Sommaire des motifs de décision portant sur Somatuline ® Autogel ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
SomatulineMD AutogelMD
Lanréotide (sous forme d'acétate de lanréotide), Lanréotide, 60 mg, 90 mg, 120 mg / unité (seringue), Solution sursaturée à libération prolongée, Injection sous-cutanée profonde
Ipsen Ltd.
No de contrôle de la présentation : 098949
Émis le : 2007-03-06
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) PrSOMATULINE® AUTOGEL®, 60 mg, 90 mg, 120 mg lanreotide / unit (syringe), Extended-release supersaturated solution, Ipsen Limited, Submission Control No. 098949
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02283395 - 60 mg/unité
- 02283409 - 90 mg/unité
- 02283417 - 120 mg/unité
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 17 juillet 2006, Santé Canada a émis à l'intention d'Ipsen Limited un avis de conformité du produit pharmaceutique Somatuline Autogel.
Somatuline Autogel contient l'ingrédient médicinal lanréotide, qui est un inhibiteur de la croissance.
Somatuline Autogel est indiqué pour :
- le traitement prolongé des patients souffrant d'acromégalie due à une tumeur de l'hypophyse, qui n'ont pas répondu de façon satisfaisante à la chirurgie et/ou à la radiothérapie ou qui ne peuvent bénéficier de l'un ou l'autre de ces traitements;
- le soulagement des symptômes associés à l'acromégalie.
Le lanréotide est un peptide inhibiteur de nombreux effets endocriniens et neuroendocriniens de l'hormone de croissance. Le traitement de l'acromégalie vise à réduire la concentration d'hormone de croissance (HC) et la concentration de facteur de croissance 1 analogue à l'insuline (IGF‑1) ajustée pour l'âge et, dans la mesure du possible, à obtenir une normalisation des valeurs.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études précliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité cliniques ont été évaluées dans le cadre d'une étude pivotale, randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo, qui a été menée auprès de 108 patients souffrant d'acromégalie traités pendant un an.
Somatuline Autogel [lanréotide (sous forme d'acétate de lanréotide) 60 mg, 90 mg, 120 mg/unité (seringue)] est une solution sursaturée à libération prolongée présentée dans une seringue préremplie prête à l'emploi. Le traitement devrait être amorcé par l'administration de 90 mg par injection sous‑cutanée profonde, à 4 semaines d'intervalle pendant 3 mois. Après 3 mois, la posologie devrait être ajustée selon la réponse du patient, laquelle sera évaluée en fonction de la réduction des symptômes et/ou des concentrations d'HC et/ou d'IGF‑1. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Somatuline Autogel est contre‑indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des ingrédients contenus dans la formulation ou à un composant du conditionnement, chez les patients présentant une hypersensibilité à la somatostatine ou à des peptides apparentés, et chez les patients souffrant de lithiase de la voie biliaire compliquée et non traitée. Somatuline Autogel devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Somatuline Autogel sont décrites dans la monographie de produit
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Somatuline Autogel est favorable pour le traitement prolongé des patients souffrant d'acromégalie due à une tumeur de l'hypophyse, qui n'ont pas répondu de façon satisfaisante à la chirurgie et/ou à la radiothérapie ou qui ne peuvent bénéficier de l'un ou l'autre de ces traitements, et pour le soulagement des symptômes associés à l'acromégalie.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse, le lanréotide (sous forme d'acétate de lanréotide), est un dérivé synthétique. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Les spécifications appropriées à l'égard de toutes les matières premières ont été fournies. Aucune des matières utilisées ne présente de risque de transmission des agents de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).
Caractérisation
Plusieurs études ont été menées pour confirmer la structure et d'autres caractéristiques du lanréotide. Chacun des acides aminés du lanréotide contient au moins un centre chiral; cela signifie qu'un certain nombre de diastéréo‑isomères linéaires peuvent potentiellement se former. Les contrôles en cours de fabrication et les conditions de réaction ont été jugés acceptables pour assurer la formation de la substance médicamenteuse.
Les impuretés et produits de dégradation résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Comme ces produits ont été adéquatement caractérisés par des études toxicologiques et des analyses de lots, ils ont été jugés acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les résultats des analyses de 14 lots ont été soumis. Les données issues des analyses de lots ont été examinées et jugées acceptables conformément aux spécifications de la substance médicamenteuse. Les études de validation et les analyses de lots présentées démontrent que les spécifications appropriées ont été respectées.
Le système récipient-fermeture utilisé pour l'entreposage et le transport de la substance médicamenteuse est considéré comme acceptable.
Stabilité
Les données sur la stabilité du lanréotide dans les conditions d'entreposage recommandées indiquent que les concentrations d'eau, d'acétate, de peptides et d'impuretés sont conformes aux spécifications proposées.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Le produit pharmaceutique, Somatuline Autogel, consiste en une seringue préremplie contenant une solution sursaturée de couleur blanche ou jaune pâle ayant une teneur de lanréotide de 24,6 % p/p. La formulation comprend la substance médicamenteuse, l'acétate de lanréotide (octapeptide synthétique présentant une activité biologique semblable à celle de la somatostatine naturelle), et de l'eau pour injection. La seringue préremplie en polypropylène est munie d'une aiguille en acier inoxydable, recouverte d'une gaine de protection et conditionnée dans une pochette plastifiée en nylon/polyéthylène/aluminium.
Somatuline Autogel est offert en trois doses (lanréotide, 60, 90 et 120 mg) dans des seringues préremplies, prêtes à l'emploi, stérilisées et à usage unique. L'activité du médicament est exprimée en quantité de lanréotide. Les différentes doses sont proportionnelles, c'est‑à‑dire que plus la dose est élevée, plus la quantité de solution dans la seringue est élevée. La taille de la seringue et de l'aiguille est différente pour la dose de 120 mg. Les doses sont offertes sous les formes suivantes :
- Contenant d'une dose individuelle de 60 mg dans une seringue de 0,3 mL munie d'une aiguille (1,2 mm x 20 mm).
- Contenant d'une dose individuelle de 90 mg dans une seringue de 0,3 mL munie d'une aiguille (1,2 mm x 20 mm).
- Contenant d'une dose individuelle de 120 mg dans une seringue de 0,5 mL munie d'une aiguille (1,4 mm x 20 mm).
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation au cours du développement ont été jugées acceptables après examen.
Procédés de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication des seringues préremplies de Somatuline Autogel (60, 90 et 120 mg) est simple : il consiste à mélanger l'acétate de lanréotide avec de l'eau pour injection afin de former une solution sursaturée. Ensuite, la solution sursaturée, qui a une teneur de lanréotide de 24,6 % p/p, est transvidée dans une seringue en polypropylène de 0,3 ou 0,5 mL, selon la dose prévue.
Les aiguilles et les gaines d'aiguilles sont fixées et les seringues préremplies finies sont conditionnées et stérilisées au stade terminal par rayonnement gamma.
L'équipement et les matières utilisés tout au long du procédé sont conformes aux recommandations relatives aux bonnes pratiques de fabrication pharmaceutiques. La méthode de fabrication est jugée acceptable et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Les essais de contrôle de routine menés sur le produit pharmaceutique comprennent un éventail de tests propres aux peptides et aux produits injectables : apparence générale, identification, dose injectable, concentration, uniformité de la dose, pureté, endotoxines, pH et dissolution in vitro. Toutes les méthodes analytiques ont été validées adéquatement.
Les données issues des analyses finales de lots ont été examinées et jugées acceptables selon les spécifications du produit pharmaceutique. Les spécifications proposées à l'égard des impuretés dans la forme posologique ont été jugées acceptables.
Bien que des impuretés et des produits de dégradation provenant de la fabrication et/ou de l'entreposage aient été signalés et caractérisés, ils sont jugés conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés à partir de l'analyse des lots et sont donc jugés acceptables.
Stabilité
À la lumière des données de stabilité présentées, fondées sur des essais à long terme et accélérés, la durée de conservation proposée de 2 ans à une température de 2 à 8 °C est jugée acceptable pour le produit, pourvu qu'il soit conditionné dans une seringue en polypropylène munie d'un bouchon‑piston en bromobutyl et d'une aiguille en acier inoxydable.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
S.O.
3.1.5 Résumé et conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Somatuline Autogel montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles appropriés sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Le lanréotide a manifesté une forte affinité de liaison pour les récepteurs de la somatostatine isolés à partir d'animaux de laboratoire et pour les récepteurs humains clonés. Le lanréotide, qui a présenté une sélectivité à l'égard des sites récepteurs, a eu un effet agoniste sur les récepteurs de la somatostatine. Les résultats des essais d'inhibition de la libération de l'hormone de croissance (GH) chez le rat et le singe indiquent que le lanréotide est un inhibiteur puissant de la libération de la GH. Ces résultats concordent avec les essais de liaison in vitro démontrant que le lanréotide est un agent liant puissant et spécifique pour les récepteurs de la somatostatine dans l'antéhypophyse.
De nombreuses expériences ont été menées pour évaluer les effets du produit sur les systèmes et appareils de l'organisme. Les études in vitro et in vivo ont fait ressortir les caractéristiques suivantes :
- Le lanréotide n'avait essentiellement aucune affinité pour les autres biorécepteurs, bien qu'il se soit lié au récepteur Mu (morphine) extrait du cerveau d'un cobaye. Les caractéristiques de cette liaison indiquent que le médicament pourrait être un antagoniste de la morphine.
- Le lanréotide a présenté une interaction importante avec l'estradiol, laquelle a mené à l'inhibition de l'hyperprolactinémie.
- Le lanréotide administré par voie sous‑cutanée a été environ 50 % moins efficace que la somatostatine et l'octréotide pour inhiber la sécrétion de l'insuline stimulée par le glucose.
- L'administration de doses multiples de lanréotide a fait augmenter le poids de la vésicule biliaire. Cela porte à croire que le médicament peut accroître le risque de calculs biliaires chez certains patients.
- L'absence d'effets du lanréotide sur le système nerveux central permet de prédire que le médicament aura peu ou pas d'effets neurologiques ou comportementaux chez l'humain.
- Le lanréotide a produit une hypotension transitoire non proportionnelle à la dose immédiatement après l'injection. La dose de 80 µg/kg a causé une bradycardie transitoire (40 battements/minute) d'une durée d'environ une minute, mais cet effet n'a pas été observé en rapport avec la dose de 20 µg/kg. Le lanréotide n'a causé aucune modification de l'ECG, des gaz sanguins ni du pH. Ces deux doses de lanréotide ont entraîné une réduction temporaire (1 minute) de l'amplitude respiratoire, mais aucune modification de la fréquence respiratoire.
- Dans les études in vitro, on a constaté que le lanréotide n'entraînait pas d'inhibition notable du courant HERG ni n'a eu d'effet significatif sur le potentiel d'action des fibres de Purkinje. L'évaluation in vivo de l'allongement de l'intervalle QT a montré que les modifications de la morphologie de l'onde T étaient dues à l'effet du lanréotide sur le chronotropisme cardiaque et non à un facteur électrophysiologique. Aucune arythmie attribuable au lanréotide n'a été observée à quelque dose que ce soit.
- Les injections intradermiques de fortes doses de lanréotide ont causé des réactions inflammatoires cutanées notables, proportionnelles à la dose, aux points d'injection.
Les résultats de ces expériences penchent en faveur de l'utilisation proposée du lanréotide dans le traitement de l'acromégalie. Les effets secondaires attendus sont semblables à ceux associés à l'octréotide, qui est le traitement actuellement offert.
3.2.2 Pharmacocinétique
L'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination du lanréotide administré par voie intraveineuse, sous‑cutanée et intramusculaire ont été étudiés chez le rat et le chien. Les données sur le lanréotide à libération immédiate (peptide lyophilisé dissous dans une solution saline) et sur la solution sursaturée à libération prolongée de lanréotide ont été examinées.
Absorption
Le lanréotide est absorbé rapidement et efficacement par voie sous‑cutanée et intramusculaire. La solution sursaturée a une biodisponibilité absolue d'environ 91 à 93 %. Les paramètres pharmacocinétiques proportionnels à la dose de lanréotide sont linéaires, sauf aux doses élevées.
Distribution
Après l'administration sous‑cutanée, le lanréotide radiomarqué s'est d'abord concentré dans le foie, les reins, le pancréas et les poumons. Dans la plupart des tissus (pancréas, moelle épinière, glandes salivaires et lacrymales, paroi de l'estomac glandulaire, glandes surrénales, reins, foie et thymus), les concentrations radioactives ont atteint leur maximum après 24 heures. Après 168 heures, la distribution était semblable, mais les concentrations dans les tissus étaient plus faibles.
Métabolisme
Le lanréotide a été fortement métabolisé dans le tube digestif après l'élimination par voie biliaire.
Élimination
Chez le rat et le chien, le lanréotide a été principalement excrété par voie biliaire (selles). L'urine a constitué une voie d'élimination secondaire (5 %).
Aucun signe de bioaccumulation du lanréotide n'a été relevé après l'administration de doses multiples par injection sous‑cutanée et intramusculaire, ni par perfusion intraveineuse.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité aiguë
Le lanréotide a présenté une toxicité aigüe relativement faible lorsqu'il était administré par voies parentérales à des rongeurs. À la lumière de ces études, il est permis de prédire que la marge de sécurité sera grande pour la toxicité aigüe chez l'humain. Aucune étude de toxicité aigüe n'a été effectuée chez des non‑rongeurs.
Toxicité à long terme
En général, les études de toxicité à doses multiples menées chez la souris, le rat et le chien faisant appel à plusieurs voies d'administration parentérales n'ont fait ressortir aucune toxicité systémique significative ni remarquable liée au lanréotide. Cependant, on a observé une toxicité cutanée proportionnelle à la dose aux points d'injection chez toutes les espèces à l'étude. Les réactions locales suivantes ont été notées : irritation cutanée, infiltration par des cellules inflammatoires et granulomatose occasionnelle.
Bien que les examens histopathologiques aient révélé une dégénérescence et une atrophie des tissus lymphatiques (p. ex. thymus) et des testicules des animaux ayant reçu des doses relativement fortes de lanréotide, aucune immunotoxicité concrète ni altération de la fonction reproductrice n'a été observée.
Génotoxicité
La batterie d'essais de mutagénicité n'a fait ressortir aucune activité génotoxique du lanréotide. Par conséquent, le lanréotide est considéré comme sans potentiel génotoxique.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée. Cependant, aucun signe de potentiel cancérogène n'a été observé lors de l'étude de toxicité chronique chez le rat. Comme on n'a pas non plus noté de signes d'activité génotoxique, tout porte à croire que le lanréotide ne présente aucun potentiel cancérogène.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Les doses multiples de lanréotide n'ont entraîné aucun signe de toxicité pour l'appareil reproducteur chez les rats tant mâles que femelles, malgré quelques modifications dégénératives touchant les organes reproducteurs mâles. Aucun signe de malformation du squelette ou des tissus mous n'a été noté lors des études du développement chez le rat et le lapin, mais les doses élevées de lanréotide ont causé une embryotoxicité/létalité chez l'animal. Par conséquent, on peut s'attendre à ce que le médicament présente un potentiel embryotoxique chez l'humain.
Tolérance locale
En général, les études de tolérance locale, tout comme que les études de toxicité générale, ont montré que le lanréotide est cliniquement bien toléré lors des essais chez l'animal; au pire, on peut s'attendre à des signes modérés et transitoires d'inflammation au point d'injection chez l'humain.
Évaluation des impuretés
Les impuretés présentes dans le produit pharmaceutique ont été évaluées par des essais d'exposition animale et humaine. Il a été démontré que les concentrations soumises sont sans danger.
3.2.4 Résumé et conclusion
Qu'il ait été administré dans le cadre d'un schéma à dose unique ou à doses multiples, le lanréotide a été bien toléré par toutes les espèces animales à l'étude. Il présente un potentiel minime, voire inexistant, de toxicité systémique spécifique à un organe.
En conclusion, les données soumises concernant la toxicité ont démontré de façon satisfaisante que l'emploi du lanréotide ne posera aucun danger pour les patients atteints d'acromégalie.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Les études pharmacodynamiques cliniques ont porté sur les effets tant principaux (inhibition de la GH et de l'IGF‑1) que secondaires du lanréotide. Les données cliniques ont montré que le lanréotide diminuait sensiblement les taux de GH et d'IGF‑1. La réduction de la quantité et de l'intensité des pics de GH était proportionnelle à la dose.
Chez les patients atteints d'acromégalie, la diminution moyenne de la GH était de 16 % après l'administration de lanréotide à libération immédiate par voie sous‑cutanée (SC) au moyen d'une pompe pendant 14 semaines. La diminution moyenne des taux d'IGF‑1 était de 14 % à la fin de l'étude. Des concentrations de lanréotide allant jusqu'à 3,5 ng/mL ont été jugées nécessaires pour faire baisser les taux de GH sous le seuil de 2,5 ng/mL chez 81 % des patients atteints d'acromégalie.
Selon les résultats de l'étude pharmacodynamique en population, la concentration sérique médiane de lanréotide nécessaire pour réduire le taux de GH à 2,5 ng/mL chez les patients répondant au traitement par le lanréotide était de 0,95 ng/mL, et le taux médian de GH atteint asymptotiquement lorsque la concentration de lanréotide évoluait vers l'infini était de 1,71 ng/mL. Les non‑répondeurs n'ont présenté aucune réponse au traitement par lanréotide, même à des concentrations élevées.
Les effets pharmacologiques secondaires du lanréotide concordent avec les effets attendus d'un analogue de la somatostatine. La somatostatine (inhibiteur de la libération de la GH naturelle), qui est très répandue dans les cellules de l'organisme des vertébrés, a un effet pléiotropique sur plusieurs fonctions physiologiques : glycorégulation, sécrétion des hormones digestives, transit intestinal, débit sanguin rénal et splanchnique, sécrétion d'autres hormones (p. ex. cortisol). Dans tous les cas, les effets du lanréotide correspondaient à ceux de la somatostatine.
Le potentiel de formation d'anticorps anti‑lanréotide a été évalué dans le cadre des études d'efficacité. Les profils d'innocuité ont été sensiblement les mêmes, peu importe les taux de liaisons non spécifiques observés (inférieurs à 10 %, entre 10 et 30 % ou supérieurs à 30 %). Rien n'indique que les effets indésirables graves signalés étaient dus à des réactions d'hypersensibilité. Les données sur l'efficacité chez les patients présentant des liaisons non spécifiques supérieures à 10 % n'ont fait ressortir aucune différence dans la réponse au traitement sur le plan des taux de GH et d'IGF‑1 comparativement aux patients affichant des taux plus faibles de liaisons non spécifiques.
3.3.2 Pharmacocinétique
L'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du lanréotide ont été évalués chez des volontaires sains et chez des patients atteints d'acromégalie. L'analyse pharmacocinétique est fondée sur les caractéristiques du lanréotide à libération immédiate (peptide lyophilisé dissous dans une solution saline) et sur celles de la solution sursaturée à libération prolongée.
Absorption
Après l'administration d'une dose unique de lanréotide à libération immédiate par voie sous-cutanée (SC), le taux d'absorption était relativement élevé. Ce taux tendait à diminuer après l'administration des doses les plus fortes. La biodisponibilité absolue était de 82,84 ± 23,48 %, mais la variabilité intersujets était élevée. Le taux d'absorption du produit à l'état stationnaire était linéaire entre 7 µg/kg/8 h et 21 µg/kg/8 h, après l'administration de jusqu'à 10 doses.
Les effets pharmacocinétiques de la solution sursaturée de lanréotide administrée par voie sous‑cutanée étaient de longue durée, présentant une relation linéaire avec la dose dans l'intervalle de doses de 60 à 120 mg chez les volontaires sains et les patients atteints d'acromégalie. Les concentrations sériques de lanréotide à libération immédiate (SC) ont été observées pendant une longue période (elles étaient encore présentes chez la plupart des volontaires au jour 84 de l'étude).
La biodisponibilité absolue était de 83,25 ± 34,56 % (60 mg), 78,14 ± 25,87 % (90 mg) et 80,87 ± 24,18 % (120 mg), selon la dose. Quatre administrations consécutives de solution sursaturée ont mené à une légère accumulation dans l'organisme, indépendamment de la posologie; l'indice d'accumulation moyenne a été établi à environ 2,7. Ce résultat n'est pas surprenant, compte tenu de la longue demi‑vie du produit pharmaceutique. Les variations entre les pics et les creux pendant l'intervalle entre les doses étaient indépendantes de la dose pour les concentrations allant de 60 à 120 mg, s'établissant à 81, 108 et 86 % pour les concentrations de 60, 90 et 120 mg, respectivement. Les données pharmacocinétiques ont confirmé que peu de cas de libération massive se produisaient après l'administration de la quatrième dose du médicament.
Distribution
Le lanréotide a présenté une faible distribution extravasculaire.
Des études in vitro portant sur des concentrations de lanréotide de 12 à 60 ng/mL ont montré que la liaison du lanréotide radiomarqué aux protéines sériques était de 79 à 83 % chez l'humain.
Métabolisme
Les résultats des études cliniques ont montré que le lanréotide était fortement métabolisé dans le tube digestif, tel qu'observé dans les études précliniques.
Excrétion
Selon les résultats pharmacocinétiques, le produit est excrété par voie biliaire et dégradé dans les intestins. L'immunoréactivité détectée dans l'urine et les selles ne représentait qu'une faible fraction de la dose totale de lanréotide administrée. L'observation de lanréotide inchangé dans les selles est un signe qu'il est éliminé par voie biliaire.
Populations spéciales
Insuffisance rénale - L'exposition au médicament a été plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale chronique sévère que chez les sujets non atteints. Les valeurs de clairance sérique totale étaient environ deux fois moins élevées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère que chez les sujets non atteints.
Insuffisance hépatique - Une augmentation du volume de distribution et des valeurs d'exposition au médicament a été observée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. La clairance était réduite de 30,9 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique par rapport aux sujets non atteints.
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, car le produit ne semble pas présenter de danger et la posologie est déterminée par l'importance de la baisse des taux de GH et de l'IGF‑1.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Somatuline Autogel, 60, 90 et 120 mg a été évaluée dans le cadre d'une étude pivotale multicentrique et randomisée portant sur 108 patients atteints d'acromégalie ayant déjà été traités ou non par chirurgie et/ou radiothérapie. Les patients ayant déjà été traités par des analogues de la somatostatine ou des agonistes de la dopamine ont été soumis à une période sans traitement de 12 semaines.
L'étude comprenait quatre phases distinctes : la phase sans traitement; la phase d'essai à double insu avec contrôle placebo (semaines 0 à 4, injection unique); la phase à simple insu à dose fixe (semaines 4 à 20, quatre injections déterminées en fonction du groupe posologique); la phase ouverte d'ajustement posologique (semaines 20 à 52, huit injections). Il a fallu combiner les mesures de GH et d'IGF‑1 pour évaluer avec précision la réponse au traitement. Les critères d'efficacité du traitement contre l'acromégalie étaient les suivants : GH < 2,5 ng/mL et normalisation de l'IGF-1 ajustée pour l'âge.
Après 4 semaines, on a pu établir la supériorité de Somatuline Autogel en injections uniques de 60, 90 et 120 mg par rapport au placebo pour ce qui est de réduire les taux moyens de GH et d'IGF‑1. Le paramètre d'efficacité principal, soit la proportion de patients dont le taux moyen de GH avait diminué de plus de 50 % entre le début de l'étude et la semaine 4, était de 44 à 90 %.
Les résultats concernant les paramètres d'efficacité secondaires sont décrits ci‑dessous :
- La proportion de patients présentant un taux moyen de GH inférieur ou égal à 2,5 ng/mL était de 19 % dans le groupe de traitement à la dose de 60 mg, et de 52 % dans le groupe de traitement à 120 mg, pour une proportion de 34 % dans l'ensemble du groupe expérimental, contre 0 % dans le groupe placebo.
- La proportion de patients affichant un taux d'IGF‑1 normalisé (ajusté pour l'âge) était de 17 à 30 % dans le groupe expérimental, comparativement à 4 % dans le groupe placebo.
- La proportion de patients présentant un taux moyen de GH inférieur ou égal à 2,5 et un taux d'IGF‑1 normalisé (ajusté pour l'âge) était de 11 à 19 % dans le groupe expérimental, comparativement à 0 % dans le groupe placebo.
Les résultats des autres phases de l'étude (c.‑à‑d. des semaines 4 à 52) concordent avec les données recueillies après 4 semaines.
- La proportion de patients présentant une baisse du taux moyen de GH supérieure à 50 % par rapport au début de l'étude une fois arrivés aux semaines 16, 32, 52 (consultation) et 52b (abandon précoce) et la dernière valeur disponible après le début de l'étude étaient significatives. Au début de la phase d'ajustement posologique de l'étude, 73 % des patients avaient atteint une diminution du taux moyen de GH supérieure à 50 %. Cette proportion est passée à 80 % et à 82 % aux semaines 32 et 52, respectivement, ce qui donne à penser que la réponse au traitement est continue lorsque la dose est ajustée plus d'une fois. À la dernière valeur disponible, 77 % des patients affichaient une diminution du taux moyen de GH supérieure à 50 %.
- Aucun des patients ne présentait un taux moyen de GH inférieur à 2,5 ng/mL au début de la phase ouverte. À la semaine 16, 50 % des patients présentaient un taux moyen de GH inférieur à 2,5 ng/mL. Aux semaines 32 et 52, cette proportion est passée à 57 % et à 54 %, respectivement. À la dernière valeur disponible, 51 % des patients avaient un taux moyen de GH inférieur à 2,5 ng/mL.
- Huit pour cent des patients avaient un taux d'IGF‑1 normalisé au début de la phase ouverte. À la semaine 16, 55 % des patients présentaient un taux d'IGF‑1 normalisé. Aux semaines 32 et 52, cette proportion est passée à 55 % et à 59 %, respectivement. À la dernière valeur disponible, 57 % des patients avaient un taux d'IGF‑1 normalisé.
- Aucun des patients ne présentait un taux moyen de GH inférieur à 2,5 ng/mL et un taux d'IGF‑1 normalisé au début de l'étude. À la semaine 16, 39 % des patients affichaient un taux moyen de GH inférieur à 2,5 ng/mL et un taux d'IGF‑1 normalisé. Aux semaines 32 et 52, cette proportion est passée à 45 % et à 43 %, respectivement. À la dernière valeur disponible, 41 % des patients avaient un taux moyen de GH inférieur à 2,5 ng/mL et un taux d'IGF‑1 normalisé.
On a observé, parallèlement aux modifications des taux de GH et d'IGF‑1, une atténuation ou une stabilisation des symptômes suivants de l'acromégalie : céphalées, transpiration, fatigue, enflure des membres, douleurs articulaires (symptômes relevés chez 92 à 93 % des patients au début de la phase d'ajustement posologique). À la dernière valeur disponible, ces symptômes s'étaient atténués par rapport au départ ou stabilisés chez 88 à 94 % des patients, ce qui évoque une réponse continue au traitement durant la phase d'ajustement posologique. On n'a pas observé de tendances dans l'atténuation des symptômes avec l'augmentation de la dose de lanréotide.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique de Somatuline Autogel a été évaluée dans une étude pivotale portant sur 108 patients atteints d'acromégalie traités pendant un an. Pour une description de l'étude, veuillez consulter la section 3.3.3 Efficacité clinique.
Durant la phase à double insu de l'étude (semaines 0 à 4), la proportion de patients chez qui au moins un événement indésirable est survenu pendant le traitement a été plus élevée dans le groupe de traitement par Somatuline Autogel (60 %) que dans le groupe placebo (36 %).
Dans tous les groupes traités par Somatuline Autogel, la fréquence des événements indésirables déclarés durant la phase à double insu a été de 41 % pour la dose de 60 mg, de 70 % pour la dose de 90 mg et de 69 % pour la dose de 120 mg. Les événements indésirables les plus souvent signalés durant cette phase ont été : diarrhée (31 % dans les groupes traités par lanréotide, contre 0 % dans le groupe placebo), douleurs abdominales (7 % c. 4 %), bradycardie (8 % c. 0 %), perte de poids (8 % c. 0 %), anémie (7 % c. 0 %) et flatulences (6 % c. 0 %). Parmi ces effets, seules la diarrhée et les flatulences ont augmenté à toutes les doses de lanréotide.
Les principaux événements indésirables survenus durant le traitement par lanréotide dans chacune des trois phases de l'étude étaient : diarrhée (48 %), calculs biliaires (30 %), douleurs abdominales (21 %), bradycardie (14 %), douleurs articulaires (13 %), anémie (12 %), alopécie (12 %), masse au point d'injection (10%), flatulences (10 %) et nausées (10 %). La fréquence de la diarrhée (22 %, 29 % et 47 % dans les groupes de 60, 90 et 120 mg, respectivement), des douleurs abdominales (11 %, 14 % et 15 %, respectivement) et des flatulences (4 %, 5 % et 9 %, respectivement) a augmenté en fonction de la dose de lanréotide. De plus, le taux le plus élevé de calculs biliaires (17 %, 14 % et 24 % dans les groupes de traitement par 60, 90 et 120 mg, respectivement) et de masses au point d'injection (4 %, 3 % et 11 %, respectivement) a été noté dans le groupe de traitement par 120 mg. La majorité des événements indésirables signalés durant le traitement par lanréotide dans les trois phases de l'étude étaient légères ou modérés. En tout, 32 (30 %) des 107 patients traités par lanréotide ont subi des événements indésirables jugés graves par le chercheur, y compris 15 %, 17 % et 23 % des patients recevant 60, 90 et 120 mg de lanréotide, respectivement. Les événements indésirables graves les plus fréquents étaient les douleurs abdominales (7 %) et la diarrhée (6 %).
Aucun décès n'a été signalé durant l'étude. Dix‑huit (17 %) des 107 patients traités par lanréotide ont subi des événements indésirables graves durant les trois phases de l'étude, soit 9 %, 12 % et 11 % des patients des groupes de traitement par 60, 90 et 120 mg,
respectivement. Un seul événement indésirable grave (cas de pancréatite associée à la migration de la lithiase de la vésicule biliaire) a été considéré par le chercheur comme lié au traitement à l'étude.
Quatre patients ont abandonné l'étude en raison d'événements indésirables survenus pendant le traitement. Le chercheur n'a attribué aucun de ces événements au médicament à l'étude.
Aucune modification cliniquement pertinente sur le plan de l'hématologie, de la chimie ou des signes vitaux n'a été associée à Somatuline Autogel après l'administration d'injections multiples pendant le traitement de 52 semaines.
Les valeurs quantitatives moyennes de l'exploration électrophysiologique cardiaque et des dimensions des cavités se situaient à l'intérieur des limites normales pour une population de patients atteints d'acromégalie et n'ont pas révélé de variation notable dans le temps. Les patients traités par lanréotide ont présenté une baisse de la fréquence cardiaque ainsi que des modifications concomitantes des intervalles ECG qui suivent la fréquence cardiaque. Les dimensions cardiaques sont restées inchangées, mis à part une légère réduction de la cavité ventriculaire gauche et de l'épaisseur des parois septale et postérieure du ventricule gauche, qui se sont traduites par une réduction non statistiquement significative de la masse ventriculaire gauche. Cette réduction correspondait à une modification de la taille du corps. Les régurgitations valvulaires observées dans cette population, typiques pour des patients atteints d'acromégalie, n'ont pas semblé varier de façon cliniquement pertinente dans le temps.
L'échographie de la vésicule biliaire a montré qu'à la fin de l'étude, environ 16 % des patients présentaient une nouvelle formation de calculs biliaires et de boue par rapport aux données recueillies au départ et après le début de l'étude. Les patients dont la dernière dose reçue était de 120 mg semblaient plus nombreux à présenter une nouvelle formation de calculs biliaires et de boue (20 %) que les patients ayant reçu des doses inférieures (< 10 %).
Expérience postcommercialisation
Aucune augmentation de la fréquence ni de la gravité des effets secondaires connus ni aucun effet secondaire imprévu n'a été signalé durant la période de postcommercialisation (2001 à juillet 2004) dans les rapports de pharmacovigilance.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Les essais cliniques ont démontré que le traitement par Somatuline Autogel diminue les taux de GH de plus de 50 % chez la majorité des patients. Il réduit également les taux de GH jusqu'au seuil souhaité de 2,5 ng/mL ou moins et les taux d'IGF‑1 jusqu'à un taux normalisé (ajusté pour l'âge) chez 40 à 50 % des patients. Comme le produit pharmaceutique est offert en trois concentrations, il est possible d'ajuster la posologie en fonction de la réponse. Cependant, il importe de savoir que les patients atteints d'acromégalie qui sont réfractaires au traitement par lanréotide et qui, par conséquent, ne répondent pas au traitement par lanréotide ne présenteront aucune réponse, même s'ils reçoivent des concentrations élevées de lanréotide.
Les effets secondaires les plus fréquemment observés, qui sont semblables à ceux associés à l'administration de somatostatine naturelle, comprennent les effets sur l'appareil digestif, l'hyperglycémie, les calculs biliaires, la formation de boue biliaire et la bradycardie. Ces effets secondaires sont tolérables chez la majorité des patients. Les seuls effets secondaires non influencés par la dose dans les essais cliniques étaient l'hyperglycémie, les calculs biliaires et la formation de boue biliaire. Somatuline Autogel est commercialisé dans de nombreux pays d'Europe et d'Asie depuis 2000. L'examen des rapports de pharmacovigilance postcommercialisation n'a fait ressortir aucune augmentation de la fréquence ni de la gravité des effets secondaires après la commercialisation, ni aucun autre effet secondaire non observé dans les conditions des essais cliniques. Par conséquent, on considère que les avantages de Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg et 120 mg) l'emportent sur les risques.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Somatuline Autogel est favorable au traitement prolongé des patients souffrant d'acromégalie due à une tumeur de l'hypophyse, qui n'ont pas répondu de façon satisfaisante à la chirurgie et/ou à la radiothérapie ou qui ne peuvent bénéficier de l'un ou l'autre de ces traitements, et pour le soulagement des symptômes associés à l'acromégalie. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1, et par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: SomatulineMD AutogelMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation | 2005-05-24 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2005-06-13 |
| Réponse déposée | 2005-07-08 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2005-07-22 |
| Examen | |
| Évaluation clinique terminée | 2006-05-24 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2006-07-05 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2006-05-24 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2006-07-17 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| SOMATULINE AUTOGEL | 02283395 | IPSEN BIOPHARMACEUTICALS CANADA INC | Lanréotide (Acétate de lanréotide) 60 MG / Seringue |
| SOMATULINE AUTOGEL | 02283409 | IPSEN BIOPHARMACEUTICALS CANADA INC | Lanréotide (Acétate de lanréotide) 90 MG / Seringue |
| SOMATULINE AUTOGEL | 02283417 | IPSEN BIOPHARMACEUTICALS CANADA INC | Lanréotide (Acétate de lanréotide) 120 MG / Seringue |