Sommaire des motifs de décision portant sur Zeldox

3.3.1 Pharmacodynamique

La ziprasidone fait partie de la classe des antipsychotiques atypiques et présente une affinité pour les récepteurs dopaminergiques et sérotoninergiques (antagoniste des récepteurs D₂, 5-HT_2A et 5-HT_1D; agoniste des récepteurs 5-HT_1A). On a fait état d'un effet antagoniste de la substance au niveau des récepteurs histaminiques H₁ et des récepteurs α₁ adrénergiques, lequel était associé à de la somnolence et à une hypotension orthostatique, respectivement.

On a réalisé quatre études de tomographie à émission de positons (TEP) chez des sujets de sexe masculin. Selon ces études, la ziprasidone se fixe à la fois aux récepteurs D₂ et 5-HT₂ du cerveau. Le taux d'occupation des récepteurs était élevé et lié à la concentration sérique du médicament.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Une absorption proportionnelle à la dose a été observée aux doses se situant dans l'intervalle compris entre 20 et 80 mg bid (deux fois par jour). L'ingestion de nourriture a grandement augmenté la biodisponibilité de la ziprasidone. La biodisponibilité absolue moyenne de la ziprasidone lorsqu'elle est administrée sous forme de capsule de 20 mg avec de la nourriture était d'environ 60 %. Les valeurs de l'exposition au médicament (ASC et C_max) étaient plus élevées lorsque le médicament était administré avec de la nourriture que lorsqu'il était administré 2 heures après la prise de nourriture. La monographie de produit mentionne que le médicament doit être pris avec de la nourriture.

Distribution

Lorsque le médicament est pris selon la posologie recommandée, soit deux fois par jour, l'état d'équilibre est généralement atteint en 1 à 3 jours.

La liaison aux protéines sériques était très élevée (> 99 %) chez l'humain. La ziprasidone se lie à la fois à l'α₁-glycoprotéine acide et à l'albumine sérique. Le propranolol (substance présentant une forte affinité pour l'α₁-glycoprotéine acide) et la warfarine (substance présentant une forte affinité pour l'albumine sérique) n'ont pas eu d'effet sur la liaison de la ziprasidone aux protéines plasmatiques in vitro. De même, la ziprasidone n'a pas modifié la liaison de la warfarine ou du propranolol aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

La ziprasidone était fortement métabolisée après l'administration orale; seule une faible fraction (< 5 %) était excrétée sous une forme inchangée dans les urines et les excréments. On a décelé la présence de 12 métabolites. D'après la quantité de métabolites excrétés in vivo, la majeure partie de la clairance métabolique résulte d'une réduction réalisée par l'aldéhyde oxydase et d'une oxydation catalysée par le cytochrome P450.

La ziprasidone n'est pas un substrat des isoenzymes CYP1A2, CYP2C9 et CYP2C19 du cytochrome. Cependant, la substance a inhibé le métabolisme des substrats des isoenzymes CYP2D6 et CYP3A4.

Élimination

Environ 20 % de la dose de ziprasidone était éliminée dans les urines, et 66 %, dans les excréments. La demi vie terminale moyenne après l'administration de doses multiples varie entre 6 et 10 heures, l'intervalle des valeurs étant de 3 à 18 heures.

Populations particulières

On n'a constaté aucune différence cliniquement significative attribuable au sexe, à l'âge ou à la fonction rénale (insuffisance) en ce qui a trait à la pharmacocinétique de la ziprasidone chez les adultes.

L'exposition au médicament (ASC) était beaucoup plus importante et la demi vie était beaucoup plus longue chez les patients présentant une insuffisance hépatique que chez les sujets dont la fonction hépatique est normale. On devrait envisager d'administrer des doses faibles en cas d'insuffisance hépatique.

Interactions médicamenteuses

Interactions pharmacodynamiques
Le principal problème d'innocuité potentiel en ce qui concerne les interactions pharmacodynamiques était l'allongement de l'intervalle QT. L'utilisation de la ziprasidone est contre indiquée en association avec des médicaments dont on sait qu'ils provoquent un allongement de l'intervalle QT.

Interactions pharmacocinétiques
Des études d'interactions médicamenteuses ont été menées chez des volontaires en bonne santé; les doses de ziprasidone étaient généralement plus faibles que les doses recommandées en clinique. Les résultats suivants ont été obtenus :

• La ziprasidone à la dose de 40 mg bid n'a pas modifié la clairance ou la concentration du lithium.
• La ziprasidone à la dose de 20 mg bid n'a pas eu d'effets sur la concentration plasmatique des composants de contraceptifs oraux, à savoir l'éthinylœstradiol et le lévonorgestrel.
• En présence de carbamazépine (200 mg bid), l'ASC et la C_max de la ziprasidone à l'état d'équilibre ont sensiblement diminué. Cet effet est causé par une stimulation de l'isoenzyme CYP3A4 par la carbamazépine, responsable de la métabolisation de la ziprasidone.
• Le kétoconazole, un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A4, a provoqué une augmentation de l'ASC et de la C_max de la ziprasidone dans une proportion d'environ 35 à 40 %.
• Ni la cimétidine (inhibiteur non spécifique de la CYP3A4) ni l'antiacide Maalox n'ont modifié la pharmacocinétique de la ziprasidone (une seule dose de 40 mg, à raison de 2 x 20 mg).
• La ziprasidone n'a pas modifié le ratio dextrométhorphane/dextrorphane chez les métaboliseurs rapides, ce qui indique qu'elle n'inhibe pas le métabolisme des médicaments biotransformés par l'isoenzyme CYP2D6.

Les conséquences potentielles de l'interaction avec la carbamazépine et le kétoconazole sont décrites dans la monographie de produit.

3.3.3 Efficacité clinique

Programme clinique

L'efficacité de Zeldox (ziprasidone) dans le traitement de la schizophrénie a été évaluée à l'aide de 5 essais contrôlés avec placebo (englobant l'administration de 2 à 3 doses fixes de ziprasidone) : 4 essais de courte durée (4 à 6 semaines) et un essai de longue durée (52 semaines). Au cours de l'un des essais, on a comparé les effets de la ziprasidone à ceux d'un placebo et de l'halopéridol. Des données supplémentaires ont été exigées pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du médicament, et ces données ont été fournies après la conduite de 4 essais de longue durée (8 à 28 semaines, avec administration de doses flexibles de ziprasidone et groupes recevant un médicament de comparaison actif, par exemple la rispéridone et l'amisulpride). Dans certains des essais, les doses de ziprasidone se situaient à l'extérieur de l'intervalle recommandé dans la monographie de produit (40 à 80 mg bid), c'est-à-dire qu'on a également utilisé des doses de 20 et de 100 mg bid.

Le programme de développement pré commercialisation de la ziprasidone comprenait plus de 5 400 patients et/ou de sujets normaux exposés à une ou plusieurs doses de ziprasidone. Plus de 4 500 patients ont participé à des essais vérifiant l'efficacité de doses multiples, ce qui correspondait à environ 1 733 années patients. Au total, 1 616 patients ont été recrutés dans les 9 essais cliniques. Dans ces essais, 681 patients ont pris part à des essais de courte durée (4 à 6 semaines), 716, à des essais de plus longue durée (8 à 28 semaines), et 219, à un essai d'une durée de un an. Les patients étaient majoritairement des hommes et souffraient de schizophrénie chronique ou subchronique (majorité) ou de troubles schizoaffectifs (minorité).

On s'est servi de plusieurs modalités d'évaluation pour mesurer les signes et les symptômes psychiatriques, dont l'échelle abrégée d'évaluation psychiatrique (BPRS) et celle des symptômes positifs et négatifs (PANSS). Pour évaluer l'état clinique général des patients, on a fait appel à l'échelle de l'impression clinique globale (CGI). On a aussi utilisé l'échelle d'évaluation des symptômes négatifs (SANS) dans certains essais cliniques.

Le taux de patients traités par la ziprasidone ayant terminé l'essai était comparable dans tous les essais et était sensiblement le même que chez les groupes traités par les antipsychotiques usuels. Dans les groupes placebo, un nombre légèrement moins élevé de patients sont demeurés jusqu'à la fin des essais.

Résultats sur l'efficacité

Les valeurs de départ des scores étaient une indication de la gravité de la maladie, et celles ci étaient comparables dans les essais où l'on avait recruté des patients présentant des atteintes similaires.

Au cours des essais, il a été établi que :

• La ziprasidone est un antipsychotique efficace statistiquement supérieur au placebo dans 3 essais de courte durée avec dose fixe sur 4.
• Avec la ziprasidone, la réponse clinique s'est maintenue durant une période pouvant aller jusqu'à un an chez les schizophrènes chroniques hospitalisés. La ziprasidone s'est révélée considérablement supérieure au placebo à la fois au regard du délai avant rechute et du taux de rechute.
• Dans les trois essais à doses flexibles, les doses finales de ziprasidone allaient de 116 mg/jour à 131 mg/jour, ce qui correspondait approximativement à la dose de 60 mg bid. Après avoir examiné la distribution des patients ayant reçu une dose de 40, 60 ou 80 mg bid (intervalle posologique recommandé), on a constaté qu'environ 60 % des patients avaient reçu des doses faibles ou modérées du médicament.
• Lors d'un essai contrôlé avec placebo de 6 semaines, la dose de 20 mg bid (40 mg/jour) de ziprasidone s'est révélée relativement efficace chez les patients en phase aiguë. En outre, cette dose était très supérieure au placebo pour ce qui concerne la prévention des rechutes. Par conséquent, la monographie de produit précise que la dose de 20 mg bid peut être efficace chez certains patients.
• Dans deux des essais (un essai de 6 semaines contrôlé avec placebo et un essai de 12 semaines avec doses flexibles), on a administré la ziprasidone à une dose de 100 mg bid (200 mg/jour). Bien que le médicament puisse être légèrement plus efficace à cette dose, la fréquence des événements indésirables est aussi plus élevée. Par conséquent, la dose de 100 mg bid ne devrait pas être recommandée. Néanmoins, le fait que 216 patients ont reçu cette dose renforce le caractère sécuritaire du médicament.

On a réalisé une analyse des effets de la ziprasidone chez des patients présentant des symptômes de dépression d'importance clinique ≥ 14 (échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery Asberg, MADRS) dans deux essais multicentriques contrôlés avec placebo menés auprès de patients atteints de schizophrénie aiguë. Une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo (p < 0,05) du score MADRS a été observée dans le sous groupe de patients traités aux doses les plus élevées de l'intervalle posologique recommandé (c.-à-d. 60 mg et 80 mg bid). Toutefois, la validité de cette échelle chez les patients atteints de schizophrénie n'a pas été établie. Par ailleurs, les valeurs de base des scores de dépression étant faibles, les patients présentant de tels scores ne pourraient participer à un essai clinique portant sur le traitement de la dépression.

3.3.4 Innocuité clinique

Les réactions indésirables les plus fréquentes associées à l'utilisation de ziprasidone dans les essais de courte durée (jusqu'à 6 semaines) contrôlés avec placebo et dont la fréquence était au moins deux fois plus élevée qu'avec le placebo étaient la somnolence (14 %), les symptômes extrapyramidaux (14 %) et les infections des voies respiratoires (8 %). Dans la monographie de produit, on fait mention des réactions indésirables survenues au cours des 8 essais pivots (décrits à la section 3.3.3 Efficacité clinique) de même que celles tirées des rapports post commercialisation.

Les réactions indésirables suivantes revêtent une importance particulière (et s'ajoutent aux réactions usuelles des antipsychotiques atypiques, comme la dyskinésie tardive, le syndrome malin des neuroleptiques, l'hyperprolactinémie et le priapisme).

Éruptions cutanées
La fréquence des éruptions cutanées était de 4 % avec la ziprasidone contre 3 % avec le placebo, et il semblait y avoir une corrélation avec la dose. Il s'agissait de la réaction indésirable le plus souvent associée à l'abandon de l'essai : elle a occasionné 7 abandons chez les patients traités par la ziprasidone comparativement à 0 dans le groupe placebo.

Modification du poids corporel
Les données fournies ne permettaient pas de conclure de façon valable que la ziprasidone présente un avantage par rapport aux autres antipsychotiques atypiques au regard du gain pondéral et/ou de l'hyperglycémie, ou de la régulation lipidique, sauf dans le cas des études de courte durée concernant Zyprexa.

Allongement de l'intervalle QTc
L'examen des essais pivots a permis de conclure que la ziprasidone peut allonger l'intervalle QT et que le nombre de patients de la banque de données cliniques sur la ziprasidone n'était pas suffisant pour une évaluation adéquate de l'innocuité. En réponse, le promoteur a effectué un essai portant exclusivement sur l'intervalle QTc. Après examen, plusieurs lacunes ont été signalées.

• La banque de données sur l'innocuité clinique et l'essai comparatif sur l'allongement de l'intervalle QTc ont indiqué que l'administration d'une dose de ziprasidone située dans l'intervalle thérapeutique cause un allongement des intervalles QTc moyens lié aux concentrations plasmatiques pouvant s'avérer cliniquement significatif comparativement aux autres antipsychotiques atypiques. Il est bien connu qu'un certain nombre de médicaments allongeant l'intervalle QTc sont associés à une fréquence accrue de torsades de pointes et de mortalité soudaine inexpliquée. On n'a toutefois pas observé de torsades de pointes dans les essais pré commercialisation à la dose recommandée de Zeldox, mais les données sont trop limitées pour exclure la possibilité d'un risque cardiaque accru.
• On n'a pas constaté de signes cliniques avant-coureurs persistants et fiables d'un allongement de l'intervalle QT, et la surveillance régulière par ECG n'est pas considérée comme un mode de détection efficace; par conséquent, le risque cardiaque ne peut être atténué par une détection précoce.

Pour corriger les lacunes présentées ci-dessus, on a fourni des données supplémentaires sur l'intervalle QTc provenant d'essais étudiant la relation dose effet et de rapports américains et européens obtenus sur une période de 3 ans après la commercialisation du produit. Les données des essais étudiant la relation dose effet laissent penser que l'allongement moyen de l'intervalle QTc pourrait atteindre un plateau aux doses correspondant à deux fois la dose recommandée maximale; les données tirées des essais et des rapports post commercialisation obtenus sur une période de 3 ans ne permettaient pas de conclure que l'effet observé sur l'intervalle QTc n'entraînait pas un risque accru d'atteinte cardiaque cliniquement significative comparativement aux autres antipsychotiques. Le Bureau de la Science de Santé Canada a rejeté l'appel et exigé des données supplémentaires afin de mieux préciser l'ampleur du risque et d'explorer les avantages présumés de la ziprasidone.

Un comité d'appel constitué de quatre experts externes a été mis sur pied pour examiner les données. Les membres ont conclu qu'il existait suffisamment de données pour établir que la ziprasidone présente des avantages appréciables par rapport aux antipsychotiques atypiques, non seulement au regard du gain pondéral, mais aussi du diabète de type 2 et de l'hypertriglycéridémie. Ils ont par ailleurs affirmé que les bienfaits signalés pour ce composé en ce qui a trait au gain pondéral/à la perturbation métabolique sont beaucoup plus convaincants que les risques d'allongement de l'intervalle QTc, lesquels sont ambigus. Le comité a remarqué que les données post commercialisation indiquaient la possibilité d'un risque cardiovasculaire accru par rapport aux autres antipsychotiques, mais que ce risque ne pouvait pas être évalué et comparé aux autres antipsychotiques à l'époque. Pour trouver réponse à cette question, les membres ont suggéré une analyse des données sur les réactions indésirables accumulées pendant 5 ans et la création d'une banque afin de recueillir plus de données.

Le promoteur a présenté un examen des déclarations spontanées effectuées sur 5 ans après la commercialisation du médicament, tirés de la base Adverse Events Reporting System (AERS) de la FDA. Ces déclarations ont été trouvées à l'aide d'un ensemble de termes de recherche liés aux effets cardiaques et de données tirées de rapports périodiques de pharmacovigilance. On a observé une légère augmentation du taux de déclaration spontanée d'événements indésirables cardiaques dans le cas de la ziprasidone par rapport à deux autres antipsychotiques atypiques. Cette observation n'a pas mené à un rejet de l'autorisation, mais il a été demandé que l'on en fasse état dans la monographie de produit. Une mention a été ajoutée à cet effet, tel qu'on l'avait exigé, assortie de réserves de la part du promoteur au sujet des limites connues des données post commercialisation sur les déclarations spontanées. Comme cette mention est conforme aux lignes directrices de Santé Canada sur les intervalles QT/QTc et que les limites ont été divulguées dans les sections des contre indications et des mises en garde et précautions de la monographie de produit, un avis de conformité visant Zeldox a été émis en août 2007.