Sommaire des motifs de décision portant sur Vectibix ™

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).

Type de produit:

Médicament

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Contact: Bureau des affaires réglementaires de la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques

Vectibix^MC

Panitumumab, 20 mg/mL, Solution, Intraveineuse

Amgen Canada Inc.

No de contrôle de la présentation : 105601

Émis le : 2008-12-18

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

Vectibix^MC

Fabricant/promoteur :

Amgen Canada Inc.

Ingrédient médicinal :

Panitumumab

Dénomination commune internationale :

Panitumumab

Concentration :

20 mg/mL (100 mg/5 mL, 200 mg/10 mL, and 400 mg/20 mL )

Forme posologique :

Solution

Voie d'administration :

Intraveineuse

Identification numérique de drogue (DIN) :

02308487 - 100 mg/5 mL
02308495 - 200 mg/10 mL
02308509 - 400 mg/20 mL

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Antinéoplasique

Ingrédients non médicinaux :

Chlorure de sodium, acétate de sodium et eau

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle 105601

Date de la présentation :

2006-04-28

Date de l'autorisation :

2008-04-03

2 Avis de décision

Le 3 avril 2008, Santé Canada a émis à l'intention d'Amgen Canada Inc. un avis de conformité avec conditions du produit pharmaceutique Vectibix^MC dans le cadre de la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC/C). Le produit a été autorisé en vertu de la politique sur les AC/C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité de procéder à des études de confirmation pour en vérifier les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation a été émise sous certaines conditions.

Vectibix^MC contient l'ingrédient médicinal panitumumab, un antinéoplasique. Le panitumumab est un anticorps IgG2 monoclonal recombinant et entièrement humain qui se lie sélectivement au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF, epidermal growth factor). La liaison de Vectibix^MC au récepteur de l'EGF inhibe la croissance et la survie des cellules tumorales exprimant ce récepteur.

Vectibix^MC est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients atteints d'un carcinome colorectal métastatique (CCRm) caractérisé par des cellules exprimant le récepteur de l'EGF et dont le gène KRAS n'est pas muté (type sauvage) après que les schémas de chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, d'oxaliplatine et d'irinotécan ont échoué.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. On a établi l'efficacité et l'innocuité de Vectibix^MC (panitumumab) par un essai contrôlé randomisé, réalisé chez 463 patients atteints d'un carcinome colorectal métastatique dont la maladie avait progressé pendant ou après la chimiothérapie; parmi ces patients, 427 avaient obtenu des résultats évaluables lors du dépistage de KRAS dans le tissu tumoral, et dans 243 cas, il s'agissait du phénotype KRAS sauvage. On a également soumis des données supplémentaires sur l'innocuité provenant d'essais ouverts, effectués avec un seul groupe de traitement et portant au total sur 384 patients atteints de CCRm. L'ensemble des données sur l'innocuité, qui comprenaient aussi les résultats de patients présentant d'autres types de cancer, sont tirées de 15 essais cliniques dans lesquels 1 467 patients ont reçu Vectibix^MC (1 293 ont reçu Vectibix^MC en monothérapie et 174, Vectibix^MC en association avec une chimiothérapie). Les effets indésirables les plus courants observés lors des essais cliniques de Vectibix^MC (n = 1 467) étaient les éruptions cutanées (tableau variable), l'hypomagnésémie, le panaris, la fatigue, les douleurs abdominales, les nausées et la diarrhée, y compris celle entraînant une déshydratation. Parmi les effets indésirables les plus graves observés figuraient la fibrose pulmonaire, l'embolie pulmonaire, les effets dermatologiques graves avec séquelles infectieuses et septicémie mortelle, les réactions liées à la perfusion, les douleurs abdominales, l'hypomagnésémie, les nausées, les vomissements et la constipation. Les effets indésirables conduisant à une interruption du traitement par Vectibix^MC étaient les réactions liées à la perfusion, les réactions cutanées graves, le panaris et la fibrose pulmonaire.

Vectibix^MC (20 mg/mL, panitumumab) est offert en solution pour perfusion. La dose de Vectibix^MC recommandée est de 6 mg/kg, administrée une fois toutes les deux semaines. Un médecin ayant de l'expérience avec l'utilisation des médicaments anticancéreux devrait surveiller le traitement par Vectibix^MC.

Vectibix^MC doit être administré par voie intraveineuse à l'aide d'une pompe à perfusion et d'un filtre ayant une faible affinité pour les protéines qui est intégré au circuit. Vectibix^MC ne doit pas être administré par injection intraveineuse massive ou en bolus. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.

Vectibix^MC est contre-indiqué chez les patients ayant des réactions d'hypersensibilité connues au panitumumab ou à tout composant du produit. L'administration de Vectibix^MC doit être suspendue ou interrompue chez les patients présentant des réactions cutanées graves et des réactions graves liées à la perfusion. On recommande que les patients s'appliquent un écran solaire, portent un chapeau et limitent leur exposition au soleil pendant le traitement par Vectibix^MC puisque la lumière du soleil peut aggraver les réactions cutanées éventuelles. Vectibix^MC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Vectibix^MC sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Vectibix^MC est favorable au traitement en monothérapie de patients atteints d'un carcinome colorectal métastatique caractérisé par des cellules exprimant le récepteur de l'EGF et dont le gène KRAS n'est pas muté (type sauvage) après que les schémas de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan ont échoué.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

Amgen Canada Inc. a soumis une présentation de drogue nouvelle (PDN) le 28 avril 2006 afin de faire approuver la commercialisation de Vectibix^MC, qui est indiqué pour le traitement du cancer colorectal métastatique (CCRm) après l'échec d'une chimiothérapie standard. Au terme de l'examen, l'équipe d'évaluation clinique a conclu que les données soumises ne démontraient pas l'existence d'un bienfait clinique appréciable, à cause principalement des problèmes de conception et d'exécution de l'essai pivotal. Il semblait toutefois qu'un sous groupe de patients pourrait avoir retiré des bienfaits du traitement. Selon les résultats d'une analyse rétrospective par sous groupe, c'est chez les patients dont la tumeur exprimait le gêne KRAS non muté (type sauvage) que le traitement par Vectibix^MC procurait des bienfaits cliniques, mesurés par la durée médiane de survie sans progression (SSP), le hazard ratio de la SSP et le taux de réponse. Les résultats sont prometteurs pour le traitement des patients atteints de CCRm après échec des schémas chimiothérapeutiques à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan. Un Avis de conformité sous le cadre de la Politique sure les Avis de conformité avec conditions (AC-C) a été émis le 3 avril 2008.

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Renseignements généraux

La panitumumab, ingrédient médicinal de Vectibix^MC, est un antinéoplasique. Vectibix^MC est un anticorps monoclonal d'origine entièrement humaine de la sous classe des immunoglobulines G2 (IgG2) qui est dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique humain (EGFR), récepteur transmembranaire situé à la surface de la cellule qui est surexprimé dans certains types de tumeurs. Le panitumumab se lie au domaine extracellulaire de l'EGFR, bloquant ainsi l'interaction du récepteur avec son ligand.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le panitumumab est produit par la technologie de l'ADN (acide désoxyribonucléique) recombinant à partir de cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO). Pour fabriquer le panitumumab, on a recours à une banque de cellules maîtresses et une banque de cellules actives de CHO, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventice et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l'International Conference on Harmonization (l'ICH). Les résultats de ces tests ont permis de confirmer l'identité des lignées cellulaires et l'absence d'agents adventices ou de contaminants viraux. La caractérisation génétique (carte de l'endonucléase de restriction et analyse du nombre de copies) a également mis en évidence la stabilité de la banque de cellules maîtresses, de l'entreposage à la production, jusqu'à la limite de la durée de vie des cellules in vitro.

La fabrication du panitumumab comprend une série d'étapes, dont la culture, la récolte et la purification des cellules. La purification est effectuée par une série d'étapes chromatographiques et d'élimination/inactivation virale. La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien définies, des tests de qualité critiques, l'application de limites en cours de fabrication et un certificat de spécifications d'analyse concernant le panitumumab. Un contrôle microbien, consistant en des analyses de biocontamination et une recherche d'endotoxines bactériennes, est effectué tout au long de la fabrication. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.

Caractérisation

On a effectué des études de caractérisation détaillées pour garantir que le panitumumab présente systématiquement la structure caractéristique désirée.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent également que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit (le panitumumab) demi fini et fini ont été jugés satisfaisants. Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité ont été jugées acceptables.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation ainsi que les conditions d'entreposage proposées pour le panitumumab ont été jugées bien étayées et satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Vectibix^MC est présenté sous forme de solution stérile, sans agent de conservation, contenant du panitumumab à une concentration de 20 mg/mL dans 50 mM d'acétate de sodium et 100 mM de chlorure de sodium, et ayant un pH de 5,8. Le produit peut renfermer des particules protéiques amorphes translucides à blanches. On a montré que ces particules étaient liées au produit et n'influaient pas sur la qualité de ce dernier. Vectibix^MC devrait cependant être administré avec un filtre qui a un faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 ou 0,22 micron et est intégré au circuit de perfusion. L'enlèvement de ces particules après la filtration n'entraîne pas une baisse mesurable de la concentration des protéines.

Vectibix^MC est conditionné dans des flacons à usage unique (en verre de type I) ayant un volume nominal de 5 mL, 10 mL ou 20 mL et contenant 100, 200 ou 400 mg, respectivement, de panitumumab. Ces flacons sont munis d'un bouchon élastomère avec fermeture en aluminium et capuchon en plastique de type flip off et sont emballés dans une boîte.

Élaboration du produit pharmaceutique

Il a fallu plusieurs années pour mettre au point et optimaliser le procédé de fabrication du panitumumab. Les changements dans le procédé qui ont été apportés à chaque génération ont été décrits adéquatement et comparés. Des données portant sur les caractéristiques physicochimiques et l'activité biologique ont démontré la biocomparabilité entre les lots de développement et les lots commerciaux.

Durant le développement pharmaceutique de Vectibix^MC, aucun changement n'a été apporté à la formulation. Les changements dans le procédé de fabrication qui ont été mis en œuvre tout au long de l'élaboration du produit étaient mineurs et concernaient le lieu de fabrication, l'échelle du procédé et l'ajout d'une étape de dilution pour compenser une augmentation de la concentration de la substance médicamenteuse.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le Vectibix^MC est préparé et versé dans des flacons de façon aseptique et au moyen d'équipement et d'installations pharmaceutiques classiques. Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et ont été jugés acceptables. Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications.

Contrôle du produit pharmaceutique

Vectibix^MC a été soumis à des tests visant à en vérifier l'apparence, l'identité, la pureté, la stérilité et l'activité, et à contrôler les paramètres liés à la formulation : teneur en protéines, pH et osmolalité. Les rapports de validation des méthodes qui ont servi à l'analyse du produit semi-fini et fini ont été jugés satisfaisants et justifient les spécifications du produit pharmaceutique.

On a passé en revue les résultats des analyses finales de lots, et ils ont été jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation de 24 mois est justifiée pour Vectibix^MC, lorsque le produit est entreposé à la température recommandée de 2 à 8 °C. Vectibix^MC ne devrait pas être exposé à la lumière.

3.1.3 Installations et équipement

La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse du panitumumab. L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Des analyses de liquides de culture pré récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.

Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests adéquats permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

3.1.5 Conclusion

L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Vectibix^MC indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

En tout, 115 études pharmacologiques non cliniques ont été effectuées pour évaluer la pharmacodynamique (PD) primaire et secondaire dans divers modèles précliniques comme des lignées cellulaires et différentes cellules tumorales xénogreffées, notamment des cellules de carcinome colorectal. Ces études ont porté sur le mécanisme d'action de Vectibix^MC, l'action inhibitrice de Vectibix^MC sur la croissance et la survie des cellules tumorales humaines xénogreffée exprimant l'EGFR, l'activité antitumorale du panitumumab dérivé d'hybridomes et de CHO et l'effet de l'association du panitumumab avec des agents chimiothérapeutiques.

Les données pharmacologiques non cliniques montrent que le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 entièrement humain qui se lie avec une grande affinité à l'EGFR humain. La liaison du panitumumab à l'EGFR bloque la phosphorylation induite par les ligands ainsi que l'activation de l'activité tyrosine kinase associée au récepteur, ce qui a pour effet d'inhiber le développement cellulaire, de provoquer une apoptose et de réduire la production de l'interleukine 8 (IL 8) et du facteur pro angiogénique VEGF (facteur de croissance endothéliale vasculaire).

Des essais in vitro et des études animales in vivo ont montré que le panitumumab inhibe la croissance et la survie des cellules tumorales exprimant l'EGFR. Aucun effet antitumoral du panitumumab n'a été observé dans des tumeurs humaines xénogreffées n'exprimant pas l'EGFR. L'expression de l'EGFR à la surface des cellules tumorales était une condition nécessaire mais non suffisante de la réponse antitumorale au panitumumab.

Le traitement par le panitumumab a entraîné une inhibition importante de la croissance de plusieurs cellules tumorales humaines xénogreffées qui exprimaient l'EGFR, dont un des modèles de tumeur colique xénogreffée, HT29.

Les données pharmacologiques ont également mis en évidence que le panitumumab dérivé d'hybridomes et le panitumumab dérivé de cellules CHO avaient une activité antitumorale comparable. En outre, un traitement associant plusieurs agents chimiothérapeutiques ou traitements ciblés a exercé des effets antinéoplasiques additifs contre plusieurs tumeurs xénogreffées.

3.2.2 Pharmacocinétique

Absorption

Des études pharmacocinétiques (PC) d'absorption du panitumumab ont été effectuées chez la souris après une injection intrapéritonéale (IP). Du panitumumab dérivé du système d'expression de CHO (2kL) a été utilisé. Deux types d'études ont été réalisés : une étude où l'on a administré une seule dose à des souris mâles (souris nues) et une étude comportant l'administration de doses répétées à des souris femelles porteuses de tumeurs. La présence du panitumumab n'a pas été détectée dans le sérum de souris auxquelles on avait administré de l'IgG2 humain. L'exposition était proportionnelle à la dose chez les souris porteuses de tumeurs qui avaient reçu du panitumumab.

Distribution

Des macaques de Buffon mâles et femelles ont été utilisés pour évaluer la distribution du panitumumab. Le panitumumab radiomarqué était largement distribué au moment du premier prélèvement, 2 heures après l'administration de la dose. À tous les moments dans le temps, les concentrations de radioactivité dans les tissus, sauf la thyroïde, étaient égales ou inférieures à la concentration correspondante dans le sang. C'est donc dire que la radioactivité ne s'accumulait dans aucun type de tissu. Les concentrations de radioactivité dans la thyroïde atteignaient le T_max (temps mis pour atteindre la concentration maximale) 96 heures après l'administration de la dose chez les mâles, alors que chez les femelles, les concentrations continuaient de croître avec le temps (T_max après 168 heures). Il semble donc que la quantité accumulée d'iode libre radiomarqué provenait du matériel étudié. De faibles taux de radioactivité ont été détectés dans le cervelet, l'encéphale, le bulbe rachidien et la moelle épinière à tous les moments dans le temps, ce qui indique que le panitumumab a traversé la barrière hémato encéphalique. La distribution tissulaire du produit semblait être similaire chez les singes mâles et femelles.

Métabolisme

Aucune étude classique in vitro du métabolisme n'a été effectuée dans le cas du panitumumab.

Élimination

L'excrétion rénale était la principale voie d'élimination du panitumumab radiomarqué après l'administration d'une dose intraveineuse d'un mélange de panitumumab radiomarqué et de panitumumab. L'excrétion du panitumumab dans l'urine et les selles de macaques de Buffon mâles et femelles a été évaluée dans les études avec excision de tissus. Une quantité minimale (< 3 %) de la dose radiomarquée a été récupérée dans les selles 216 heures ou 240 heures après l'administration de la dose. La quantité de substance radioactive récupérée dans l'urine était > 90 % jusqu'à 240 heures après l'administration de la dose. Aucune différence n'a été relevée dans la récupération urinaire de la dose radioactive entre les singes mâles et femelles. Le panitumumab a un poids moléculaire trop important (142 kd) pour être filtré par les glomérules rénaux; il est donc éliminé par le système réticulo endothélial (SRE) et les voies de clairance de l'EGFR. Le pourcentage global de radioactivité retrouvé 240 heures après l'administration de la dose dans l'urine qui était précipitable par le TCA (acide trichloroacétique) représentait < 6 % de la dose totale de radioactivité, ce qui indique que la radioactivité associée au médicament était excrétée surtout sous forme d'iodure libre ou de petits fragments peptidiques.

La radioactivité était éliminée lentement de la plupart des tissus. De faibles taux de radioactivité étaient toujours détectables dans la plupart des tissus 168 heures après l'administration de la dose chez les macaques de Buffon mâles et femelles. Le rythme de déclin de la concentration dans la plupart des tissus était similaire à celui relevé dans le sang. Le pourcentage de radioactivité baissait plus lentement dans les tissus suivants que dans le sang : choroïde/uvée, épididyme, œil, tissu adipeux abdominal (femelles seulement), peau et utérus.

Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur l'excrétion du panitumumab dans le lait des animaux en lactation; il est donc probable que le panitumumab est excrété dans le lait durant la lactation.

Interactions médicamenteuses

Aucune étude PC structurée ou concluante sur les interactions médicamenteuses n'a été effectuée chez les animaux.

3.2.3 Toxicologie

Des études toxicologiques non cliniques ont été réalisées chez le macaque de Buffon pour caractériser la toxicité du panitumumab, dont 5 études d'administration de doses répétées (d'une durée pouvant atteindre 6 mois), 2 études sur les effets toxiques sur la reproduction/le développement, 2 études de comparabilité et 3 études de fixation tissulaire. Le macaque de Buffon (Macaca fasicularis) a été choisi comme espèce unique pour l'évaluation de l'innocuité non clinique du panitumumab parce que l'EGFR humain et l'EGFR de ce singe ont un taux d'homologie de 99 %, et cette espèce est la seule espèce non humaine qui présentait une réactivité croisée spécifique dans les études de fixation tissulaire.

Dans les études de toxicité à doses multiples, on n'a pas pu établir de CSENO (concentration sans effet nocif observé) en raison d'une éruption cutanée et/ou d'une diarrhée légère à grave observées chez certains singes, quelle que soit la dose. C'est dû à l'activité pharmacologique du panitumumab. Des effets toxiques ont été observés à des doses à l'intérieur de la gamme thérapeutique.

Toxicité à dose unique

Aucune étude toxicologique portant sur des doses uniques de panitumumab n'a été effectuée, mais une étude pharmacologique sur l'innocuité de doses uniques a été réalisée chez des macaques de Buffon (voir la section Innocuité pharmacologique pour plus de détails).

Toxicité à doses multiples

Cinq études pivotales sur la toxicité à doses multiples ont été menées chez des macaques de Buffon : 3 études de courte durée (4 semaines), 1 de durée intermédiaire (3 mois) et 1 de longue durée (6 mois). Le panitumumab a été administré par voie intraveineuse une fois par semaine, à des doses variables (0, 0,3, 3, 7,5, 15 et 30 mg/kg) pendant au maximum 26 semaines. Dans toutes les études de toxicité, les principales observations liées au traitement étaient les éruptions cutanées et la diarrhée, d'intensité légère à grave, qui étaient fonction de la dose. Les changements cutanés ou la diarrhée sont apparus en général après 1 ou 2 doses hebdomadaires de panitumumab. Les principales modifications cutanées observées chez le singe étaient un érythème, une irritation, une dermatite, une dermatite humide (due à une infection secondaire), la sécheresse de la peau ou la desquamation. Les changements cutanés comme la diarrhée étaient réversibles de façon proportionnelle à la dose dans toutes les études de toxicité. Les effets gastro intestinaux du panitumumab étaient complètement réversibles dans les 4 à 8 semaines suivant la dernière dose du produit, et les changements cutanés étaient soit partiellement ou complètement réversibles dans les 4 à 8 semaines suivant l'arrêt du traitement par le panitumumab. La perte de poids corporel (parfois très grande) était réversible et était considérée comme secondaire aux effets de l'éruption cutanée. Dans l'étude d'une durée de 6 mois, 15 singes sur 36 (2/12 dans le groupe 7,5 mg/kg, 7/12 dans le groupe 15 mg/kg et 6/12 dans le groupe 30 mg/kg une fois par semaine) ont été euthanasiés à des intervalles non programmés après l'administration de la dose entre le jour 43 (semaine 7) et le jour 96 (semaine 15) à cause de la gravité de l'éruption cutanée et de leur piètre état de santé en général. Un animal dans le groupe ayant reçu 15 mg/kg est décédé après avoir reçu sa dose le jour 134.

Quelques changements dans les paramètres clinicopathologiques étaient constants : augmentation des concentrations de fibrinogène, baisse de l'albumine sérique et hausse des globulines sériques. La diminution de l'albumine sérique reflète la perte gastro intestinale d'albumine causée par la diarrhée et/ou le traitement de soutien par des préparations liquides, et les hausses des concentrations de fibrogène sont probablement associées à la cicatrisation des plaies et à l'inflammation liée à l'éruption cutanée. Les hausses des concentrations de globulines sériques résultent de la stimulation immunogénique par le panitumumab et/ou d'une réponse générale à l'inflammation associée à l'éruption cutanée. Ces changements dans les paramètres clinicopathologiques étaient réversibles après l'arrêt du traitement par le panitumumab.

Les observations histopathologiques associées au traitement se limitaient à la peau. Les lésions cutanées se caractérisaient par une acanthose accompagnée de squames parakératosiques, d'un infiltrat inflammatoire du derme et de l'épiderme, de petits foyers d'ulcération avec formation de croûtes, et de pustules épidermiques. Chez tous les animaux, les lésions cutanées étaient réversibles, et un rétablissement partiel a été observé après l'arrêt du traitement.

Le nombre de lymphocytes a diminué chez certains singes qui avaient reçu une dose de 7,5 ou de 15 mg/kg. La présence de l'anticorps simien anti humain (MAHA) était étroitement associée à une réduction (par un facteur de 2 à 10) des concentrations sériques de panitumumab. Le taux de positivité pour le MAHA était plus élevé dans le groupe ayant reçu 7,5 mg/kg que dans le groupe ayant pris 30 mg/kg.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Aucune étude structurée sur la fertilité masculine n'a été effectuée; toutefois, une évaluation microscopique des organes reproducteurs mâles chez les macaques de Buffon qui avaient reçu pendant au plus 26 semaines environ 5 fois la dose humaine de panitumumab en mg/kg n'a mis en évidence aucune différence par rapport aux singes mâles témoins. Les études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement qui suivent ont été menées sur des macaques de Buffon.

L'effet du panitumumab sur la fertilité féminine et l'implantation jusqu'aux premiers stades de développement embryonnaire a été évalué. Le panitumumab a été administré deux fois par semaine, par injection intraveineuse, avant l'accouplement jusqu'au début de la gestation. La CSENO pour la fertilité et l'implantation était < 7,5 mg/kg. Des cycles menstruels prolongés ou une aménorrhée ont été observés chez les singes femelles (ayant des antécédents de cycles menstruels normaux) après la prise de doses hebdomadaires de panitumumab qui dépassaient de 1,25 à 5 fois celle recommandée pour les humains (d'après le poids corporel). Les irrégularités du cycle menstruel chez les singes femelles traités par le panitumumab s'accompagnaient d'une diminution et d'un retard dans le pic de progestérone et d'œstradiol-17ß. Les cycles menstruels sont redevenus normaux après l'arrêt du traitement. On n'a pas établi de concentration sans effet pour les irrégularités du cycle menstruel ni pour les taux sériques d'hormones. Quant au taux de gestation, une tendance à la baisse proportionnelle à la dose a été observée chez les singes; Vectibix^MC peut donc diminuer la fertilité chez les femmes en âge de procréer.

Le risque d'effets embryotoxiques et tératogènes a été évalué après l'administration hebdomadaire par voie intraveineuse de panitumumab à des macaques de Buffon en gestation durant la période d'organogenèse (jours de gestation [JG] 20 à 50), soit 5 doses en tout par animal. Aucun effet lié à l'élément testé n'a été relevé lors des examens externes du fœtus ou dans les évaluations du poids fœtal, des organes fœtaux, de l'histopathologie fœtale, ni dans les examens des viscères ou du système squelettique des fœtus; le traitement par le panitumumab ne cause donc aucun effet tératogène apparent. Les avortements et les morts fœtales observés dans cette étude ont été associés à l'administration de panitumumab, et la CSENO pour le développement s'élevait à < 7,5 mg/kg dans cette étude. Bien qu'on n'ait pas détecté de panitumumab dans le sérum des nouveau nés dont la mère avait été traitée à l'aide de ce médicament, des anticorps anti panitumumab ont été décelés chez 14 des 27 petits nés après 100 JG. Ainsi, bien qu'aucun effet tératogène n'ait observé chez les singes traités par le panitumumab, ce dernier peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à des femmes

Tolérance locale

Aucune étude structurée sur la tolérance locale n'a été effectuée; les réactions aux points d'injection ont cependant été évaluées dans les études de toxicité à doses multiples, notamment l'étude d'une durée de 6 mois. À l'exception des changements cutanés associés à l'action pharmacologique du panitumumab (érythème, amincissement de la peau, sécheresse de la peau/desquamation, formation de croûtes), aucun autre changement aux points d'injection n'a été relevé chez les animaux ayant reçu du panitumumab par rapport aux animaux témoins.

Innocuité pharmacologique

L'administration intraveineuse d'une dose unique de 7,5, 30 ou 60 mg/kg de panitumumab par kg de poids corporel à des macaques de Buffon (4/groupe) n'a entraîné aucun changement associé au traitement dans les paramètres cardiovasculaires, respiratoires ou neurologiques du système nerveux central (SNC) évalués.

3.2.4 Résumé et Conclusions

Les propriétés pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques du panitumumab ont été adéquatement évaluées dans des études sur des animaux.

Le traitement par le panitumumab a inhibé la croissance de plusieurs tumeurs humaines xénogreffées exprimant l'EGFR. Aucun effet antitumoral n'a été observé dans les tumeurs humaines xénogreffées n'exprimant pas l'EGFR. La pharmacocinétique du panitumumab était fonction de la dose chez les singes ayant reçu une dose variant entre 0,3 et 30 mg/kg. On pense que les mécanismes de clairance du panitumumab chez les singes et chez les humains sont médiés par le système réticulo endothélial et l'EGFR. Aucune accumulation significative avec le temps n'a été observée après l'administration hebdomadaire par voie IV de panitumumab à des singes pendant 6 mois. Dans l'étude pharmacologique sur l'innocuité, aucun signe de changements liés au panitumumab dans les paramètres cardiovasculaires, respiratoires ou neurologiques du SNC n'a été décelé chez les macaques de Buffon. Les effets toxiques ont été observés à des concentrations n'excédant pas la dose thérapeutique.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Vectibix^MC (20 mg/mL, panitumumab) est un agent antinéoplasique. C'est un anticorps monoclonal IgG2 recombinant entièrement humain qui est dirigé contre l'EGFR, un récepteur transmembranaire à la surface de la cellule qui est surexprimé dans certains types de tumeurs. Le panitumumab se lie au domaine extracellulaire de l'EGFR, empêchant ainsi l'interaction du récepteur avec ses ligands. La fixation du panitumumab à l'EGFR inhibe la croissance et la survie des cellules tumorales exprimant l'EGFR.

L'activité clinique et l'innocuité du panitumumab ont été évaluées dans des études de phase II chez des sujets porteurs de divers types de tumeurs (p. ex. cancer colorectal [CCR], cancer de la prostate, néphrocarcinome et cancer du poumon non à petites cellules), soit dans le cadre d'une monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Comme les données ont montré que l'activité clinique du panitumumab était la plus prometteuse chez les sujets souffrant d'un carcinome colorectal métastatique (CCRm), cette indication a été retenue pour les phases ultérieures d'élaboration du médicament.

3.3.2 Pharmacocinétique

Des études PC standard et en population ont été menées à bien. Le profil pharmacocinétique du panitumumab a été évalué dans plusieurs études cliniques utilisant une vaste gamme de doses. Après l'administration d'une dose unique, le panitumumab présentait des propriétés pharmacocinétiques non linéaires à une dose hebdomadaire variant entre 0,75 et 9 mg/kg, l'aire sous la courbe (ASC) augmentant de façon plus que proportionnelle à la dose. La clairance diminuait à mesure que la dose augmentait, ce qui semblerait être attribuable à une saturation progressive de l'EGFR. Cette non linéarité était cependant moins apparente à une dose > 2 mg/kg.

Le profil PC après l'administration de doses multiples (p. ex. 6 mg/kg toutes les 2 semaines en perfusion IV de 1 heure) n'a pas révélé d'accumulation significative du panitumumab pendant la période d'étude de 10 semaines.

L'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint après l'injection de 3 doses de 6 mg/kg toutes les 2 semaines sans dose d'attaque. Les paramètres PC du panitumumab à l'état d'équilibre sont résumés dans le tableau qui suit.

Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) du panitumumab à l'état d'équilibre
Régime posologique	N	C_max (µg/mL)	C_min (µg/mL)	AUC_0-tau (µg·jour/mL)	t_1/2 (jour)	CL (mL/jour/kg)
6 mg/kg q2	14	219 (54)	47 (19)	1431 (412)	7.5 (1.8)	4.6 (1.4)

C_max = concentration sérique maximale; C_min = concentration sérique minimale; ASC_0-tau = aire sous la courbe pour l'intervalle posologique; _t1/2 = demi vie durant l'intervalle posologique; CL = clairance sérique.

Selon l'analyse PC en population, aucun effet significatif sur le profil PC du panitumumab n'était exercé par des covariables, comme l'âge, le sexe, la race, et l'insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.

3.3.3 Efficacité clinique

L'étude pivotale 20020408 était un essai clinique ouvert, randomisé, de phase III. Cette étude visait à évaluer l'usage de Vectibix^MC (panitumumab) combiné aux meilleurs soins de soutien (MSS) par rapport aux meilleurs soins de soutien (MSS) chez les sujets atteints d'un CCRm. L'objectif était de déterminer si Vectibix^MC ajouté aux MSS était plus efficace que seulement les MSS chez les sujets porteurs d'un CCRm exprimant l'EGFR qui n'avaient pas répondu à la chimiothérapie standard par les fluoropyrimidines, l'irinotécan et l'oxaliplatine.

La durée médiane de survie sans progression (SSP), principal paramètre utilisé, a légèrement augmenté (0,7 semaine) dans le groupe Vectibix^MC avec MSS (8,0 semaines) comparativement au groupe MSS seulement (7,3 semaines). Le taux de progression de la maladie ou de mortalité a diminué de 46 % dans le groupe Vectibix^MC avec MSS par rapport au groupe MSS seulement (hazard ratio = 0,542).

Après avoir examiné les résultats des études cliniques et en particulier les résultats de l'étude pivotale 20020408, l'équipe d'évaluation clinique a conclu que les données présentées ne démontraient pas l'existence d'un bienfait clinique intéressant, principalement à cause de problèmes dans le plan et la conduite de l'étude pivotale. Deux principaux problèmes ont été soulevés en ce qui concerne l'efficacité de Vectibix^MC chez des patients réfractaires porteurs d'un CCRm :

Bien que la durée médiane de SSP (principal objectif) était significativement améliorée dans le groupe Vectibix^MC avec MSS par rapport au groupe MSS seulement, le bienfait (la différence dans la durée médiane de SSP de 0,7 semaine) n'était pas considéré comme cliniquement significatif.
Les données sur l'efficacité ont indiqué qu'un sous groupe de patients pourrait avoir tiré profit du traitement par Vectibix^MC. Un tel sous groupe ne pouvait être facilement identifié de façon prospective dans l'étude, et l'évaluation immunohistochimique a montré que l'EGFR n'était pas un marqueur fiable. De nouveaux marqueurs prédictifs de l'efficacité étaient nécessaires.

Le promoteur a effectué une analyse rétrospective par sous groupe basée sur le statut à l'égard du gène KRAS dans le tissu réséqué de tumeurs. Les patients pour lesquels on disposait des résultats aux tests de détection de KRAS (n = 427, 92 % de tous les patients dans l'essai pivotal) ont été divisés en deux groupes en fonction de la mutation de KRAS : KRAS de type sauvage (n = 243) et KRAS muté (n = 184) après une amplification à la polymérase spécifique d'allèle. Le hazard ratio était de 0,45 dans le groupe KRAS de type sauvage et de 0,99 dans le groupe KRAS mutant. Dans la catégorie KRAS de type sauvage, on notait une différence statistiquement significative dans la SSP en faveur de Vectibix^MC. L'augmentation de la durée médiane de SSP dans le sous groupe KRAS de type sauvage traité par Vectibix^MC était de 5 semaines, augmentation qui présente un intérêt clinique dans cette population de patients. La différence dans la durée médiane de SSP dans le groupe KRAS mutant était de 0 semaine. Les taux de SSP lors de la première consultation prévue (semaine 8) dans le groupe KRAS de type sauvage s'élevaient à 59,7 % chez ceux qui avaient été traités par Vectibix^MC avec MSS et à 21,0 % chez ceux qui avaient reçu uniquement les MSS, soit une différence de 38,7 %. Dans le groupe KRAS de type sauvage, le taux de réponse s'établissait à 17 % pour Vectibix^MC et à 0 % pour les MSS. On n'observait aucune différence dans la survie globale entre les deux groupes, mais environ les trois quarts des patients répartis par hasard dans le groupe MSS ont fini par recevoir du panitumumab dans le cadre d'un protocole à plan croisé.

À la lumière des renseignements soumis à nouveau par le promoteur, un avis de conformité de Vectibix^MC a été délivré en vertu de la Politique sur les Avis de conformité avec conditions pour son utilisation dans le traitement du CCRm après échec des régimes chimiothérapeutiques à base de fluoropyrimidines, d'oxaliplatine et d'irinotécan. L'usage de Vectibix^MC devrait être limité aux patients porteurs du gène KRAS de type sauvage.

Durant la phase de post commercialisation, le promoteur devrait répondre aux questions suivantes :

Données indiquant les avantages du point de vue de la survie associés à l'usage de Vectibix^MC dans le CCRm.
Démonstration de façon prospective de la valeur prédictive de KRAS dans la prise en charge des patients atteints de CCRm qui reçoivent du panitumumab.
Méthodologie appropriée pour l'évaluation exacte de KRAS chez les patients porteurs d'un CCRm.

Les résultats de l'analyse par sous groupe indiquent que l'avantage clinique du traitement par Vectibix^MC, tel que mesuré par la durée médiane de SSP, le hazard ratio et le taux de réponse, a été observé chez les patients porteurs du gène KRAS non muté (type sauvage). Ces résultats sont de bon augure pour le traitement des patients atteints d'un CCRm qui n'ont pas répondu aux régimes chimiothérapeutiques à base de fluoropyrimidines, d'oxaliplatine et d'irinotécan.

3.3.4 Innocuité clinique

Pour étudier l'innocuité de Vectibix^MC, on a regroupé les données sur l'innocuité des études cliniques portant sur trois groupes différents : 1) sujets atteints d'un CCRm recevant Vectibix^MC en monothérapie (n = 789); 2) sujets recevant Vectibix^MC en monothérapie, dont certains étaient porteurs d'un CCRm et d'autres présentaient des tumeurs solides (n = 1130); 3) sujets recevant Vectibix^MC en polythérapie (n = 174).

Le profil d'innocuité de Vectibix^MC chez les patients dont les tumeurs exprimaient le gène KRAS de type sauvage (n = 123) était en général constant dans l'ensemble du groupe CCRm en monothérapie. Dans l'essai comparatif randomisé, les 123 patients (100 %) porteurs du gène KRAS non muté (type sauvage) qui ont été traités par Vectibix^MC ont présenté des réactions indésirables, dont 62 % étaient de grades 3-4.

Les événements indésirables suivants présentaient un intérêt spécial dans le cas de Vectibix^MC : irritations des téguments et des yeux, effets gastro intestinaux, hypomagnésémie, effets pulmonaires, effets cardiovasculaires, réactions à la perfusion et réactions d'immunogénicité.

Irritations des téguments et des yeux

L'événement indésirable le plus fréquemment associé à l'usage de Vectibix^MC était la toxicité cutanée et oculaire. Il a été démontré que l'EFGr est un important régulateur de la biologie des kératinocytes et de l'homéostase des follicules pileux; la toxicité cutanée était considérée comme un marqueur de l'activité biologique des inhibiteurs de l'EFGR.

Des effets toxiques tégumentaires et oculaires ont été recensés chez 91 % des sujets traités par Vectibix^MC. Environ la moitié ont fait état d'événements cutanés indésirables : dermatite acnéiforme (52 %), prurit (49 %) ou érythème (47 %). Au nombre des autres effets toxiques cutanés figuraient les éruptions cutanées (37 %), la desquamation de la peau (22 %), la paronychie (19 %) et la sécheresse ou les fissures de la peau (15 % chacune). Les effets toxiques tégumentaires et oculaires étaient la plupart du temps (626/721 sujets, 87 %) d'intensité légère ou modérée. Toutefois, on a recommencé à administrer Vectibix^MC après l'amélioration des troubles cutanés chez 72 % de ces sujets, ce qui indique que la toxicité cutanée est réversible et qu'on peut la traiter efficacement en sautant ou en réduisant des doses. Les troubles cutanés et oculaires ont été observés relativement peu de temps après la mise en route du traitement par Vectibix^MC. Le délai médian jusqu'au premier effet tégumentaire et oculaire toxique était de 10 jours. Des effets oculaires toxiques ont été signalés chez 15 % des sujets. Une conjonctivite a été détectée chez 37 sujets (5 %).

Effets gastro intestinaux

Une stomatite et une inflammation de la muqueuse buccale ont été recensées chez 14 % des sujets (7 % des cas étaient associés à Vectibix^MC). Les événements étaient d'intensité légère à modérée chez 98 % des sujets. Une diarrhée a été enregistrée chez 29 % des sujets (13 % des cas étant associés à Vectibix^MC), et dans la plupart des cas (93 %), elle était d'intensité légère ou modérée. Quinze sujets (2 %) ont présenté une diarrhée sévère. La dose a dû être modifiée à cause de la diarrhée chez 1 sujet, et 1 sujet diarrhéique a dû abandonner l'étude (<1%).

Hypomagnésémie

L'administration d'autres anticorps anti EGFR a été associée à une hypomagnésémie. Bien que la pathogenèse de cette hypomagnésémie n'ait pas été complètement élucidée, on sait que l'EGFR est exprimé en grande quantité dans le rein (particulièrement dans la branche ascendante de l'anse de Henle) et le blocage de l'EGFR peut nuire au transport du magnésium dans cette région où 70 % du magnésium filtré est réabsorbé. Une altération de l'absorption du magnésium dans l'intestin ne peut toutefois être exclue.

Vectibix^MC a été associé à une diminution du magnésium sérique. Dans l'ensemble, 39 % des sujets affichant des taux normaux de magnésium au départ ont vu leurs taux diminuer : 25 % des 649 sujets dont le taux de magnésium avait été évalué ont connu de légères baisses de taux après la mise en route du traitement par Vectibix^MC; dans 8 % des cas, les baisses étaient modérées. Sept sujets (1 %) ont souffert d'une hypomagnésémie grave. Cet effet était cependant de grade 3 ou 4 chez seulement 5 % des sujets. La plupart des diminutions du magnésium sérique étaient asymptomatiques, et l'hypomagnésémie a répondu rapidement à l'administration IV de magnésium. La fatigue, des spasmes musculaires, une neuropathie et une neuropathie périphérique ont été signalés un peu plus fréquemment chez les sujets qui avaient aussi présenté une hypomagnésémie.

La surveillance de l'hypomagnésémie et de l'hypocalcémie est recommandée durant le traitement par Vectibix^MC. En outre, cette surveillance devrait se poursuivre sur une période de 8 semaines après la dernière dose de Vectibix^MC, compte tenu de la période de surveillance indiquée pour d'autres agents anti EGFR.

Effets pulmonaires

Une pneumopathie interstitielle (PI) a été observée chez les patients qui suivent un traitement induisant l'apparition d'inhibiteurs de l'EGFR. Aucun cas de PI n'a été signalé parmi les événements indésirables associés à l'usage de Vectibix^MC. Une pneumopathie ou un infiltrat pulmonaire ont été relevés chez 3 sujets (0,4 %); mais aucun de ces événements n'était ≥grade 3 ou considéré comme associé au traitement. Les sujets dans le groupe CCRm en monothérapie ont participé à des études dont étaient exclus les sujets présentant au départ des antécédents ou des signes TDM de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire. En tout, 27 % des sujets ont connu des événements pulmonaires indésirables, mais la plupart de ces événements étaient d'intensité légère ou modérée. Ainsi, Vectibix^MC administré en monothérapie ne semblait pas accroître de façon significative le risque de toxicité pulmonaire (en particulier de pneumopathie ou d'infiltrat pulmonaire) ni de toxicité vasculaire (en particulier d'événements thromboemboliques veineux ou artériels).

Effets cardiaques

Des scintigraphies MUGA et des dosages des enzymes cardiaques (CPK MB et troponine T) ont été effectués chez 331 sujets recrutés dans des études antérieures. Seulement 5 sujets (< 1 %) ont connu des événements cardiaques qui les ont obligés à interrompre ou à abandonner le traitement, mais aucun événement n'a motivé la modification de la dose. Ces données semblent indiquer que le traitement par Vectibix^MC n'est pas cardiotoxique.

Réactions à la perfusion

Dans des études cliniques, des réactions potentielles à la perfusion (survenues dans les 24 heures suivant la première dose), qui pouvaient inclure des signes ou symptômes comme les frissons, la fièvre ou la dyspnée, ont été recensées chez < 2 % des patients traités par Vectibix^MC, dont < 1 % étaient d'intensité grave (grade 3) et < 0,2 % ont entraîné l'abandon du traitement. La plupart des symptômes de réactions potentielles à la perfusion étaient d'intensité légère et sont disparus sans nécessiter de traitement. Il s'agissait d'événements isolés, et le traitement par Vectibix^MC n'a pas dû être modifié ni interrompu.

Réactions d'immunogénicité

Les tests d'immunogénicité utilisant deux plates formes (ELISA avec dissociation acide et Biacore) ont révélé que l'incidence générale de la réponse immunitaire anti panitumumab après l'administration d'une dose était faible (< 5 % des sujets examinés à différents moments après la réception de la dose). Des anticorps neutralisants ont été détectés après la dose chez 1 des 447 sujets (0,2 %) et 7 des 447 sujets (1,6 %) dans chacun des deux essais. Un examen des événements indésirables et d'autres paramètres d'innocuité et de l'efficacité n'a mis au jour aucune corrélation apparente entre la présence d'anticorps humains anti humains (HAHA) après la dose de Vectibix^MC et les résultats observés en ce qui concerne l'innocuité et l'efficacité.

En conclusion, au terme d'une analyse générale de l'innocuité, il semble que Vectibix^MC soit bien toléré. Les principaux effets toxiques relevés étaient liés aux effets pharmacologiques connus de la classe des inhibiteurs de l'EGFR, notamment la toxicité cutanée et l'hypomagnésémie. Les autres effets toxiques possibles liés à l'usage de cette classe de médicaments, notamment les effets cardiaques, vasculaires et pulmonaires, n'ont pas été corroborés dans les données présentées. Vectibix^MC présente un important avantage potentiel du point de vue de l'innocuité : c'est un anticorps monoclonal humain qui est moins susceptible d'exercer des effets toxiques liés aux anticorps (p. ex. réactions à la perfusion et apparition d'anticorps neutralisants). Dans les deux cas, cet effet n'était pas important, ce qui donne une valeur ajoutée à ce médicament. Une surveillance pendant une période encore plus longue devrait cependant être exercée et s'impose durant la phase de post commercialisation.

3.3.5 Engagements en matière d'ACC (Politique sur les Avis de conformité avec conditions)

Les engagements pris pour obtenir une autorisation dans le cadre de la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (ACC) ont été abordés lors d'une conférence téléphonique entre Santé Canada et le promoteur, le 19 février 2008. Conformément à la politique sur les ACC, le promoteur a accepté de soumettre les résultats des études de confirmation suivantes :

Fournir de l'information sur les essais de confirmation visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de Vectibix^MC relativement au gène KRAS non muté (type sauvage) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (comme les études 20050181 et 20050203), y compris :
- de l'information sur la situation actuelle et sur les étapes importantes proposées;
- les protocoles des études et les modifications apportées aux protocoles à la suite de l'avis d'admissibilité à un AC-C;
- le cas échéant, le plan d'analyse statistique décrivant l'analyse de la sous-population présentant le gène KRAS de type sauvage dans ces études. Tout élément apporté par un autre organisme de réglementation en ce qui concerne le plan d'analyse statistique devrait être mentionné, et les modifications apportées au plan d'analyse statistique original devraient être clairement mises en évidence. Les raisons ayant justifié ces modifications devraient également être fournies;
- les rapports provisoires, le cas échéant, et les rapports finaux des études cliniques, comprenant notamment l'analyse de l'efficacité et de l'innocuité de Vectibix^MC relativement au gène KRAS; les données sur la qualité de vie; l'échéancier proposé en ce qui concerne la présentation de ces rapports; et l'échéancier pour la réalisation de ces études;
- les données sur l'efficacité et l'innocuité de Vectibix^MC présentées dans les rapports des études cliniques relativement au gène KRAS dans des populations particulières, par exemple les patients gériatriques.
Présenter, dans un supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN), les résultats de l'analyse rétrospective de l'efficacité et de l'innocuité de Vectibix^MC en fonction du statut des patients à l'égard du gène KRAS qui a été réalisée dans les études cliniques non pivotales 20030167 et 20030250. L'échéancier associé au SPDN devrait être précisé.
S'assurer que la trousse d'analyse du gène KRAS sera disponible au Canada avant la commercialisation du produit.
Ajouter, dans la monographie de produit, l'information sur la trousse d'analyse du gène KRAS et préciser que seules les trousses validées et autorisées par Santé Canada peuvent être utilisées.
Fournir de l'information sur les autres essais en cours portant sur l'utilisation de Vectibix^MC pour les indications pertinentes, entre autres les essais STEPP, SPIRITT et PRECEPT. Les résultats de l'analyse rétrospective ou prospective de l'efficacité de Vectibix^MC relativement au gène KRAS chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant participé à ces essais devraient être fournis. L'échéancier de présentation proposé pour les rapports d'études devrait être précisé.
Fournir des mises à jour sur l'innocuité pour tous les essais en cours portant sur Vectibix^MC.
Fournir des renseignements sur les communications et les consultations avec d'autres organismes, si possible.

Les questions qui suivent ont trait à la surveillance de l'innocuité après la commercialisation :
Fournir à Santé Canada, dans les 15 jours, des rapports sur toutes les réactions indésirables graves se produisant au Canada et sur toutes les réactions indésirables graves imprévues se produisant à l'étranger. Conformément aux règlements et aux lignes directrices actuelles (Lignes directrices concernant la notification des effets indésirables des médicaments commercialisés, Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Avis de conformité avec conditions), il faut envoyer une copie de ces rapports à la Direction des produits de santé commercialisés de même qu'au Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques de la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques.
Faire parvenir une MJPI-C (Mise à jour périodique des rapports concernant l'innocuité des produits visés par un avis de conformité avec conditions) sur Vectibix^MC deux fois par an jusqu'à ce que les conditions associées à l'autorisation de mise en marché soient retirées. Aux termes de la section 6.2.2 de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Avis de conformité avec conditions (AC-C), les MJPI-C devraient être rédigées en conformité avec la directive E2C de l'ICH, notamment en ce qui concerne la forme et le contenu.
Mettre en œuvre le plan de gestion des risques du Canada et signaler toute mise à jour apportée au plan de gestion des risques, le cas échéant.
Se conformer aux exigences énoncées à la section 6.2.4 « Notification et rapport sur des questions spécifiques » de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Avis de conformité avec conditions et à la section 6Eiii de la Politique sur les AC C.

Les questions en suspens/additionnelles suivantes devraient être résolues :
Joindre à l'ébauche de lettre d'engagement une liste complète des autres essais cliniques en cours portant sur Vectibix^MC, conformément à la section 4.5 de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Avis de conformité avec conditions.
Fournir une copie de toute autorisation de commercialisation ou autre mesure réglementaire visant Vectibix^MC émanant d'un autre organisme de réglementation des médicaments, conformément à la section 4.6 de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Avis de conformité avec conditions.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages / risques

Jusqu'à présent, il n'existe au Canada aucun traitement pour les patients atteints d'un CCRm qui n'ont pas répondu à un traitement (standard) antérieur (p. ex. fluorouracile, irinotécan et oxaliplatine avec ou sans bévacizumab), et les possibilités de traitement ultérieur de ces patients sont limitées. Vectibix^MC, un anticorps monoclonal humain anti EGFR, a des chances de répondre à ce besoin médical non satisfait en offrant une stratégie thérapeutique efficace et bien tolérée contre le CCRm avancé, réfractaire.

Les avantages cliniques du traitement par Vectibix^MC, mesurés par la durée médiane de SSP, le hazard ratio et le taux de réponse, ont été relevés chez les patients porteurs de tumeurs contenant le gène KRAS non muté (type sauvage). Ces résultats sont de bon augure pour le traitement des patients atteints d'un CCRm qui n'ont pas répondu à des régimes chimiothérapeutiques à base de fluoropyrimidines, d'oxaliplatine et d'irinotécan.

Le promoteur s'est engagé à effectuer des essais cliniques additionnels pour confirmer la corrélation entre l'efficacité de Vectibix^MC et le statut des patients atteints de CCRm à l'égard du gène KRAS de type sauvage. Il convient de noter que si la corrélation n'est pas observée dans les études de confirmation, l'indication sera retirée.

L'évaluation de l'innocuité générale a montré que Vectibix^MC est bien toléré malgré des effets toxiques légers à modérés. Les principaux événements indésirables étaient liés aux effets connus des traitements anti EGFR, soit des troubles cutanés et oculaires et une hypomagnésémie. On a démontré notamment la faible incidence des réactions d'immunogénicité et des réactions à la perfusion chez les patients ayant pris Vectibix^MC. Cela n'a rien d'étonnant, vu l'origine humaine de Vectibix^MC. Ce dernier comporte donc un avantage important par rapport à d'autres anticorps murins, chimères ou humanisés.

En conclusion, les patients atteints de CCRm qui n'ont pas répondu à des traitements chimiothérapeutiques antérieurs et qui n'ont aujourd'hui pas d'autre choix que le traitement palliatif ont besoin d'avoir accès à des options thérapeutiques efficaces et bien tolérées. Comme les besoins thérapeutiques des patients atteints d'un CCRm qui n'ont pas répondu à des régimes chimiothérapeutiques à base de fluoropyrimidines, d'oxaliplatine et d'irinotécan ne sont pas satisfaits au Canada et comme Vectibix^MC a donné des résultats prometteurs du point de vue de l'efficacité chez les patients porteurs d'un CCRm positif pour le gène KRAS de type sauvage et comme le promoteur s'est engagé à effectuer des études de confirmation, un AC a été délivré en vertu de la Politique sur les AC C. Les avantages du traitement par Vectibix^MC semblent l'emporter sur les risques. Pour que l'évaluation des avantages/risques puisse être menée à bien, le promoteur fournira des rapports d'EI, soumettra des mises à jour périodiques sur l'innocuité et mettra en œuvre un plan de gestion des risques.

3.4.2 Recommandation

Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Vectibix^MC est favorable au traitement en monothérapie de patients atteints d'un carcinome colorectal métastatique exprimant l'EGFR et porteurs du gène KRAS non muté (type sauvage) après l'échec des schémas chimiothérapeutiques à base de fluoropyrimidines, d'oxaliplatine et d'irinotécan.

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) satisfait aux conditions d'autorisation prévues dans la Politique sur les Avis de conformité avec conditions. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments de drogues.

Conformément à la Politique sur les AC C, le promoteur a accepté de fournir des données additionnelles concernant les études de confirmation, la surveillance de l'innocuité après la commercialisation de même que plusieurs questions supplémentaires afin de démontrer l'innocuité et l'efficacité de Vectibix^MC chez les humains. Pour avoir la liste complète de ces questions, le lecteur est prié de se reporter à la section 3.3.5 Engagements en matière d'ACC.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: Vectibix^MC

Étape importante de la présentation	Date
Dépôt de la présentation	2006-05-02
Examen préliminaire 1
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire	2006-06-16
Examen 1
Évaluation sur place	2007-02-12 - 2007-02-16
Évaluation de la qualité terminée	2007-04-12
Évaluation clinique terminée	2007-01-15
ADN/ADI émis par le directeur général	2007-04-12
Réponse déposée	2007-08-14
Examen préliminaire 2
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire	2007-09-27
Examen 2
Évaluation de la qualité terminée	2008-02-21
Évaluation clinique terminée	2008-02-21
Examen de l'étiquetage terminé	2008-02-21
Délivrance d l'AA-AC-C émis	2008-02-22
Réponse déposée	2008-03-04
Délivrance de l'AC par le directeur général, dans le cadre de la Politique sur les AC-C	2008-04-03

Produits pharmaceutiques connexes

Nom du produit	DIN	Entreprise	Ingrédient(s) actif(s) & concentration
VECTIBIX	02308495	AMGEN CANADA INC	Panitumumab 200 MG / 10 ML
VECTIBIX	02308487	AMGEN CANADA INC	Panitumumab 100 MG / 5 ML
VECTIBIX	02308509	AMGEN CANADA INC	Panitumumab 400 MG / 20 ML