Sommaire des motifs de décision portant sur Somavert

3.3.1 Pharmacologie humaine

Le taux d'IGF-1 est un marqueur biochimique déterminant l'excès de GH humaine. L'action antagoniste du pegvisomant bloque les récepteurs de la GH, ce qui inhibe l'action de la GH humaine. Il en résulte une baisse des taux sériques d'IGF-1 et d'autres protéines sériques sensibles à la GH, notamment l'IGFBP-3. La capacité du pegvisomant à faciliter cette action a été évaluée dans trois études cliniques pharmacologiques. Les données recueillies lors de ces études étaient très variables d'un sujet à l'autre et se fondaient sur des échantillons de petite taille; elles n'ont donc pas pu être considérées comme concluantes.

L'EMEA et la FDA ont des avis divergents sur les études cliniques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Puisqu'aucune relation dose-réponse précise n'a été mise en évidence lors de l'administration d'une dose unique de pegvisomant, les doses initiales de Somavert diffèrent entre l'EMEA et la FDA, cette dernière privilégiant une dose d'attaque plus faible, soit
40 mg. Le choix de cette dose d'attaque (40 mg) se fonde sur le profil pharmacocinétique et les données cliniques probantes.

3.3.2 Pharmacodynamique

D'après les données recueillies auprès de sujets en bonne santé, les doses de Somavert d'environ 0,3 mg/kg à 1,0 mg/kg ont fait baisser le taux sérique d'IGF-1 après une seule administration sous-cutanée. D'autres données probantes concernant l'effet de la pharmacodynamique de Somavert sur les concentrations sériques d'IGF-1 ont été recueillies après l'administration répétée de Somavert à des patients atteints d'acromégalie ayant reçu plusieurs doses différentes. Chez ces patients, une baisse du taux d'IGF-1 proportionnelle à la dose a été observée, similaire à celle enregistrée chez les sujets en bonne santé. Les données pharmacodynamiques doivent néanmoins être interprétées avec prudence en raison de l'absence de groupes témoins (placebo) dans l'étude.

3.3.3 Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique en relation avec la dose a été étudié chez des sujets masculins en santé. La T_max a varié de 9 heures à 72 heures après l'administration sous cutanée d'une dose unique de Somavert allant de 0,03 mg/kg à 1,0 mg/kg. Des élévations de la C_max et de l'ASC supérieures à celles proportionnelles à la dose ont été observées, ce qui fait craindre une sous-estimation possible de la concentration du médicament.

Une étude de biodisponibilité a montré un effet évident lié au sexe chez six hommes et six femmes. À l'exception de la T_max, tous les autres paramètres pharmacocinétiques évalués dans l'étude se sont révélés différents selon le sexe, après une seule administration sous-cutanée de 20 mg. Les sujets masculins présentaient une C_max et une ASC plus élevées, une demi-vie plus courte et une clairance plus lente que les sujets féminins. Étant donné la petite taille de l'échantillon, les résultats ne sont pas significatifs pour l'analyse pharmacocinétique réalisée en population. Toutefois, il serait intéressant d'étudier ce problème dans la pratique clinique. Les différences observées entre les sujets masculins et féminins pour la plupart des paramètres pharmacocinétiques après une seule perfusion intraveineuse de 10 mg sont minimes. L'ASC s'est toutefois révélée supérieure chez les hommes. La biodisponibilité était d'environ 59 % chez les hommes et de 48 % chez les femmes.

Les données pharmacocinétiques recueillies sur un petit nombre de patients atteints d'acromégalie (n = 3/groupe posologique) étaient comparables à celles obtenues auprès de sujets en bonne santé ayant suivi la même posologie (c.-à-d. une seule injection sous-cutanée de 0,3 à 1,0 mg/kg).

3.3.4 Efficacité clinique

Les études cliniques ont mis en lumière l'effet normalisateur de Somavert sur les taux d'IGF-1. Au total, quatre études (deux études pivotales et deux études non essentielles) ont été menées pour évaluer l'efficacité clinique de Somavert.

Études non essentielles

La première étude non essentielle était une étude de phase IIb de six semaines, menée à double insu avec contrôle placebo et doses multiples. L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de Somavert administré à raison de deux doses différentes à des patients de plus de 18 ans atteints d'acromégalie. Quarante-six patients ont été répartis aléatoirement en trois groupes : placebo (n = 15), Somavert à 30 mg/semaine (n = 16) et Somavert à 80 mg/semaine (n = 15). Somavert ou le placebo ont été administrés par injection sous-cutanée à chaque visite hebdomadaire dans le cadre du traitement. Plus de 80 % des patients ayant pris part à cette étude avaient été antérieurement traités par chirurgie, par radiothérapie ou par l'acétate d'octréotide. Les paramètres primaires d'efficacité étaient, d'une part, le changement en pourcentage du taux d'IGF-1 par rapport à la valeur initiale après six semaines de traitement et, d'autre part, le pourcentage de patients dont le taux d'IGF-1 sérique a été normalisé. Les paramètres secondaires d'efficacité étaient l'atténuation des signes et symptômes d'acromégalie, la grosseur des doigts et d'autres données.

Au début de l'étude, tous les patients affichaient un taux d'IGF-1 comparable. Après six semaines de traitement, le changement moyen en pourcentage par rapport à la valeur initiale était de - 15,7 % dans le groupe recevant Somavert à 30 mg, de - 31,3 % dans celui recevant Somavert à 80 mg et de - 0,4 % dans le groupe placebo. Les changements observés dans les deux groupes recevant le traitement actif étaient significatifs d'un point de vue statistique. Aucun changement statistiquement significatif n'a été observé dans aucun des groupes pour ce qui est des signes et symptômes d'acromégalie ou de la grosseur des doigts.

Une étude de prolongation de phase IIb multicentrique, avec étiquetage en clair et ajustement posologique a ensuite été menée chez les patients ayant terminé avec succès l'étude précédente. L'objectif de cette étude était d'évaluer le profil d'innocuité à long terme de Somavert chez des patients atteints d'acromégalie. À la première visite, chaque patient a reçu 30 mg du médicament, suivis de 30 mg ou plus toutes les semaines subséquentes. La posologie pouvait être ajustée par paliers hebdomadaires de 10 mg, jusqu'à un maximum de 80 mg/semaine, selon l'évaluation clinique de l'état du sujet par le chercheur. Les chercheurs ont tenu compte de la tolérabilité du médicament à l'étude, du taux d'IGF-1, des signes et symptômes d'acromégalie, de la grosseur des doigts, etc. La dose pouvait être revue à la baisse en tout temps. Le protocole a été modifié à plusieurs reprises en cours d'étude. Ainsi, la dose maximale est passée de 80 mg par semaine à 40 mg par jour. La pénurie de médicament a contraint certains sujets à interrompre leur traitement.

Trente-six patients ont pris part à l'étude de prolongation. La durée du traitement variait d'un patient à l'autre, la durée moyenne du traitement par Somavert étant de 84,7 semaines. Les paramètres d'efficacité primaires et secondaires étaient identiques à ceux de l'étude principale. Le taux d'IGF-1 s'est normalisé chez 17 des patients inscrits pendant la phase d'administration hebdomadaire de l'étude. Le taux d'IGF-1 a baissé chez les 36 participants pour atteindre la plage de valeurs normales, soit celle dans laquelle se situaient les témoins appariés selon l'âge, au moment de la dernière visite de la phase d'administration quotidienne de l'étude. Pendant la phase d'administration quotidienne, on a noté chez la plupart des sujets un taux d'IGF-1 normal à une dose de 10 mg/jour de pegvisomant. De légères améliorations ont été observées à la fin de l'étude concernant les signes et symptômes d'acromégalie et la grosseur des doigts. Bien que ces études suggèrent le potentiel thérapeutique du produit, aucune d'entre elles n'a été considérée comme fournissant une mesure adéquate de l'utilité thérapeutique dans cette population de patients. L'évaluation de l'adéquation du traitement devrait reposer sur sa capacité à maintenir la concentration sérique d'IGF-1 dans la plage des valeurs normales. Aucune de ces études n'était conçue pour montrer que le traitement par Somavert se traduisait par une normalisation durable du taux d'IGF-1.

Études pivotales

La première étude pivotale était une étude de phase III multicentrique, menée à double insu avec répartition aléatoire et contrôle placebo. L'objectif de l'étude consistait à évaluer la tolérabilité et l'efficacité du traitement par Somavert chez des patients atteints d'acromégalie. Au total, 112 patients âgés de plus de 18 ans ayant reçu le diagnostic d'acromégalie ont été répartis aléatoirement en quatre groupes : placebo (n = 26), Somavert à 10 mg/jour (n = 26), Somavert à 15 mg/jour (n = 26) et Somavert à 20 mg/jour (n = 26). Les sujets ont reçu le placebo ou Somavert par injection sous cutanée, en un seul bolus, puis une fois par jour pendant 12 semaines.

Le paramètre primaire d'efficacité était la baisse en pourcentage du taux d'IGF-1 par rapport à la valeur initiale. Les paramètres secondaires comprenaient le nombre de cas où une normalisation du taux d'IGF-1 était observée, la réduction de la sous-unité labile aux acides (ALS), le taux d'IGF-1 libre et les signes et symptômes d'acromégalie.

Les trois groupes recevant le traitement actif ont affiché une baisse du taux d'IGF-1 par rapport à la valeur initiale statistiquement significative comparativement au groupe recevant le placebo, à chaque point dans le temps suivant l'administration du traitement. Un taux d'IGF-1 sérique compris dans la plage de référence ajustée selon l'âge a été obtenu par 54, 81 et 89 % des patients recevant 10, 15 et 20 mg/jour, respectivement. À la fin de l'étude, le pourcentage de sujets dont le taux d'IGF-1 s'était normalisé était de 38,5, 75 et 82,1 % dans les groupes recevant 10, 15 et 20 mg/jour, respectivement. La baisse du taux sérique d'IGF-1 s'est accompagnée d'une atténuation significative des signes et symptômes de l'acromégalie évolutive, plus particulièrement de l'odème des tissus mous (mesuré par la grosseur des doigts), de la sudation et de la fatigue. En seulement 12 semaines, la grosseur moyenne des doigts a diminué, proportionnellement à la dose, de jusqu'à 2,5 fois chez les patients recevant 20 mg/jour.

Des analyses de sous-groupes ont été réalisées auprès des sujets traités antérieurement par un analogue de la somatostatine ou un agoniste de la dopamine. Après une période de sevrage, l'administration de Somavert à des doses de 15 et 20 mg/jour ont fait baisser le taux d'IGF-1 à un niveau jamais atteint avec l'un ou l'autre des deux traitements pris antérieurement. Il est à noter que ces analyses ont été réalisées chez des patients qui n'avaient pas répondu aux autres modes de traitement.

Une étude de prolongation de phase III multicentrique, avec étiquetage en clair et ajustement posologique, a fait suite à l'étude de 12 semaines. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité à long terme de Somavert (5 à 40 mg/jour) chez des sujets atteints d'acromégalie. La méthodologie de l'étude prévoyait une phase d'ajustement posologique (pour normaliser le taux d'IGF-1) et une phase d'entretien simulant la pratique clinique. L'étude a porté sur 108 patients, dont 103 avaient pris part à l'étude précédente. Les sujets ont reçu Somavert, administré en injection sous-cutanée quotidienne, pendant une période allant jusqu'à 82 semaines (moyenne = 42,6 semaines, plage = 1 à 82 semaines). Chaque dose a été ajustée jusqu'à ce que le taux sérique d'IGF-1 revienne à la normale ou jusqu'à l'atteinte de la dose maximale de 40 mg. Le paramètre primaire d'efficacité était la baisse en pourcentage du taux d'IGF-1 par rapport à la valeur enregistrée à la fin de l'étude précédente. Les paramètres secondaires étaient les suivants : normalisation du taux d'IGF-1, score de gravité de l'acromégalie et grosseur des doigts.

Parmi les patients traités, 92,6 % (100 sur 108) ont atteint un taux d'IGF-1 normal. Seuls 84 patients ont en fait terminé l'étude, la principale raison des abandons étant la pénurie de médicament. La majorité des sujets (63 %) ont atteint un taux d'IGF-1 normal à la dose initiale de Somavert, soit 10 mg/jour. Les améliorations au niveau de la régulation biochimique ont été une fois de plus associées à une réduction de la grosseur des doigts et à une atténuation des signes et symptômes enregistrée à l'aide des scores d'acromégalie.

En résumé, il a été montré que Somavert est un traitement médical efficace pour normaliser les concentrations sériques d'IGF-1 et atténuer les signes et symptômes d'acromégalie.

3.3.5 Innocuité clinique

Plusieurs études ont permis d'établir le profil d'efficacité et d'innocuité de Somavert. Les principaux problèmes d'innocuité mentionnés dans la monographie de produit sont les suivants: insuffisance hépatique avec les ajustements posologiques nécessaires pour l'immunogénicité (anticorps non neutralisants de faible titre n'ayant aucun effet sur l'efficacité) et quelques interactions médicamenteuses chez les diabétiques ou les consommateurs d'opioïdes. Somavert interagit avec la GH lors des dosages radio immunologiques de la GH habituels. De plus, on note une élévation du taux de GH après l'instauration du traitement par Somavert, qui se stabilise à environ 2 semaines. C'est la raison pour laquelle la mesure de la GH ne peut être utilisée pour ajuster la dose de Somavert. L'ajustement posologique devrait reposer sur la normalisation du taux d'IGF-1.

Études non essentielles

Plusieurs évaluations ont été réalisées durant l'étude de 6 semaines pour analyser l'innocuité de Somavert. Les événements indésirables (EI) ont été signalés, des épreuves de laboratoire ont été réalisées pour les besoins de diverses évaluations, les anticorps anti-pegvisomant et anti-GH ont été quantifiés et des examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM), des radiographies pulmonaires et des électrocardiogrammes (ECG) ont été réalisés avant et après le traitement. Au total, 107 EI ont été signalés, mais un seul d'entre eux était de nature sérieuse. Aucun décès ou abandon pour cause d'EI n'a été enregistré. Aucun changement cliniquement significatif n'a été observé au niveau des examens IRM de l'hypophyse. Enfin, aucun patient n'a fabriqué des anticorps anti-GH en cours de traitement.

Les mêmes évaluations de l'innocuité ont été réalisées durant l'étude de prolongation de 12 semaines. Parmi les 36 patients inscrits, 29 ont connu 151 EI, dont 5 événements sérieux et 20 événements graves. Aucun décès n'a été enregistré.

Études pivotales

Dans la première étude pivotale, l'innocuité a été évaluée à l'aide d'épreuves cliniques de laboratoire, d'analyses de l'hypophyse par IRM, d'ECG, d'examens physiques, de prise des signes vitaux, des EI et de la mesure des taux de GH et d'anticorps anti-GH. L'incidence des EI s'est révélée similaire dans les quatre groupes de traitement, les plus fréquents étant les suivants : asthénie, syndrome grippal, céphalée, infection, réaction au point d'injection, douleur, fonction hépatique anormale, diarrhée, nausées, étourdissements, somnolence et sudation. Un des patients appartenant au groupe recevant la dose de 15 mg/jour présentait une élévation du taux de transaminases hépatiques et a été retiré de l'étude. Huit EI sérieux ont nécessité une hospitalisation, mais aucun d'entre eux n'a été considéré comme étant lié au médicament à l'étude. Aucun changement cliniquement significatif de la taille de la tumeur hypophysaire n'a été observé. De plus, aucun sujet n'a fabriqué un taux cliniquement significatif d'anticorps anti-GH en cours de traitement.

Pendant l'étude de prolongation, aucun changement cliniquement significatif n'a été observé au niveau des résultats moyens obtenus aux paramètres de laboratoire évaluant l'innocuité. Un sujet a été retiré de l'étude en raison d'une élévation du taux de transaminases. Une élévation légère à modérée du taux de transaminases a été observée chez dix autres sujets. Une hypercholestérolémie a été décelée chez 14 sujets mais dans la plupart des cas, celle-ci était légère ou pas plus élevée qu'au début de l'étude. En règle générale, aucune augmentation de volume de la tumeur hypophysaire n'a été observée. Chez trois sujets, on a enregistré une prise de poids égale ou supérieure à 10 kg.

Le nombre de patients (n = 109) et la durée du traitement (plage = de 1 à 82 jours, moyenne = 42,6 semaines) par Somavert demeurent relativement restreints. Des études à long terme sont nécessaires pour évaluer adéquatement l'innocuité de Somavert. Un sujet a présenté une augmentation cliniquement significative du volume tumoral alors qu'il prenait cet agent. Les patients qui reçoivent Somavert devraient se soumettre chaque année à une évaluation du volume de l'adénome par IRM. Deux patients ont également présenté une altération de la fonction hépatique induite par Somavert. Il est donc important que les patients dont la fonction hépatique est anormale ne se fassent pas prescrire Somavert. Quant aux patients traités par Somavert, ils devraient se soumettre à des tests de la fonction hépatique une fois par mois pendant les six premiers mois de traitement.

En résumé, il faut soumettre tous les patients traités par Somavert à un programme de suivi à long terme, afin d'évaluer adéquatement son innocuité et de déceler les EI. Aucune étude comparant Somavert et les analogues de la somatostatine n'avait été menée au moment de l'examen de la présentation de drogue nouvelle. Étant donné que les analogues de la somatostatine sont actuellement la norme de soins, ces études devraient se révéler très utiles pour la prestation de conseils en pratique clinique.

3.3.6 Questions à résoudre

Les études cliniques n'ont pas suscité de controverse. La principale question posée concernait leur taille; toutefois, compte tenu de la prévalence de l'acromégalie, il n'est pas possible de mener des études cliniques de l'envergure à laquelle les organismes de réglementation sont habitués.

Les questions d'ordre clinique qui ont été soulevées par les trois organismes de réglementation, soit Santé Canada, la FDA et l'EMEA, étaient également comparables. Les réponses fournies par Pfizer à l'EMEA et à la FDA ont été jugées satisfaisantes, et peu d'autres questions ont été soulevées.