Sommaire des motifs de décision portant sur Bystolic

Pharmacologie clinique

Bystolic est un antagoniste compétitif cardiosélectif des récepteurs adrénergiques β1 (bêta-bloquant). Le mécanisme d'action exact de son effet antihypertenseur n'a pas encore été défini avec certitude. Il semblerait que l'effet hypotenseur des antagonistes des récepteurs adrénergiques bêta soit lié à une diminution du rythme cardiaque, de la contractilité myocardique et de l'activité sympathique, ainsi qu'à une suppression de l'activité de la rénine. Bystolic a également des propriétés vasodilatatrices, probablement en raison de sa capacité à accroître la libération de monoxyde d'azote par les cellules endothéliales humaines, mais le rôle relatif de cette libération dans l'effet hypotenseur global de Bystolic n'a pas été démontré.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Bystolic pour l'indication recommandée.

On a examiné le potentiel d'interaction entre Bystolic [chlorhydrate (HCl) de nébivolol] et des composés représentatifs de diverses classes pharmacothérapeutiques qui risquent d'être administrés de façon concomitante. On a constaté que l'exposition au nébivolol augmente considérablement lorsqu'il y a inhibition des cytochromes P450 (CYP)2D6. Il convient donc de faire preuve de prudence si Bystolic est administré avec un inhibiteur de cette enzyme [par exemple (p. ex.), fluoxétine, quinidine, paroxétine, propafénone, et cimétidine] ou un substrat (comme la thioridazine ou la venlafaxine), et il pourrait falloir diminuer la dose de Bystolic.

Les inducteurs de CYP2D6 (comme la dexaméthasone et la rifampicine) peuvent réduire l'exposition au nébivolol. Il pourrait donc être nécessaire d'ajuster la dose de Bystolic lorsqu'il est administré avec l'un de ces inducteurs.

L'action bêta-bloquante supplémentaire de Bystolic peut produire une diminution excessive de l'activité sympathique et exacerber les effets des dépresseurs myocardiques ou des inhibiteurs de la conduction auriculoventriculaire. Il faut donc surveiller étroitement les patients qui reçoivent Bystolic en même temps que les médicaments ci-dessous (liste non exhaustive) :

• Agonistes des récepteurs adrénergiques α2 (p. ex., clonidine, guanethidine);
• Agents anesthésiques (p. ex., éther, cyclopropane et trichloroéthylène);
• Anti-arythmisants (p. ex., amiodarone, disopyramide, flécaïnide);
• Bloqueurs des canaux calciques (BCC) (en particulier ceux n'appartenant pas aux dihydropyridines, comme le vérapamil, le diltiazem, et cetera);
• Inhibiteurs de la cholinestérase;
• Digoxine;
• Modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (p. ex., fingolimod);
• Certains inhibiteurs de protéase du VIH.

Il convient de faire preuve de prudence lorsqu'on administre Bystolic en même temps que les médicaments suivants :

• Agents antidiabétiques (p. ex., insuline, agents hypoglycémiants oraux);
• Diurétiques (p. ex., hydrochlorothiazide, furosémide et spironolactone);
• Antagonistes des récepteurs histamine-2;
• Sildénafil;
• Valsartan.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lors de l'administration concomitante de nébivolol et de charbon actif, d'alcool, de digoxine, de losartan, de ramipril ou de warfarine chez des sujets adultes sains volontaires. De plus, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur l'activité anticoagulante de la warfarine [temps de prothrombine (TP) et Rapport international normalisé (RIN)].

Par conséquent, d'après les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de phase I menées chez des sujets sains, il pourrait être nécessaire d'ajuster la dose de Bystolic lorsqu'il est administré avec un inhibiteur, un substrat ou un inducteur de CYP2D6. De nombreux autres médicaments peuvent influer sur l'utilisation clinique de Bystolic, et vice versa.

Pour étayer les recommandations posologiques concernant Bystolic, une étude à dose unique sur la biodisponibilité relative et les effets des aliments a été effectuée auprès de 18 sujets sains volontaires caractérisés en fonction de leur capacité de métabolisation. Chez les métaboliseurs lents (ML), la biodisponibilité de d,l-nébivolol et de l-nébivolol reste à des niveaux comparables que le sujet soit à jeun ou qu'il ait consommé des aliments; cependant, la biodisponibilité de d-nébivolol n'est pas la même lorsque le sujet est à jeun et lorsqu'il est nourri. Chez les métaboliseurs rapides (MR), la biodisponibilité de d,l-nébivolol reste à des niveaux comparables à jeun ou avec des aliments; cependant, la biodisponibilité de d-nébivolol et de l-nébivolol (analysés séparément) n'est pas la même lorsque le sujet est à jeun et lorsqu'il est nourri.

Malgré les données relatives au d-nébivolol et au l-nébivolol, le HCl de nébivolol est administré en tant que mélange racémique; par conséquent, étant donné que la biodisponibilité de d,l-nébivolol est comparable que le sujet soit à jeun ou nourri, les données appuient les recommandations posologiques selon lesquelles Bystolic peut être administré avec ou sans aliments.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Bystolic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Efficacité de Bystolic en monothérapie

L'efficacité clinique de Bystolic en monothérapie a été évaluée dans le cadre de trois études pivotales de phase III, randomisées, à double insu, multicentriques et contrôlées par placebo menées sur 12 semaines (les études NEB-302, NEB-305 et NEB 202, ci-après désignées études 1, 2 et 3, respectivement). Les études 1 et 2 comptaient 1716 patients de la population générale atteinte d'hypertension, avec une moyenne d'âge de 54 ans. Parmi les patients, il y avait 55 % d'hommes, 26 % de race autre que blanche, 7 % de diabétiques et 6 % ayant un génotype de métaboliseurs lents (ML). L'étude 3 comptait 300 patients noirs atteints d'hypertension, avec une moyenne d'âge de 51 ans. Parmi eux, il y avait 45 % d'hommes, 14 % de diabétiques et 2,3 % de ML.

En tout, on a réparti aléatoirement 2016 patients atteints d'hypertension légère à modérée, qui présentaient une pression artérielle diastolique (PAD) initiale comprise entre 95 et 109 mmHg, afin d'être traités par des doses de Bystolic allant de 1,25 mg à 40 mg (1811 patients) ou par un placebo (205 patients). La dose de 40 mg de Bystolic, la plus élevée, a été évalué par Santé Canada pour des raisons d'innocuité seulement. Les patients ont reçu une dose quotidienne de traitement pendant 12 semaines. Globalement, on a constaté une bonne observance du traitement (entre 84 % et 98,7 %), et la durée moyenne de traitement a été de 78 jours pour Bystolic et de 75,7 jours pour le placebo.

Dans les trois études sur la monothérapie, on a examiné comme paramètre primaire la variation de PAD minimale en position assise entre les valeurs initiales et celles de la 12^e semaine. On a également examiné la variation de pression artérielle systolique (PAS) minimale en position assise par rapport aux valeurs initiales en tant que paramètre secondaire.

Dans toutes les études, la réduction moyenne (calculée selon la méthode des moindres carrés) de PAD minimale en position assise était plus importante (variation significative sur le plan statistique) avec les doses de Bystolic ≥ 5 mg qu'avec le placebo (placebo : -2,8 à -4,6 mmHg; 5 mg : -7,7 à -8,4 mmHg; 10 mg : -8,5 à -9,2 mmHg; 20 mg : -8,9 à -9,8 mmHg; p ≤ 0,004). Bystolic a entraîné une réduction de la PAD minimale en position assise indifféremment de la race (patients noirs ou non), de l'âge (≥ 65 ans et < 65 ans) et du sexe. Ces doses de Bystolic ont également diminué la PAS en position assise, bien que cet effet ait été moins prononcé que pour la PAD. La réduction moyenne selon la méthode des moindres carrés de PAS minimale en position assise était plus importante avec Bystolic qu'avec le placebo (variation significative sur le plan statistique) à toutes les doses dans l'étude 1, à la dose de 20 mg dans l'étude 2 et aux doses de 10 et 20 mg dans l'étude 3.

L'effet hypotenseur de Bystolic était observable dans les deux semaines suivant le début du traitement, et il s'est maintenu durant l'intervalle posologique de 24 heures, avec des ratios valeur minimale/valeur maximale de réponse diastolique de 60 à 90 % dans toutes les études avec des doses de Bystolic de 2,5 à 20 mg.

L'effet hypotenseur de Bystolic s'est maintenu durant un traitement à long terme. On a constaté que la pression artérielle remonte vers les valeurs initiales 28 jours après l'arrêt du traitement par Bystolic, sans toutefois atteindre ces valeurs. À la fin de la phase de suivi de 28 jours après l'arrêt de l'étude, le taux de réponse (défini par une PAD minimale en position assise < 90 mmHg) était encore à 72,2 %. Aucun signe d'effet rebond d'hypertension n'a été observé après l'arrêt brusque du traitement par Bystolic. Toutefois, on a noté chez certains patients une augmentation du rythme cardiaque supérieure aux valeurs initiales suite à l'arrêt de Bystolic.

Après 12 semaines de traitement, le taux de réponse dans l'étude 1 était de 50 % avec la dose de Bystolic de 2,5 mg, 50,3 % avec la dose de 5 mg, 53,6 % avec la dose de 10 mg et 59,6 % avec la dose de 20 mg, contre 24,7 % avec le placebo (ensemble, p ≤ 0,001). Dans l'étude 2, on a atteint des taux de réponse de 66 %, 66,8 % et 68,9 % dans les groupes ayant reçu respectivement 5 mg, 10 mg et 20 mg de Bystolic, contre 49,3 % dans le groupe placebo (ensemble, p ≤ 0,009). Dans l'étude 3, les taux de réponse étaient de 36,7 %, 58 %, 58,8 % et 64 % dans les groupes ayant reçu respectivement 2,5 mg, 5 mg, 10 mg et 20 mg de Bystolic, contre 26,5 % dans le groupe placebo (p ≤ 0,002 pour les doses de Bystolic de 5 mg et plus).

L'efficacité de la dose de 2,5 mg n'a pas été démontrée uniformément dans toutes les études, par conséquent cette dose n'est pas recommandée en tant que dose initiale dans la population générale. La dose de 2,5 mg ne devrait être utilisée que chez certaines populations précises, comme les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou d'une insuffisance rénale sévère. Il peut également être nécessaire d'utiliser une dose de Bystolic moins élevée lorsqu'il est coadministré avec un inhibiteur de cytochrome P450 (CYP)2D6.

Efficacité de Bystolic en monothérapie dans les sous-populations

D'après les analyses par sous-groupe, l'efficacité de Bystolic semble rester la même indifféremment de la race (patients noirs ou non), du sexe ou de l'âge (≥ 65 ans et < 65 ans). Les études pharmacologiques cliniques ont montré que l'élimination métabolique du nébivolol est fortement influencée par le phénotype CYP2D6, ce qui fait que les métaboliseurs lents (ML) connaissent une exposition considérablement plus élevée au nébivolol que les métaboliseurs rapides (MR). Malgré ces différences de pharmacocinétique du nébivolol, les ML et les MR ont affiché des réponses similaires sur le plan de la pression artérielle, puisque les produits CYP2D6 (métabolites) du nébivolol chez les MR semblent avoir une action pharmacologique sur les récepteurs adrénergiques β1.

Traitement d'association

Outre les études pivotales sur la monothérapie, une étude de phase III randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et avec groupes parallèles a été menée sur 12 semaines (étude CAN-3) afin d'évaluer l'efficacité de Bystolic (1 mg, 5 mg et 10 mg) administré en association à de l'hydrochlorothiazide (HCTZ) (12,5 mg et 25 mg). Cette étude portait sur 240 patients atteints d'une hypertension essentielle légère à modérée.

On a examiné comme paramètre primaire d'efficacité la variation de PAD minimale en position assise entre les valeurs initiales et celles de la 12^e semaine. On a observé que l'utilisation concomitante de Bystolic et de HCTZ produisait des effets antihypertenseurs plus importants que les substances utilisées en monothérapie et que le placebo. Après 12 semaines de traitement, la différence de PAS (paramètre secondaire d'efficacité) observée par rapport aux monothérapies correspondantes était significative sur le plan statistique avec les associations de Bystolic/HCTZ aux doses de 5 mg/12,5 mg, de 5 mg/25 mg, de 10 mg/12,5 mg et de 10 mg/25 mg (p < 0,05), mais non la variation de PAD (paramètre primaire d'efficacité). Toutes les doses de l'association Bystolic/HCTZ ont produit de meilleurs effets antihypertenseurs que le placebo (p ≤ 0,0002).

Avec l'association Bystolic/HCTZ, on a constaté une forte augmentation du pourcentage de patients ayant répondu au traitement par rapport au placebo (p < 0,02). Le taux de réponse avec le placebo était de 15 %, tandis que celui obtenu avec les doses de Bystolic/HCTZ de 5 mg/12,5 mg, de 5 mg/25 mg, de 10 mg/12,5 mg et de 10 mg/25 mg était respectivement de 60 %, 85 %, 80 % et 85 %.

La coadministration de HCTZ n'a pas eu d'effet significatif sur les concentrations plasmatiques de nébivolol.

Globalement, cette étude est jugée appropriée pour appuyer l'indication d'utilisation concomitante de Bystolic avec un diurétique thiazidique.

Analyse globale de l'efficacité

Les études pivotales sur la monothérapie ont montré que Bystolic est plus efficace que le placebo, et ce, de façon statistiquement significative, pour réduire la PAD minimale moyenne en position assise (paramètre primaire d'efficacité) avec des doses ≥ 5 mg. On considère que les effets de cette diminution sont significatifs sur le plan clinique. Dans la population générale de patients atteints d'une hypertension essentielle légère à modérée, on recommande d'utiliser 5 mg de Bystolic comme dose de départ à ajuster à la hausse par la suite le cas échéant. L'effet de Bystolic augmente numériquement lorsque les doses augmentent, mais pas de manière proportionnelle. Par exemple dans l'étude 1, une dose de Bystolic deux fois plus élevée n'a produit qu'un effet 9,5 % à 14,5 % plus grand (soit une différence de -0,5 à -0,8 mmHg de la PAD minimale en position assise). Dans le test de tendance progressive pour l'analyse groupée des études 1 et 2, sur le plan statistique, aucune augmentation graduelle significative de l'efficacité n'a été relevée avec les doses de Bystolic ≥ 10 mg, bien que l'on ait constaté une amélioration numérique de l'efficacité parallèle à l'augmentation de la dose. L'effet hypotenseur de Bystolic était plus prononcé sur la PAD que sur la PAS.

L'indication initiale proposée dans la présentation de drogue nouvelle était la suivante :

Bystolic (nébivolol) est indiqué pour le traitement de l'hypertension légère à modérée. Bystolic peut être utilisé seul ou en association avec des diurétiques. Bystolic peut être utilisé comme traitement d'appoint afin de réduire la pression artérielle des patients dont l'hypertension est insuffisamment contrôlée par un traitement antihypertenseur à base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) ou d'agent diurétique.

Suite à l'examen de la présentation, Santé Canada a modifié l'indication comme suit :

Bystolic (comprimés de nébivolol) est indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle légère à modérée. Bystolic peut être utilisé seul ou de façon concomitante avec un diurétique thiazidique. Bystolic n'est pas recommandé pour le traitement d'urgence des crises hypertensives.

L'indication d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs d'ACE ou des ARA n'a pas été autorisée, car les études fournies n'étaient pas correctement conçues pour étayer cette indication ou ne présentaient pas la puissance statistique nécessaire pour montrer que ces associations sont plus efficaces que les monothérapies. Au moment de l'autorisation, on disposait de résultats montrant que l'utilisation concomitante de Bystolic et de HCTZ est plus bénéfique que ces substances utilisées en monothérapie, et elle est jugée sécuritaire. Il reste à déterminer si l'on obtiendrait un profil avantages/risques similaire avec l'utilisation concomitante de Bystolic et d'un autre agent antihypertenseur.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie de produit de Bystolic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de Bystolic a été évalué dans le cadre de nombreuses études comprenant plus de 3700 patients en tout. Le profil d'innocuité en phases II et III a été examiné principalement dans six études : les études 1, 2 et 3 (décrites dans la section Efficacité clinique) et les études NEB-203, NEB-321 et NEB-306, ci-après désignées études 4, 5 et 6, respectivement. Ensemble, ces six études ont fourni des données sur l'innocuité de Bystolic chez 2464 patients hypertendus ayant reçu ce traitement. De plus, l'étude CAN-3 (également décrite dans la section Efficacité clinique) a fourni des données sur l'innocuité de ce produit chez 180 patients supplémentaires ayant reçu Bystolic. Parmi ces études, trois étaient des études pivotales contrôlées par placebo sur les monothérapies (études 1, 2 et 3), deux portaient sur l'innocuité de l'emploi concomitant de Bystolic et d'autres traitements antihypertenseurs (CAN-3 et étude 5) et une concernait l'innocuité à long terme (étude 6). Dans l'ensemble des études, l'âge moyen des patients traités par Bystolic était de 53 ans, avec 436 patients (18 %) de 65 ans et plus. On a compté 652 patients noirs (27 %) et 144 métaboliseurs lents (5,9 %) traités par Bystolic.

Aux doses comprises entre 2,5 et 20 mg, le profil d'innocuité général de Bystolic correspond à celui des effets connus de la classe des bêta-bloquants. Les événements indésirables (EI) les plus courants avec Bystolic dans les études pivotales étaient les maux de tête (7,1 %), la fatigue (3,6 %), la rhinopharyngite (3,1%), les étourdissements (2,9 %), diarrhée (2,5 %), et infections des voies respiratoires supérieures (2,1%). Les événements de bradycardie, d'étourdissement, de dyspnée, de diarrhée et de nausées étaient plus fréquents avec les doses élevées de Bystolic et peu après le début du traitement. Les résultats sur l'innocuité à long terme s'accordent avec ceux des essais à court terme.

Dans les études de phase II/III, on a signalé une incidence de 13 % de cas d'hypotension orthostatique durant le traitement Bystolic, contre 5 % au début de l'étude; toutefois, on a effectué des mesures plus fréquentes pendant le traitement.

Bystolic a entraîné une réduction du rythme cardiaque minimale en position assise de façon dose-dépendante, avec une réduction moyenne selon la méthode des moindres carrés de -2,8 battements/min avec la dose de 2,5 mg, de -5,3 battements/min avec la dose de 5 mg, de -6,0 battements/min avec la dose de 10 mg et de -7,5 battements/min avec la dose de 20 mg, contre une réduction de +1,1 battements/min obtenue avec le placebo (d'après une analyse groupée de deux études pivotales).

Les EI les plus fréquents ayant entraîné l'abandon des études de phases II/III et III/IV étaient la bradycardie ou bradycardie sinusale, l'infarctus du myocarde, les nausées, les maux de tête, les étourdissements, les troubles sexuels et l'hypertension. Aucun décès n'a été signalé dans les études pivotales, ni lors de l'étude de prolongation de neuf mois. En tout, on a constaté 13 décès durant les programmes de phases II/III et III/IV,dont quatre événements survenus après la dernière dose de Bystolic. Dans tous les autres cas, les chercheurs ont considéré que les événements étaient très peu liés au médicament étudié, voire pas du tout.

Interactions médicamenteuses

Outre les interactions médicamenteuses applicables aux autres bêta-bloquants, on a constaté que Bystolic interagit avec les inhibiteurs de CYP2D6; par conséquent, une réduction de la dose peut être nécessaire. De plus, on a observé des interactions potentielles avec les substrats et les inducteurs de CYP2D6 ainsi qu'avec le sildénafil.

Allongement de l'intervalle PR

D'après l'examen de l'étude complète sur le QT et des résultats d'électrocardiogrammes des études pivotales, Bystolic diminue le rythme cardiaque et allonge l'intervalle PR. Il convient d'utiliser Bystolic avec prudence chez les patients qui présentent des troubles de la conduction, une arythmie ou une maladie cardiaque ischémique. De plus, avant d'administrer de façon concomitante des médicaments qui entraînent une diminution du rythme cardiaque ou qui allongent l'intervalle PR, il convient d'examiner avec soin si le bénéfice thérapeutique dépasse les risques.

Ces effets de Bystolic, ainsi que les stratégies de gestion des risques, ont été ajoutés dans la monographie de produit.

Innocuité de Bystolic en monothérapie dans les sous-populations

Suite à une analyse par sous-groupe (par sexe, âge et race) d'études distinctes ou regroupées, on a constaté des profils d'EI semblables à ceux de la population générale des études, à la seule exception des événements de bradycardie/bradycardie sinusale et de dyspnée, qui semblent être plus fréquents chez les patients de 65 ans et plus que chez les plus jeunes. Malgré les différences considérables de pharmacocinétique du nébivolol entre les ML et les MR, l'incidence d'EI était similaire dans ces deux sous-groupes, et ces EI n'étaient pas plus sévères ou graves chez les ML. Il faut toutefois souligner que seuls 116 patients ML ont participé aux études pivotales contrôlées par placebo sur les monothérapies; l'interprétation des données sur l'innocuité du traitement chez ces patients est donc limitée.

On a observé une augmentation considérable de l'exposition au nébivolol chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou d'une insuffisance rénale sévère. Par conséquent, on recommande chez ces patients une dose de départ de Bystolic de 2,5 mg/jour.

Traitement d'association

Le profil d'innocuité de l'association Bystolic/HCTZ était similaire à celui des substances utilisées en monothérapie, et le nombre d'effets secondaires causés par cette association n'était pas beaucoup plus élevé qu'avec les monothérapies. Les EI les plus courants avec l'association médicamenteuse étaient la fatigue, l'hypoesthésie, les maux de tête et les étourdissements. Certains EI, comme la polyurie, les vertiges et les troubles de la vision, ont uniquement été signalés chez des patients recevant l'association médicamenteuse et non avec les monothérapies.

Analyse globale de l'innocuité

D'après l'ensemble des données sur l'innocuité examinées, Bystolic est bien toléré et il présente un profil d'innocuité ordinaire pour un bêta-bloquant.

Bystolic est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant, ainsi que chez les patients atteints de l'un des troubles suivants : bradycardie sévère (généralement < 50 battements/min avant le début du traitement), choc cardiogène, insuffisance cardiaque décompensée, bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré, maladie des sinus ou bloc sino-auriculaire, insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > B) et atteintes sévères de la circulation artérielle périphérique. La monographie de produit approuvée de Bystolic présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie de produit de Bystolic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.