l'efficacité à la semaine 24, y compris les principaux paramètres secondaires mesurant l'efficacité et autres paramètres liés à l'efficacité, les résultats indiquent que le traitement par Simponi + MTX était plus efficace (numériquement) que le traitement avec placebo + MTX pour ce qui est de la majorité des paramètres évalués. Rien n'indique un effet bénéfique accru de la dose de 100 mg de Simponi + MTX par rapport à la dose de 50 mg de Simponi + MTX. Même si le paramètre primaire n'a pas été atteint, selon les résultats de cette étude, Simponi devrait être administré en concomitance avec le MTX afin de garantir un maximum d'efficacité.
Les données relatives au deuxième coparamètre primaire d'efficacité (variation par rapport aux valeurs de base de l'indice de Sharp modifié par van der Heijde à la semaine 52) seront présentées dans un rapport à venir.
Arthrite psoriasique
Étude sur la PPs (GO-REVEAL)
Dans l'étude GO-REVEAL, on a évalué 405 patients atteints de PPs. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir le placebo (n = 113), 50 mg de Simponi (n = 146) ou 100 mg de Simponi (n = 146). Le pourcentage de patients ayant répondu aux critères ACR 20 à la semaine 14 était l'un des coparamètres primaires. L'analyse du deuxième coparamètre primaire, soit la variation par rapport aux valeurs de base de l'indice radiographique, est en cours. Les principaux paramètres secondaires étaient le pourcentage de patients répondant aux critères ACR 20 à la semaine 24, la réponse aux critères PASI (Psoriasis Area Severity Index) 75 à la semaine 14 dans le sous groupe de patients dont au moins 3 % de la surface corporelle est touchée par le psoriasis au début de l'étude, l'amélioration par rapport aux valeurs de départ du score HAQ à la semaine 24 et la variation par rapport aux valeurs de départ du score PCS (Physical Component Summary) de l'échelle SF-36 sur la santé à la semaine 14.
L'administration de 50 mg de Simponi a considérablement réduit les signes et les symptômes comme l'indique le pourcentage de patients ayant respecté les critères ACR 20 à la semaine 14 (p < 0,001). La réponse aux critères ACR 20 a été observée à la première évaluation (semaine 4), après la première administration de Simponi, et s'est maintenue jusqu'à la semaine 24. Parmi les patients dont au moins 3 % de la surface corporelle est touchée par le psoriasis au début de l'étude, un pourcentage beaucoup plus important de patients a répondu aux critères PASI 75 à la semaine 14 après avoir reçu 50 mg de Simponi, par rapport au placebo.
Les patients traités avec 50 mg de Simponi présentaient une amélioration beaucoup plus grande (p < 0,001) du score HAQ par rapport au placebo aux semaines 14 et 24. Le pourcentage de patients ayant reçu 50 mg de Simponi chez qui on a constaté une amélioration d'importance clinique du score HAQ correspondant à une variation de plus de 0,30 par rapport aux valeurs de base était aussi considérablement plus important que celui des patients ayant reçu le placebo (p < 0,001). En outre, chez ces patients, le score PCS à l'échelle SF-36 s'était beaucoup amélioré (p < 0,001) par rapport aux valeurs de départ comparativement au score du groupe placebo à la semaine 14.
Spondylarthrite ankylosante
Étude sur la SA (GO-RAISE)
Dans l'étude GO-RAISE, les chercheurs ont évalué 356 patients atteints de SA. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir le placebo (n = 78), 50 mg de Simponi (n = 138) et 100 mg de Simponi (n = 140). Les données sur l'efficacité de Simponi comparée à celle du placebo ont été recueillies et analysées jusqu'à la semaine 24. Le paramètre primaire d'efficacité était la réponse aux critères ASAS 20 à la semaine 14. Les principaux paramètres secondaires étaient les suivants : réponse aux critères ASAS 20 à la semaine 24, réponse à l'échelle BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) à la semaine 14 et réponse à l'échelle BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) à la semaine 14.
À la semaine 14, les critères ASAS 20 et ASAS 40 ont été atteints respectivement par 59 % et 45 % des patients ayant été traités avec 50 mg de Simponi comparativement à 22 % et 15 % des patients ayant reçu le placebo (p < 0,001). La réduction des signes et des symptômes mesurée par l'ASAS 20 a été observée à la première évaluation (semaine 4), après la première administration de Simponi, et s'est maintenue jusqu'à la semaine 24.
L'amélioration médiane du score BASFI à la semaine 14 était de 1,4 dans le groupe ayant reçu 50 mg de Simponi, comparativement à une dégradation de 0,1 dans le groupe placebo (p < 0,001). L'amélioration de la capacité fonctionelle s'est maintenue jusqu'à la semaine 24 chez les patients traités par Simponi.
Aucune variation du score BASMI n'a été notée à la semaine 14 ou 24 dans le groupe ayant reçu 50 mg de Simponi comparativement au groupe placebo. Toutefois, dans le groupe ayant été traité avec 50 mg de Simponi, on a constaté une amélioration médiane importante de la flexion lombaire par rapport aux valeurs basales aux semaines 14 et 24, de la flexion lombaire latérale à la semaine 24 et de la distance intermalléolaire autant à la semaine 14 qu'à la semaine 24 (p < 0,05) par rapport au groupe placebo.
3.3.5 Innocuité clinique
L'innocuité de Simponi a été évaluée sur la base des données tirées des études cliniques pivotales décrites dans la section 3.3.1 Études pivotales et des données provenant des études cliniques de phase II et III. Globalement, les données sur l'innocuité portaient sur 2522 patients traités par Simponi, soit 1544 patients atteints de PR, 394 atteints de PPs, 353 atteints de SA et 231 atteint d'asthme chronique grave.
Après avoir analysé les données présentées, le problème d'innocuité le plus important à prendre en considération était le risque d'infection grave, notamment la septicémie, la tuberculose (TB), les infections fongiques invasives et autres infections opportunistes, qui sont apparues avec l'utilisation d'agents anti-TNF comme Simponi. Certaines de ces infections graves se sont manifestées chez des patients subissant un traitement immunosuppresseur concomitant qui, en plus de leur maladie sous jacente, pouvait les prédisposer aux infections. Étant donné que Simponi ne devrait pas être administré aux patients aux prises avec une infection active d'importance clinique, il faut user de prudence lorsque l'on envisage de prescrire Simponi à des patients atteints d'une infection chronique ou ayant des antécédents d'infection récurrente. Un encadré noir décrivant les mises en garde et les précautions à prendre au sérieux a été ajouté à la monographie de produit de Simponi.
Dans toutes les études, le traitement par Simponi était généralement bien toléré. Les événements indésirables déclarés pendant le traitement par Simponi (en association avec le MTX ou sans MTX) étaient semblables à ceux signalés avec d'autres médicaments anti TNF-α. Les infections des voies respiratoires supérieures étaient les EI les plus fréquents déclarés au cours de la phase III de l'ensemble des études sur la PR, la PPs et la SA jusqu'à la semaine 16 et apparaissaient chez 7,2 % des patients traités par Simponi comparativement à 5,8 % des patients ayant reçu le placebo. Outre Simponi, les patients qui ont éprouvé des EI peuvent avoir également été traités de façon concomitante avec le MTX, la sulfasalazine, l'hydroxychloroquine, de faibles doses de corticostéroïdes (≤ 10 mg de prednisone/jour ou l'équivalent) et/ou des AINS pendant les études.
Dans les études de phase III, les EI déclarés les plus fréquemment et se soldant par l'abandon du traitement étaient les infections et les infestations dans les études sur la PR, les tumeurs dans l'étude sur la PPs et les investigations dans l'étude sur la SA, selon les classes de systèmes d'organe.
Événements indésirables des études sur la polyarthrite rhumatoïde
Dans les trois études sur l'AR, la proportion de patients ayant subi plus d'un EI était généralement semblable dans tous les groupes de traitement autant à la semaine 16 qu'à la semaine 24; aucune différence marquée n'a été observée chez les patients traités par Simponi et chez ceux ayant reçu le MTX ou non au début de l'étude.
Dans l'étude 2 sur l'AR, jusqu'à la semaine 16, la proportion de patients ayant manifesté des événements indésirables graves (EIG) était plus faible chez les patients ayant reçu Simponi (3,9 %) que chez ceux ayant reçu le placebo (7,1 %). Cependant, chez les patients de l'étude 1 sur la PR qui ont recu Simponi + MTX, les EIG étaient plus nombreux à la semaine 16. Le groupe 100 mg de Simponi + MTX comportait le plus grand nombre de patients ayant eu au moins un EIG (9,0 %), suivi du groupe 50 mg de Simponi + MTX (5,6 %), du groupe 100 mg de Simponi + placebo (3,8 %) et du groupe placebo + MTX (2,3 %). Dans l'étude 3 sur la PR, la fréquence des EIG et d'autres EI d'importance était généralement semblable chez les patients traités par Simponi + MTX et chez ceux ayant reçu le placebo + MTX.
L'analyse de l'ensemble des EI éprouvés par tous les patients traités par Simponi au cours de la phase III des études sur la PR, du début de l'étude à la semaine 16, indique que la plupart des EI les plus fréquemment déclarés étaient les suivants :
infections des voies respiratoires supérieures (7 %), érythème au point d'injection (4 %), nasopharyngite (4 %), hypertension (3 %), élévation de la concentration d'alanine aminotransférase (ALT) (3 %) et d'aspartate aminotransférase (AST) (2 %), bronchite (2 %), pharyngite (2 %), étourdissements (2 %) et sinusite (2 %). Un pour cent des patients traités par Simponi a signalé les EI suivants : grippe, fièvre, paresthésie, herpès buccal, cellulite, rhinite et pneumonie.
Événements indésirables de l'étude sur la polyarthrite psoriasique
Jusqu'à la semaine 24, la proportion de patients manifestant au moins un EI était de 64,7 % dans tous les groupes Simponi et 67,1 % dans le groupe Simponi combiné, la proportion de patients étant semblable dans le groupe Simponi 50 mg (67,8 %) et le groupe Simponi 100 mg (65,1 %).
L'analyse des EI éprouvés par tous les patients traités par Simponi dans la phase III de l'étude sur la PPs, du début de l'étude jusqu'à la semaine 16, a indiqué que les EI les plus fréquemment déclarés étaient les suivants : infections des voies respiratoires supérieures (7 %), nasopharyngite (7 %), élévation de la concentration d'ALT (3 %) et d'AST (2 %), érythème au point d'injection (2 %), hypertension (2 %) bronchite (2 %) et rhinite (2 %). Un pour cent des patients traités par Simponi ont signalé les EI suivants : herpès buccal, pharyngite, étourdissements, sinusite, grippe, cellulite et fièvre.
Événements indésirables de l'étude sur la spondylarthrite ankylosante
Jusqu'à la semaine 16, avant l'apparition d'abandons anticipés, la proportion de patients ayant manifesté au moins un EI était semblable dans le groupe placebo (74,0 %) et le groupe Simponi combiné (77,3 %). En outre, la proportion de patients ayant manifesté au moins un EI était comparable entre le groupe Simponi 50 mg (79,0 %) et le groupe Simponi 100 mg (75,7 %).
Jusqu'à la semaine 24, la proportion de patients ayant éprouvé au moins un EI était de 76,6 % dans le groupe placebo comparativement à 85,6 % dans le groupe Simponi combiné. Une proportion similaire de patients a manifesté des EI dans les groupes Simponi 50 mg (84,8 %) et 100 mg (85,7 %). La fréquence globale des EI était plus grande chez les patients n'ayant pas reçu de DMARD au début de l'étude (80,1 % dans le groupe Simponi combiné et 81,6 % dans le groupe placebo) que chez ceux ayant reçu des DMARD.
L'analyse des EI manifestés par tous les patients traités par Simponi dans la phase III de l'étude sur la SA, du début de l'étude à la semaine 16, a révélé que les EI les plusfréquemment signalés étaient les suivants : nasopharyngite (11 %), infections des voies respiratoires supérieures (10 %), élévation de la concentration d'ALT (7 %) et d'AST (5 %), étourdissements (5 %), sinusite (3 %), érythème au point d'injection (3 %), hypertension (3 %), grippe (3 %) et rhinite (3 %). Un pour cent des patients traités par Simponi a déclaré les EI suivants : bronchite, fièvre, pharyngite, herpès buccal, irritation au point d'injection, laryngite et démangeaisons au point d'injection.
Tuberculose
Les patients chez qui on a diagnostiqué une tuberculose latente au début de l'étude pouvaient être recrutés à condition qu'ils entament un traitement contre la tuberculose latente avant ou en même temps que la première administration de l'agent à l'étude. La plupart des patients ont été traités par l'hydrazide de l'acide isonicotinique. On a dénombré 6 cas de tuberculose active dans le programme clinique sur Simponi, dont 4 cas de tuberculose pulmonaire ou pleurale dans l'étude sur la PR.
On devrait surveiller étroitement l'apparition de signes et de symptômes de tuberculose active pendant et après le traitement des patients, y compris les patients qui ont obtenu un résultat négatif à l'épreuve décelant la tuberculose latente.
Réactions au point d'injection
Dans la phase III des études sur la PR, la PPs et la SA, du début de l'étude à la semaine 16, on a observé des réactions au point d'injection chez 5,8 % des patients traités par Simponi, la majorité d'entre elles étant légères ou modérées. On a fait état d'une réaction grave au point d'injection (érythème au point d'injection qui a conduit à un abandon de l'agent à l'étude); un autre patient a également cessé d'utiliser l'agent à l'étude en raison d'un érythème au point d'injection.
Dans la phase III des études sur la PR, la PPs et la SA réalisées avec Simponi, aucun patient ayant reçu le médicament n'a eu de réaction anaphylactique or de réaction de type maladie sérique.
Résultats des épreuves de laboratoire
Dans la phase III des études sur la PR, la PPs et la SA, on a observé des résultats hématologiques nettement anormaux chez une petite proportion de patients traités par Simponi. La baisse de la numération de neutrophiles était le résultat hématologique le plus fréquemment signalé chez ces patients par rapport à ceux ayant reçu le placebo.
Le résultat biochimique clairement anormal le plus fréquemment observé chez les patients traités par Simponi était la hausse de la concentration de bilirubine totale. Après le début de l'étude, les augmentations de la concentration d'ALT ou d'AST plus grandes que la limite supérieure de la normale ont été fréquemment observées chez les patients traités par Simponi. La majeure partie de ces élévations était asymptomatique. Parmi les patients présentant une concentration d'ALT inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale au début de l'étude, on a constaté une plus grande fréquence des élévations de la concentration d'ALT chez les patients qui ont été traités pour la tuberculose latente que chez les patients n'ayant pas reçu de traitement pour cette maladie.
Antigénicité
Dans la phase III des études sur la PR, la PPs et la SA, du début de l'étude jusqu'à la semaine 24, des anticorps contre Simponi ont détectés chez 4,3 % des patients traités par Simponi. Le traitement en association avec le MTX s'est traduit par une proportion de patients présentant des anticorps anti Simponi plus faible par rapport au traitement par Simponi sans MTX (environ 2 % versus 7 %, respectivement). Les anticorps de la grande majorité des patients qui présentaient des anticorps contre Simponi (98,2 %) pouvaient neutraliser la bioactivité de Simponi in vitro. Compte tenu du petit nombre de patients ayant des anticorps contre Simponi, la présence d'anticorps neutralisant Simponi n'exclut pas une réponse aux critères ACR et ASAS significative sur le plan clinique et n'était pas associée à une augmentation de la fréquence des réactions au point d'injection. En raison du petit nombre de patients présentant des anticorps anti Simponi, il est plus difficile de tirer des conclusions nettes sur la relation qui existe entre les anticorps dirigés contre Simponi et les mesures de l'efficacité et de l'innocuité cliniques.
Infections
Dans la phase III des études sur la PR, la PPs et la SA, du début de l'étude à la semaine 16, 12,7 % à 16,8 % des patients ayant reçu Simponi ont été traités pour des infections comparativement à 11,5 % à 13,6 % chez les patients ayant reçu le placebo. On a noté des infections graves chez 1,4 % des patients traités par Simponi et 1,3 % des patients ayant reçu le placebo. Chez les patients traités par Simponi, les infections graves étaient les suivantes : septicémie, pneumonie, cellulite, abcès et tuberculose. Les infections graves étaient le plus fréquemment observées chez les patients ayant reçu 100 mg de Simponi + MTX.
Tumeurs malignes
Dans l'étude 1 sur la PR, on a signalé des tumeurs malignes chez 5 patients, du début de l'étude à la semaine 24 [un cas de cancer basocellulaire dans le groupe placebo + MTX, un cas de cancer basocellulaire dans le groupe 100 mg de Simponi + placebo, un cas de cancer du sein dans le groupe 100 mg de Simponi + MTX, un cas de cancer des cellules squameuses de la peau et un cas de cancer in situ des cellules squameuses de la peau (maladie de Bowen), tous deux dans le groupe 100 mg de Simponi + placebo].
Dans l'étude 2 sur la PR, du début de l'étude à la semaine 24, on a fait état de tumeurs malignes chez 3 patients (1 cas de lymphome dans le groupe Simponi 100 mg, 1 cas de cancer des cellules squameuses de la peau dans le groupe Simponi 50 mg et 1 cas de carcinome du pancréas dans le groupe placebo).
Dans l'étude 3 sur la PR, on a déclaré des tumeurs malignes chez 4 patients du début de l'étude à la semaine 24 (1 cas de cancer du sein in situ dans le groupe 50 mg de Simponi + MTX, 1 cas de maladie de Hodgkin dans le groupe 100 mg de Simponi + MTX, 1 cas de cancer des cellules squameuses de la peau dans le groupe placebo + MTX et 1 cas de cancer du sein dans le groupe placebo + MTX).
Dans l'étude sur la PPs, on a dénombré des tumeurs malignes chez 3 patients (2 cas de cancer basocellulaire et 1 cas de cancer de la prostate) qui faisaient tous partie du groupe Simponi 100 mg.
Dans l'étude sur le SA, du début de l'étude à la semaine 24, on a enregistré des tumeurs malignes chez 2 patients. Un patient du groupe placebo présentait un carcinome basocellulaire de gravité modérée qu'on ne considérait pas lié à l'agent à l'étude. Un autre patient du groupe Simponi 100 mg avait également un carcinome basocellulaire considéré bénin et non lié à l'agent à l'étude.
La fréquence des lymphomes chez les patients atteints de PR, de PPs ou de SA traités par Simponi dans la phase II et III des essais cliniques contrôlés avec placebo était plus élevée que prévu par rapport à la population en général. La fréquence des cancers qui ne sont pas des lymphomes (mis à part les cancers de la peau qui ne sont pas des mélanomes) était semblable entre les groupes Simponi et placebo.
Le rôle possible des traitements inhibant le TNF dans l'apparition des cancers est inconnu.
Décès
En date du 31 juillet 2008, on avait recensé 18 décès dans le programme clinique sur Simponi (17 patients traités par Simponi et 1 patient ayant reçu le placebo). Les causes de décès les plus fréquemment signalées étaient les suivantes : tumeurs malignes chez 3 patients (dont un patient ayant reçu le placebo), infarctus du myocarde chez 3 patients, cause inconnue chez 2 patients et septicémie chez 2 patients. Lorsque la fréquence des décès dans toutes les études sur Simponi a été calculée pour 100 patients années de suivi, on n'a pas constaté de différence statistiquement significative entre la fréquence du groupe Simponi et celle du groupe placebo.
D'après les données cliniques présentées, Simponi a un profil d'innocuité semblable à celui d'autres inhibiteurs du TNF-α lorsque les indications et les populations de patients sont similaires. Le profil d'innocuité est acceptable.
3.3.6 Questions additionnelles
Dans le cadre de l'évaluation de la demande d'autorisation de commercialisation de Simponi, Santé Canada a exigé que le promoteur prenne plusieurs engagements après la mise en marché. Ces engagements sont les suivants (liste non exhaustive) :
- Fournir des données sur l'innocuité sur un an en ce qui concerne les infections, les tumeurs malignes, les hausses de la concentration d'enzymes hépatiques, les réactions au point d'injection et les résultats des tests décelant les anticorps antinucléaires;
- Soumettre un plan final de gestion du risque tenant compte des questions suivantes : leucoencéphalopathie multifocale progressive (en tant qu'infection opportuniste grave) et effets toxiques graves pour le foie, et un plan de pharmacovigilance grâce auquel des données supplémentaires sur l'innocuité, en particulier sur ces sujets, seront recueillies;
- Présenter des données sur l'efficacité et l'innocuité sur un an (par exemple, effets sur l'évolution des lésions structurales) et des données sur l'innocuité ou des analyses de ces données pour les indications approuvées, soit la PR, la PPs et la SA;
- Déclarer tous les EIG, notamment les tumeurs malignes, d'autres maladies auto immunes, les infections graves, qui sont apparus dans tous les essais cliniques menés avec Simponi.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Simponi est un membre de la classe des inhibiteurs du TNF. Dans les données sur l'innocuité présentées, on n'a pas relevé de problèmes autres que ceux qui s'appliquent aux produits biologiques approuvés pour le traitement de l'AR, la PPs ou la SA, y compris les autres membres de cette classe. La classe des inhibiteurs du TNF a été associée à plusieurs risques sérieux d'infections graves dont les infections opportunistes, le développement de lymphome et d'autres cancers, de maladies démyélinisantes et de maladies auto-immunes chez les patients atteints de PR, de PPs et de SA. L'efficacité de Simponi a été jugée acceptable en ce qui concerne ces trois indications.
À la lumière des données présentées, le profil avantages/risques de Simponi est favorable.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Simponi a un profil avantages/risques favorable pour les indications suivantes :
Polyarthrite rhumatoïde (PR) - Simponi, en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour :
- réduire les signes et les symptômes chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément ou sévèrement active.
Polyarthrite psoriasique (PPs) - Simponi est indiqué pour :
- réduire les signes et les symptômes chez les patients adultes atteints de PPs modérément ou sévèrement active, seul ou en association avec le MTX. Simponi peut être utilisé conjointement avec le MTX chez les patients qui ne répondent pas bien au MTX seul.
Spondylarthrite ankylosante (SA) - Simponi est indiqué pour :
- réduire les signes et les symptômes chez les patients adultes atteints de SA active qui n'ont pas bien répondu aux traitements classiques.
La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: SimponiTM
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2008-05-08 |
| Dépôt de la présentation : | 2008-04-29 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-06-11 |
| Examen | |
| Évaluation sur les lieux : | 2009-02-16 - 2009-02-20 |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2009-04-07 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-04-07 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-04-07 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2009-04-07 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée : | 2009-04-07 |
| Délivrance de l'avis de conformité par le directeur général : | 2009-04-07 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| SIMPONI | 02324776 | JANSSEN INC | Golimumab 50 MG / 0.5 ML |