Sommaire des motifs de décision portant sur Soliris ™

3.3.1 Pharmacodynamique

L'activité pharmacodynamique de Soliris a été déterminée in vitro à l'aide d'un essai mesurant l'hémolyse du sérum attribuable à l'action du complément afin d'estimer l'ampleur de l'inhibition de la voie terminale du complément dans le sérum des patients. L'administration de Soliris a entraîné une baisse rapide et durable de l'activité associée à la voie terminale du complément.

À l'aide d'études biochimiques, il a été estimé que les patients devaient maintenir une concentration sérique minimale de Soliris ≥ 35 µg/mL pour obtenir un effet thérapeutique réel. En pratique, cependant, le schéma posologique et les quantités employées dans les études pivotales cliniques (et mentionnées dans la monographie de produit) ont le plus souvent entraîné des concentrations sériques correspondant à trois fois cette valeur à l'état d'équilibre, et une concentration de presque cinq fois cette valeur immédiatement après la perfusion. Cet effet permet de garantir que la concentration sérique visée de l'éculizumab (Soliris) soit atteinte et maintenue (concentration minimale d'environ 35 µg/mL) pour inhiber complètement l'hémolyse intravasculaire causée par l'activation de la voie terminale du complément chez la plupart des patients atteints d'HPN.

Le schéma posologique consistait en une dose de 600 mg de Soliris par semaine pendant les quatre premières semaines. Une autre dose de 900 mg de Soliris était administrée à la cinquième semaine, suivie d'une dose d'entretien de 900 mg toutes les deux semaines par la suite. Dans les essais cliniques, ce schéma posologique a conduit à une réduction rapide et durable de l'action hémolytique. De fait, cette posologie inhibait complètement l'hémolyse dans les 60 premières minutes; toutefois, le profil sérique obtenu par simulation dans ces conditions prévoit l'apparition de variations dans le sérum ainsi que des valeurs à l'état d'équilibre considérablement plus grandes que la concentration efficace (35 µg/mL). D'après nos connaissances, les événements indésirables (EI) résultant de l'administration de ce médicament toutes les deux semaines pendant une période prolongée ne sont pas plus nombreux. Étant donné le schéma posologique et le lien avec la concentration minimale cible, le profil d'innocuité de Soliris devrait être surveillé après la commercialisation.

3.3.2 Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de Soliris a été décrit à l'aide d'un modèle à un compartiment, modèle servant à faire une estimation de la pharmacocinétique du complexe; la demi vie d'élimination moyenne est d'environ 11,3 jours (271 heures), et le volume de distribution central (110,3 mL/kg) semble être principalement limité à l'espace vasculaire. L'administration se fait par perfusion durant une période de 30 minutes, et le temps prévu pour atteindre l'état d'équilibre est de 46 à 56 jours avec le schéma posologique utilisé.

On n'a pas mené d'études cliniques portant sur les voies d'excrétion propres à Soliris. Cependant, en raison de sa taille moléculaire (148 kD), l'éculizumab, comme les autres immunoglobulines, n'est pas éliminé par la filtration normale des reins.

On n'a réalisé aucune étude clinique avec des populations particulières de patients dans le but de déterminer les effets de l'âge, de l'origine ethnique, du sexe ou de l'état métabolique (insuffisance rénale ou hépatique) sur la pharmacocinétique de Soliris. Le modèle regroupé de pharmacocinétique/pharmacodynamique ne laissait pas prévoir de différences importantes dans la pharmacocinétique de l'éculizumab en fonction de l'âge, de l'origine ethnique ou du sexe.

À l'instar des immunoglobulines endogènes, Soliris est constitué d'acides aminés lévogyres que l'on trouve dans la nature et n'est pas sujet à une transformation métabolique par les enzymes du cytochrome P450. De ce fait, on ne s'attend à aucune différence dans la pharmacocinétique de Soliris attribuable au tabagisme, à l'utilisation en concomitance de médicaments métabolisés par le cytochrome P450, au polymorphisme génétique ou à l'ingestion d'aliments, lesquels représentent tous des facteurs pouvant influencer les réactions catalysées par le cytochrome P450; cependant, ces facteurs n'ont pas été étudiés expressément lors des essais cliniques.

3.3.3 Efficacité clinique

Les données sur l'efficacité clinique provenaient de 184 patients qui ont participé aux deux études pivotales suivantes :

• TRIUMPH - Stabilisation de l'hémoglobine et réduction du recours à la transfusion; étude clinique sur l'efficacité et l'innocuité du traitement par Soliris chez les patients atteints d'HPN.
• SHEPHERD - Étude d'innocuité chez les patients atteints d'HPN accompagnée d'hémolyse traités par Soliris.

TRIUMPH était une étude de phase III multicentrique contrôlée avec placebo, randomisée et menée à double insu, d'une durée de 26 semaines, à laquelle ont participé 87 patients atteints d'HPN, dont 43 ont reçu Soliris et 44, le placebo. Tous les patients avaient de 18 à 85 ans, l'âge moyen étant de 39,7 ans. Les principaux critères d'inclusion étaient les suivants :

• Avoir reçu au moins 4 transfusions dans les 12 mois précédents pour cause d'anémie et de symptômes liés à l'anémie;
• Confirmation par cytométrie à flux d'un taux ≥ 10 % d'hématies caractéristiques de l'HPN;
• Dans le cas des patients prenant de l'érythropoïétine, Coumadin ou de l'héparine, des suppléments de fer, de l'acide folique ou des immunosuppresseurs/corticostéroïdes au début de l'étude, prise de doses stables pendant des durées variant selon le ou les médicaments concomitants utilisés;
• Concentration documentée de lactate déshydrogénase (LDH) ≥ 1,5 fois la limite supérieure des valeurs normales;
• Plaquettes ≥ 100000/µL;
• S'être fait vacciner contre N. meningitidis.

Les patients étaient exclus de l'étude s'ils présentaient une concentration moyenne d'hémoglobine (Hb) (avant transfusion) au cours de l'année précédente > 10,5 g/dL ou s'ils avaient des antécédents d'infection bactérienne récurrente ou non, s'il y avait présence de ce type d'infection ou si l'on en soupçonnait une, au début de la phase de traitement de 6 mois. Les autres critères d'exclusion ont été énumérés. On avait prévu de surveiller étroitement les patients ayant cessé le traitement par Soliris pour déceler tout signe d'événement hémolytique engageant le pronostic vital.

Avant la randomisation, tous les patients ont d'abord subi une période d'observation initiale dans le but de confirmer le besoin d'un recours à une transfusion d'hématies et de déterminer la concentration d'hémoglobine (la « valeur de référence ») qui devait permettre d'établir les résultats sur le plan de la stabilisation de l'hémoglobine et du besoin d'un recours à la transfusion chez chaque patient. La valeur de référence était de ≤ 9 g/dL chez les patients présentant des symptômes d'anémie et de ≤ 7 g/dL chez les patients n'ayant pas de symptômes.

Les patients ont reçu 600 mg de Soliris ou de placebo tous les 7 jours pendant les 4 premières semaines, puis 900 mg 7 jours plus tard dans la 5e semaine et, par la suite, 900 mg tous les 14 jours. Les coparamètres primaires de l'étude étaient la stabilisation de l'hémoglobine (patients qui ont maintenu une concentration d'hémoglobine supérieure à la valeur de référence et qui n'ont pas eu besoin de transfusion d'hématies pendant toute la période de 26 semaines) et le nombre d'unités de culots globulaires transfusées. Les paramètres secondaires étaient les suivants : le non recours à la transfusion, la diminution de l'hémolyse, mesurée par l'aire sous la courbe (ASC) de la LDH, et la qualité de vie, mesurée par les changements dans l'indice d'évaluation fonctionnelle de la fatigue (FACIT-F).

L'étude TRIUMPH a révélé que Soliris était associé à de meilleurs résultats (statistiquement significatifs et ayant une pertinence clinique) que le placebo en ce qui a trait à deux coparamètres primaires, soit la stabilisation de l'hémoglobine et le nombre d'unités de culot globulaire transfusées pendant la phase de traitement de l'étude. Sur l'ensemble des patients traités par Soliris, 49 % présentaient une stabilisation de la concentration d'hémoglobuline à la fin de l'étude, comparativement à 0 % dans le groupe placebo (p < 0,001). On n'a constaté aucune stabilisation statistiquement significative de l'hémoglobine chez les patients qui avaient besoin de > 25 unités auparavant, bien que le nombre de patients de cette strate était faible. Le nombre médian d'unités de culot globulaire transfusées au cours des 12 mois précédant la participation à l'étude était comparable entre les deux groupes : 18 unités (fourchette de 7 à 36) dans le cas du groupe ayant reçu Soliris et 17 unités (fourchette de 7 à 44) dans le cas du groupe placebo. Chez les patients traités par Soliris, on a observé une baisse statistiquement significative (p < 0,001) (médiane = 0, fourchette de 0 à 16, en moyenne 3 unités par patient) du recours au culot globulaire pendant les 6 mois de la phase de traitement par rapport aux patients du groupe placebo (médiane = 10, fourchette de 2 à 21, en moyenne 11 unités par patient). On a également relevé une baisse statistiquement significative (p < 0,001) du nombre médian d'unités de culot globulaire transfusées dans chacune des trois strates définies selon le nombre d'unités de culot globulaire transfusées au cours de l'année précédant la sélection (strate avec besoin faible : 4 à 14 unités, strate avec besoin moyen :15 à 25 unités et strate avec besoin élevé : > 25 unités). Toutefois, chez plusieurs patients, la fréquence des transfusions est demeurée semblable à la fréquence de départ.

Les patients de la strate ayant le moins recouru à la transfusion étaient associés à la plus grande diminution apparente dans le nombre moyen de transfusions. En outre, on a observé une amélioration statistiquement significative de tous les paramètres secondaires chez les patients ayant reçu Soliris : non-recours à la transfusion, diminution de l'hémolyse (mesurée par l'ASC de la LDH) et amélioration du score à l'échelle FACIT-F.

SHEPHERD était une étude ouverte multicentrique, d'une durée de 52 semaines, où l'on a utilisé le même schéma posologique que dans l'étude TRIUMPH. Au total, 97 patients ont participé à cette étude et ont reçu Soliris. Les patients ont affiché une amélioration statistiquement significative du principal paramètre de substitution mesurant l'efficacité, soit l'ASC de la LDH, par rapport aux valeurs de départ. Par ailleurs, on a également constaté une amélioration statistiquement significative par rapport aux valeurs de départ dans le cas des deux paramètres secondaires, soit l'hémolyse (mesurée par la variation de la LDH par rapport aux valeurs de départ) et la qualité de vie (mesurée par l'échelle FACIT-F).

L'étude E05-001 était une étude de prolongation ouverte succédant à TRIUMPH et à SHEPHERD, et comptait 195 patients. L'objectif de cette étude était de recueillir des données sur une longue durée, soit environ 2,5 ans (104 semaines de traitement bi hebdomadaire par le médicament à l'étude, suivies de 16 semaines sans traitement). Au moment où Soliris a été autorisé, cette étude n'avait fourni que les données provisoires de 96 patients. Les principaux objectifs de cette étude étaient de recueillir les données nécessaires à l'évaluation de la qualité de vie liée à la santé et à l'évaluation de l'efficacité du traitement par Soliris dans la réduction des effets de l'HPN, mesurée par le nombre de transfusions nécessaires et la capacité à atteindre les paramètres de laboratoire cliniques et à les maintenir. Aucune analyse de l'efficacité n'a été réalisée au cours de cette évaluation provisoire, car, vu l'absence de données suffisantes chez bon nombre de patients, les résultats ne permettaient pas une interprétation fiable.

Dans toutes les trois études pivotales, il a été établi que Soliris était bien toléré. On n'a pas relevé de cas d'hémolyse après l'abandon du traitement par Soliris dans l'une ou l'autre des études.

Dans les études non pivotales, on a aussi déterminé que Soliris était bien toléré. Les patients ayant reçu Soliris semblaient bénéficier d'un avantage clinique, surtout en ce qui concerne la baisse du nombre de transfusions sanguines requises, l'hémolyse intravasculaire et le taux de jours avec valeurs paroxystiques.

3.3.4 Innocuité clinique

Les données sur l'innocuité ont été évaluées au cours des deux études cliniques pivotales et des études non pivotales décrites dans la section 3.3.3 Efficacité clinique. Les autres études non pivotales menées chez des patients non atteints d'HPN, incluses dans la présentation, ont aussi fourni des résultats sur l'innocuité.

Dans l'étude TRIUMPH, davantage d'EI ont été déclarés dans le groupe Soliris que dans le groupe placebo. Au nombre de ces EI figuraient les plaintes au sujet de problèmes neurologiques, surtout les céphalées (44 % versus [vs] 27,9 %), les affections gastro intestinales (46,5 % vs 36,4 %), les maux de dos (18,6 % vs 9,1 %), la fatigue (9,3 % vs 2,3 %), l'herpès (7 % vs 0 %) et davantage d'EI vasculaires (4 événements vs 1).

Les trois EI les plus fréquemment déclarés par les patients traités par Soliris dans toutes les études pivotales combinées étaient les suivants : céphalées, nasopharyngite/infection des voies respiratoires supérieures et nausées. Les EI peu fréquents étaient les suivants : jaunisse, anorexie, réactions à la perfusion et réactions allergiques, et odème. La majorité d'entre eux étaient légers ou modérés. Les événements thromboemboliques d'intérêt clinique et statistiquement significatifs étaient moins nombreux chez les groupes traités dans l'ensemble des études; cependant, en raison de la taille des échantillons et de la durée de l'étude, les effets de Soliris sur les événements thrombotiques n'ont pas pu être déterminés dans l'étude TRIUMPH. Durant la période précédant le traitement, dans l'ensemble des études, on a noté 39 événements (14,33 événements pour 100 patients-années); pendant le traitement par Soliris, on a relevé 3 événements (1,07 événement pour 100 patients années).

Chez plusieurs patients, les taux de transfusion sont demeurés semblables aux taux de départ. Dans la monographie de produit, on conseille au médecin de surveiller la réponse de chaque patient à l'aide de la concentration de LDH. On obtient une réponse chez 86 % des patients dans les 3 à 4 semaines suivant l'instauration du traitement par Soliris.

Chez les patients dont le poids figure dans le quartile le plus faible, la dose unique et non la dose unitaire (en mg/kg) entraîne la concentration sérique minimale la plus élevée. On n'a obtenu aucun signal indiquant un problème d'innocuité chez les patients présentant une concentration sérique minimale élevée et/ou un faible poids corporel, à l'exception d'une tendance à subir un plus grand nombre d'EI chez les patients du plus faible quartile, peu importe leur sexe. Cependant, les résultats doivent être interprétés avec prudence; on recommande aux médecins de surveiller les EI chez ces patients, tout comme on le fait pour tous les patients recevant Soliris. On a demandé à la Direction des produits de santé commercialisés de Santé Canada de surveiller les EI dans cette population. Aucun signal indiquant un problème d'innocuité n'est associé à une exposition prolongée à Soliris (> 2,5 années).

Dans toutes les études effectuées chez les patients atteints d'HPN et non atteints d'HPN, chez quelques patients traités par Soliris, on a détecté des titres d'anticorps faibles, à une fréquence (3,4 %) semblable à celle du placebo (4,8 %); la signification de ce phénomène est inconnue. Aucun patient n'a produit d'anticorps neutralisants après le traitement par Soliris, et on n'a observé aucune corrélation entre l'apparition des anticorps et la réponse clinique ou les EI.

Il existe un risque accru d'EI, graves ou non, liés aux infections causées par des micro organismes encapsulés comme H. influenza et Pneumococcus; cependant, seule l'immunisation contre N. meningitidis a été recommandée et seules les infections à N. meningitidis ont été recensées. Dans les études cliniques sur l'HPN, deux patients ont présenté une septicémie à méningocoque. Les deux patients avaient été préalablement vaccinés contre le méningocoque. Dans les études cliniques menées chez des patients sans HPN, une méningite à méningocoque et une septicémie sont survenues chez un patient non vacciné. On devrait informer les patients que l'immunisation ne prévient pas tous les cas d'infection grave; les médecins autant que les patients doivent surveiller les signes et symptômes précoces d'une infection. La surveillance accrue, le suivi et le traitement des infections sont décrits en détail dans la monographie de produit, y compris la prescription d'antibiotiques prophylactiques et la remise d'une « fiche sur l'innocuité de Soliris » au patient. Comme les patientes peuvent devenir enceintes pendant le traitement par Soliris et que l'anticorps est censé traverser la barrière placentaire et être présent dans le lait maternel, on a ajouté à la monographie de produit un énoncé indiquant que Soliris ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins que les avantages possibles justifient le risque encouru par le fotus.

Les cas d'abandon du traitement par Soliris ont été rares. Comme il s'agit d'une protéine, l'administration de Soliris peut donner lieu à des réactions à la perfusion, notamment l'anaphylaxie ou d'autres réactions d'hypersensibilité. Des réactions à la perfusion sont survenues pendant les essais pivotaux; toutefois, ces réactions n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. En présence de Soliris, le nombre de cellules caractéristiques de l'HPN s'élève (par exemple, dans TRIUMPH, la proportion d'hématies caractéristiques de l'HPN a augmenté, chez les patients traités par Soliris, d'un taux médian de 28 % par rapport à la valeur de départ [intervalle de -25 % à 69 %]); par conséquent, les patients qui abandonnent le traitement peuvent voir leur risque d'hémolyse grave augmenter. Tout patient qui arrête son traitement devrait être surveillé pendant au moins 8 semaines pour déceler l'apparition d'une hémolyse grave ou d'autres réactions. Pour obtenir de plus amples renseignements, on peut consulter la section Surveillance après arrêt du traitement de la monographie de produit de Soliris.

L'innocuité et l'efficacité du traitement par Soliris chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées. Il en est de même chez les patients âgés de plus de 65 ans.

3.3.5 Questions additionnelles

Les engagements postcommercialisation suivants doivent être pris :

• Soumettre des données de suivi sur l'innocuité et l'efficacité de tous les essais en cours et ultérieurs sur Soliris chez les patients atteints d'HPN.
• Suivre un plan de pharmacovigilance pour surveiller l'efficacité et l'innocuité, y compris :
  • Les infections graves, les agents infectieux et le traitement subséquent de tous les patients traités par Soliris;
  • Aviser la Direction des produits de santé commercialisés de la découverte d'un signal obtenu par l'analyse des événements et des réactions indésirables liés au médicament chez les patients de faible poids corporel ou affichant une concentration sérique minimale de Soliris élevée.
• Créer un registre de patients canadiens atteints d'HPN et traités par Soliris pour faire le suivi de ces derniers.
• Soumettre des rapports périodiques de pharmacovigilance toutes les années durant au moins deux ans. Inclure dans chaque rapport périodique une analyse de toutes les réactions indésirables liées au médicament qui pourraient avoir des répercussions sur le profil d'innocuité de Soliris.
• Soumettre tous les engagements pris à l'échelle internationale concernant l'utilisation de Soliris chez les patients atteints d'HPN.