Sommaire des motifs de décision portant sur Constella
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Constella est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Constella
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Constella
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Constella, un produit dont l'ingrédient médicinal est linaclotide. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02417162 - 145 µg, linaclotide, capsule, voie orale
- DIN 02417170 - 290 µg, linaclotide, capsule, voie orale
- DIN 02469510 - 72 µg, linaclotide, capsule, voie orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02417162) | Sans objet | Date de la première vente :2019-05-09 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02469510) | Sans objet | Date de la première vente :2019-04-04 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02417170) | Sans objet | Date de la première vente :2019-02-26 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 218177 | 2018-07-12 | Délivrance d'un AC2018-08-29 | Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit (c'est-à-dire [c.-à-d.] le nom du promoteur) de Forest Laboratories Inc. à Allergan Inc. et la révision des éléments de conception des étiquettes intérieures de la bouteille. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
| SPDN Nº 198867 | 2016-10-05 | Délivrance d'un AC2017-11-02 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour demander l'approbation d'une dose de 72 µg dose de Constella (linaclotide) chez des patients atteints de constipation idiopathique chronique (CIC). Selon les données d'efficacité et d'innocuité examinées dans cette présentation, on peut conclure que la linaclotide 72 µg est supérieure au placebo pour le traitement de la CIC avec un profil d'innocuité acceptable. Le processus de fabrication pour la nouvelle concentration est similaire à celui utilisé pour les concentrations approuvées avec des modifications effectuées pour accommoder la nouvelle concentration. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
| SPDN Nº 192714 | 2016-02-29 | Délivrance d'un AC2017-07-18 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour appuyer un changement d'étiquetage pour permettre aux patients qui ne peuvent avaler des comprimés entiers de s'administrer le Constella présentement approuvé au moyen du saupoudrage dans de l'eau ou de sauce aux pommes. Le profil avantages-risques de Constella (saupoudré dans de l'eau ou une sauce aux pommes) chez les patients nécessitant un nouveau mode d'administration est considéré favorable et sans différences importantes par rapport aux patients qui utilisent les capsules orales avalées entières. Cette présentation a été considérée comme étant acceptable concernant les données d'efficacité et d'innocuité examinées. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
| Avis de mise en marché dun produit pharmaceutique (DIN 02417170) | Sans objet | Date de la première vente :2014-12-17 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PM Nº 173813 | 2014-04-04 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition2014-05-12 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin d'apporter une modification à la monographie de produit en encadrant l'avis existant sur l'utilisation du Constella chez les patients pédiatriques. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
| Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02417162) | Sans objet | Date de la première vente :2014-04-29 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 161056 | 2012-12-24 | Délivrance d'un AC2013-12-02 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Constella
SMD émis le : 2014-01-23
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Constella.
Linaclotide, 145 µg et 290 µg, capsules, voie orale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02417162 - 145 µg, capsule
- 02417170 - 290 µg, capsule
Forest Laboratories Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 161056
Le 2 décembre 2013, Santé Canada a émis à l'intention de Forest Laboratories Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Constella.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Constella a un profil avantages/risques favorable au traitement du syndrome du côlon irritable associé à une constipation chez les adultes et au traitement de la constipation idiopathique chronique chez les adultes.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Constella, un agoniste du récepteur de la guanylate cyclase de type C, a été autorisé pour le traitement du syndrome du côlon irritable associé à une constipation chez les adultes et pour le traitement de la constipation idiopathique chronique chez les adultes.
Constella est contre-indiqué chez les enfants de moins de six ans, les patients qui présentent une hypersensibilité au linaclotide, à l'un des ingrédients de la formulation ou à l'un des composants du contenant, et les patients qui présentent une obstruction gastro-intestinale connue ou soupçonnée. Constella a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Constella, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Constella (145 µg et 290 µg de linaclotide) est offert sous forme de gélule. En plus de l'ingrédient médicinal, les capsules contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : chlorure de calcium dihydraté; gélatine; hypromellose; oxyde de fer noir; oxyde de fer jaune; leucine; cellulose microcristalline; gomme laque; et oxyde de titane.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Constella approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Constella a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Constella a un profil avantages/risques favorable chez l'adulte au traitement du syndrome du côlon irrité associé à une constipation et au traitement de la constipation idiopathique chronique.
La constipation chronique est un trouble fonctionnel des intestins qui se caractérise par des symptômes récurrents, notamment une défécation peu fréquente et douloureuse, des selles dures difficiles à évacuer, une sensation d'évacuation incomplète ainsi que des symptômes abdominaux. On estime que la constipation chronique touche entre 12 et 19 % de la population en Amérique du Nord, plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes, et avec une incidence plus élevée avec l'âge. Le syndrome du côlon irrité, un autre trouble fonctionnel des intestins, se caractérise par des douleurs ou une gêne abdominale associée à des problèmes de défécation ainsi qu'à une détérioration de la qualité de vie. Ce syndrome est une affection courante qui touche environ 10 à 15 % de la population dans les pays occidentaux, avec une fréquence plus élevée chez les femmes que chez les hommes. À l'heure actuelle, on recommande souvent des suppléments de fibres, des laxatifs, des lavements et des suppositoires pour traiter la constipation chronique et le syndrome du côlon irrité (SCI), mais ceux-ci ne sont indiqués que pour le soulagement de la constipation occasionnelle. Leurs limitations soulignent ainsi la nécessité d'autres traitements à long terme bien tolérés et plus efficaces.
Le linaclotide, l'ingrédient médicinal de Constella, est un peptide à 14 acides aminés à absorption minimale qui agit localement dans la lumière intestinale pour stimuler le récepteur de la guanylate cyclase de sous-type C (GC-C). En activant le récepteur de GC-C, on a constaté que le linaclotide administré oralement augmente la sécrétion de fluide intestinal et le transit intestinal, et qu'il réduit les douleurs viscérales.
L'efficacité du linaclotide pour traiter le syndrome du côlon irrité avec constipation (SCI-C) et la constipation idiopathique chronique (CIC) a été démontrée dans le cadre de 13 études cliniques, comportant 4 370 patients et 75 sujets sains ayant reçu au moins une dose de linaclotide. Les résultats de ces études ont montré que le linaclotide est efficace pour le traitement de ces affections. Par comparaison avec le placebo, le linaclotide s'est révélé considérablement supérieur au placebo pour tous les paramètres primaires et secondaires.
Aucun problème d'innocuité n'a été relevé dans les études toxicologiques menées chez les animaux, à l'exception de selles anormales, molles ou liquides chez les singes. Les études cliniques ont révélé que la diarrhée était le problème d'innocuité majeur. Un plan de gestion des risques (PGR) a été présenté concernant la diarrhée. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
L'incidence et le type d'événements indésirables étaient comparables entre le placebo et le linaclotide à l'exception de la diarrhée, qui s'est produite plus fréquemment avec le linaclotide qu'avec le placebo. Durant les études cliniques, aucun événement indésirable grave ou décès n'a été considéré comme étant dû au linaclotide. L'innocuité du linaclotide a été évaluée dans le cadre d'études sur l'innocuité à long terme pendant une durée allant jusqu'à 78 semaines. Ces études n'ont révélé aucun nouveau problème d'innocuité, ce qui montre que le linaclotide peut être utilisé sans danger en tant que traitement chronique de la CIC et du SCI-C.
Santé Canada a examiné le rapport sur les produits de santé à présentation et à consonance semblables soumis par le promoteur, et le nom proposé pour le produit pharmaceutique a été accepté.
Pour conclure, le rapport risques-avantages de ce produit est jugé acceptable. On recommande les capsules de 145 µg de linaclotide pour le traitement de la CIC chez l'adulte et les capsules de 290 µg de linaclotide pour le traitement du SCI-C chez l'adulte.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Constella?
Étapes importantes de la présentation: Constella
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2012-10-11 |
| Dépôt de la présentation : | 2012-12-14 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2013-02-06 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2013-11-13 |
| Évaluation clinique terminée : | 2013-11-26 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2013-06-12 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2013-11-26 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général | 2013-12-02 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le syndrome du côlon irrité (SCI) est un trouble fonctionnel des intestins qui se caractérise par une gêne et des douleurs abdominales associées à des problèmes de défécation. L'étiologie et la pathophysiologie sont mal comprises et semblent avoir plusieurs facteurs, avec une combinaison d'hypersensibilité viscérale, d'alternance de la motilité gastro-intestinale et de facteurs psycho-sociaux.
La constipation idiopathique chronique (CIC) est un trouble gastro-intestinal fonctionnel. Les patients atteints de CIC signalent de multiples symptômes abdominaux tels que les suivants : efforts de poussée; gaz; selles dures; gêne abdominale; mouvements intestinaux peu fréquents; ballonnements; sensation d'évacuation incomplète; et douleurs abdominales.
Le linaclotide, un peptide synthétique composé de 14 acides aminés, est un agoniste puissant et sélectif de la guanylate cyclase-C (GC-C) qui a une activité analgésique et une activité sécrétoire au niveau viscéral. Le linaclotide et son métabolite actif se lient à la GC-C et exercent une action locale sur la surface luminale de l'épithélium intestinal. L'activation de la GC-C induit une augmentation des concentrations intra- et extracellulaires de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). L'élévation de la GMPc intracellulaire entraîne un accroissement du liquide intestinal et une accélération du transit. On a constaté que le linaclotide permet d'accélérer le transit gastro-intestinal et de réduire les douleurs viscérales.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Constella approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Syndrome du côlon irrité avec constipation
L'efficacité de Constella (linaclotide) pour le traitement du syndrome du côlon irrité avec constipation (SCI-C) a été déterminée dans le cadre de deux études multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo menées chez des patients adultes (essais 1 et 2). Au total, 800 patients dans l'essai 1 et 804 patients dans l'essai 2 ont reçu 290 µg de Constella ou le placebo une fois par jour afin d'en évaluer l'efficacité. Dans les deux études pivotales, 77 % des patients étaient de race blanche, 19 % étaient de race noire et 12 % étaient hispaniques.
Tous les patients remplissaient les critères de Rome II pour le SCI et ils devaient remplir les critères suivants durant la période de référence de deux semaines :
- un score moyen de douleurs abdominales d'au moins 3 sur une échelle numérique de 0 à 10;
- moins de trois selles spontanées complètes (SSC) par semaine (les SSC sont des selles spontanées associées à une sensation d'évacuation complète; les selles spontanées se produisent en l'absence de laxatifs); et
- un nombre inférieur ou égal à cinq selles spontanées par semaine.
La conception des essais est identique durant les douze premières semaines; par la suite, la seule différence était que l'essai 1 comprenait une phase de sevrage randomisée de quatre semaines, tandis que l'essai 2 s'est poursuivi pendant 14 semaines supplémentaires (26 semaines au total) de traitement à double insu. Durant les essais, les patients étaient autorisés à continuer la prise de doses stables de laxatifs mucilagineux ou de laxatifs émollients, mais n'étaient pas autorisés à prendre du bismuth, des agents procinétiques ou d'autres drogues pour le traitement du SCI-C, y compris les laxatifs (sauf le bisacodyle, le médicament d'urgence prévu dans le protocole).
Les quatre paramètres primaires d'efficacité indiquant une réponse au traitement étaient fondés sur une réponse hebdomadaire au traitement chez le patient pendant au moins 9 des 12 premières semaines de traitement ou au moins 6 des 12 premières semaines de traitement. Pour le paramètre de réponse primaire combinée de 9 semaines sur 12, le patient devait présenter une réduction minimale de 30 % des douleurs abdominales par rapport au début de l'étude, au moins trois SSC et une augmentation d'au moins une SSC par rapport au début de l'étude, le tout dans la même semaine, pendant au moins 9 des 12 premières semaines de traitement. Chacun des deux éléments du paramètre de réponse combinée de 9 semaines sur 12, les douleurs abdominales et les SSC, était également un paramètre primaire.
Pour le paramètre de réponse primaire combinée de 6 semaines sur 12, le patient devait présenter une réduction minimale de 30 % des douleurs abdominales par rapport au début de l'étude et une augmentation d'au moins une SSC par rapport au début de l'étude, le tout dans la même semaine, pendant au moins 6 des 12 premières semaines de traitement. Pour considérer qu'un patient répond au traitement dans cette analyse, il n'était pas obligatoire d'avoir au moins trois SSC par semaine.
On a observé que Constella a démontré une différence significative sur le plan statistique par rapport au placebo pour chacun des quatre paramètres primaires d'efficacité. On a également observé avec Constella une différence significative sur le plan statistique par rapport au placebo pour chacun des 10 paramètres secondaires d'efficacité. Les différences entre Constella et le placebo ont été constatées durant la première semaine d'administration et se sont maintenues pendant les 26 semaines de traitement. Les paramètres d'efficacité supplémentaires étayent les résultats observés pour les paramètres d'efficacité primaires et secondaires.
Globalement, Constella a apporté une amélioration significative sur le plan statistique sur les habitudes intestinales (y compris les selles spontanées, les SSC, la consistance des selles et les efforts d'évacuation) et les symptômes abdominaux (y compris les douleurs abdominales, le ballonnement, la gêne abdominale et le pourcentage de journées sans douleurs abdominales) durant les 26 semaines de traitement chez les patients atteints de SCI-C.
Pour conclure, les résultats de cette étude montrent que la dose de 290 µg de Constella administrée oralement une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 26 semaines constitue un traitement efficace et sûr des signes et symptômes du SCI-C.
Constipation idiopathique chronique
L'efficacité de Constella pour le traitement de la constipation idiopathique chronique (CIC) a été déterminée dans le cadre de deux études multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo menées chez des patients adultes (essais 3 et 4). Au total, 642 patients dans l'essai 3 et 630 patients dans l'essai 4 ont reçu la dose recommandée de 145 µg de Constella, la dose de 290 µg de Constella ou le placebo une fois par jour afin d'en évaluer l'efficacité. Dans les deux études pivotales, 76 % des patients étaient de race blanche, 22 % étaient de race noire et 10 % étaient hispaniques.
Tous les patients remplissaient les critères modifiés de Rome II pour la constipation fonctionnelle. Les critères modifiés de Rome II étaient les suivants : moins de trois selles spontanées par semaine et l'un des symptômes suivants pendant au moins 12 semaines, pas nécessairement consécutifs, durant les 12 mois précédents :
- Efforts d'évacuation pour plus de 25 % des selles;
- Selles dures ou grumeleuses pour plus de 25 % des selles;
- Sensation d'évacuation incomplète pour plus de 25 % des selles.
Les patients devaient également avoir moins de trois selles spontanées complètes (SSC) par semaine et un nombre inférieur ou égal à six SSC par semaine durant une période initiale de deux semaines. Les patients étaient exclus s'ils remplissaient les critères du SCI-C ou présentaient un fécalome nécessitant un traitement en salle d'urgence.
La conception des essais était identique durant les 12 premières semaines. L'essai 3 comportait également une phase supplémentaire de sevrage randomisé de quatre semaines. Durant les essais, les patients étaient autorisés à continuer la prise de doses stables de laxatifs mucilagineux ou de laxatifs émollients, mais n'étaient pas autorisés à prendre du bismuth, des agents procinétiques ou d'autres drogues pour le traitement de la constipation chronique, y compris les laxatifs (sauf le bisacodyle, le médicament d'urgence prévu dans le protocole).
L'efficacité primaire a été évaluée à l'aide de l'analyse globale de la réponse thérapeutique, et les paramètres secondaires ont été évalués au moyen d'analyses de la variation par rapport aux valeurs initiales. Le paramètre primaire d'efficacité était la proportion (en pourcentage) de patients ayant au moins trois SSC et une augmentation d'au moins une SSC par rapport au début de l'étude au cours d'une semaine donnée pendant au moins 9 des 12 semaines de traitement (désigné le taux de réponse globale sur 12 semaines).
On a observé que Constella a démontée une amélioration significative sur le plan statistique par rapport au placebo concernant le paramètre primaire d'efficacité, le taux de réponse globale sur 12 semaines pour les SSC, et ce, aussi bien avec la dose de 290 qu'avec celle de 145 µg/jour sans avantage supplémentaire pour la dose de 290 µg en comparaison avec la dose de 145 µg. La probabilité qu'un patient recevant le Constella remplisse les critères de réponse globale en matière de SSC sur 12 semaines était environ trois à quatre fois plus élevée qu'avec le placebo.
On a constaté que Constella a démontré une amélioration significative sur le plan statistique par rapport au placebo concernant chacun des paramètres secondaires d'efficacité avec la dose de 290 et de 145 µg/jour. Les résultats ont été observés durant la première semaine de traitement, souvent dès le premier jour, et se sont maintenus durant les 12 semaines de traitement sans avantage supplémentaire pour la dose de 290 µg en comparaison avec la dose de 145 µg.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Constella approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
Syndrome du côlon irrité avec constipation
La population d'étude de l'innocuité des essais contrôlés contre placebo comprenait 807 patients dans le groupe Constella et 798 dans le groupe placebo.
Au total, 491 patients (60,8 %) dans le groupe linaclotide et 438 patients (54,9 %) dans le groupe placebo ont connu au moins un événement indésirable dû au traitement (EIDT) durant les 26 semaines de traitement. D'une manière générale, il y avait peu de différences notables entre les groupes linaclotide et placebo en ce qui concerne le nombre de patients ayant signalé des EIDT spécifiques. L'exception prédominante concerne la diarrhée, l'EIDT la plus fréquente durant l'essai. Elle a été constatée chez 160 des 807 patients (19,8 %) ayant reçu du Constella et chez 24 des 798 patients (3,0 %) ayant reçu le placebo.
En ce qui concerne la gravité des événements indésirables, la classe de système organique des troubles gastro-intestinaux était la classe ayant l'incidence la plus élevée de patients présentant un EIDT grave, avec un total de 30 patients (3,7 %) dans le groupe Constella et de 14 patients (1,8 %) dans le groupe placebo ayant connu des EIDT gastro-intestinaux graves. On a constaté des cas de diarrhée grave chez seize patients (2 %) du groupe Constella, et un patient (0,1 %) dans le groupe placebo.
Les patients du groupe linaclotide ont signalé un nombre moins important (six patients, soit 0,7 %) d'événements indésirables graves (EIG) que ceux du groupe placebo (neuf patients, soit 1,1 %). Aucun événement indésirable grave relié à la diarrhée n'a été rapporté.
Aucun décès n'a été signalé dans ces essais.
Constipation idiopathique chronique
L'innocuité de Constella était comparable à celle du placebo, à l'exception de la diarrhée, des douleurs abdominales et ballonnement abdominal, la proportion de patients ayant connu des diarrhées étant plus élevée dans les groupes ayant reçu du Constella que dans le groupe placebo (une différence = 1%). L'incidence d'événements indésirables n'était pas proportionnelle à la dose, mais leur gravité semble l'être (la proportion de patients présentant des événements indésirables dus au traitement étant plus élevée avec la dose de 290 µg).
Pour conclure, l'innocuité du linaclotide (contre le SCI-C et la CIC) s'est révélée comparable à celle du placebo, à l'exception de la diarrhée, qui s'est produite plus fréquemment chez les patients ayant reçu du linaclotide qu'avec le placebo. La diarrhée a fait l'objet d'un plan de gestion des risques (PGR).
Aucun événement indésirable grave ni aucun décès n'a été jugé lié au traitement par linaclotide.
Les études d'innocuité à long terme n'ont révélé aucun nouveau problème d'innocuité. La diarrhée reste l'événement indésirable le plus couramment signalé et le principal motif d'arrêt du traitement. On a également noté que la réduction de la dose de linaclotide de 290 à 145 µg a permis à des patients ayant connu des événements indésirables de poursuivre l'étude, faute de quoi ils auraient certainement dû abandonner le traitement.
La monographie de produit approuvée de Constella présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Constella approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
De nombreuses études pharmacologiques et pharmacocinétiques ont été effectuées au cours de l'évaluation non clinique.
Les résultats des études toxicologiques correspondent à la pharmacologie exagérée restreinte au site d'action dans le tractus intestinal de souris et de singes. Le linaclotide a montré une faible biodisponibilité, et aucun signe d'effet systémique direct n'a été relevé, seulement ceux apparus secondairement aux effets indésirables touchant le tractus intestinal ayant causé une morbidité ou une mortalité. Le programme d'études non cliniques est jugé complet, sans problème d'innocuité non résolu.
D'après les données non cliniques, il ne semble pas y avoir de propriétés pharmacologiques ou pharmacocinétiques pouvant avoir une incidence sur l'innocuité pour l'être humain.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Constella approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Constella montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée de 12 à 18 mois pour les capsules de 145 µg et de 18 à 24 mois pour les capsules de 290 µg (dépendant de la configuration de l'emballage) est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé entre 15 oC et 25 oC.
La substance pharmaceutique est mélangée avec d'autres excipients pour former une solution. La solution active est ensuite pulvérisée sur des billes de cellulose microcristalline, qui sont alors séchées et tamisées. Les billes recouvertes de produit actif sont ensuite placées dans des capsules de gélatine dure et emballées.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.
Les excipients ne sont pas d'origine animale et ne présentent aucun risque d'encéphalopathie spongiforme bovine ou d'encéphalopathie spongiforme transmissible. Les enveloppes des capsules sont fabriquées à partir de la gélatine de bovin en respectant toutes les lois de la réglementation pharmaceutique applicables.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| CONSTELLA | 02417162 | ABBVIE CORPORATION | Linaclotide 145 MCG |
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