Sommaire des motifs de décision portant sur Cyramza
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Cyramza est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Cyramza
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Cyramza
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Cyramza, un produit dont l'ingrédient médicinal est ramucirumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02443805 - 10 mg/mL, ramucirumab, solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
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PM Nº 266612 | 2022-08-09 | Délivrance d'une LNO 2022-10-04 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement du protocole de qualification de l'étalon de référence. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 264298 | 2022-05-16 | Délivrance d'une LNO 2022-07-26 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de transférer un essai de contrôle de la qualité vers un nouvel établissement. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 260129 | 2022-01-07 | Délivrance d'un AC 2022-06-09 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Mises en gardes et précautions de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 259189 | 2021-12-17 | Délivrance d'un AC 2022-03-25 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP. Les changements font suite à la lettre d'annonce de Santé Canada du 2021-12-03, demandant des modifications liées aux anévrismes artériels (y compris aortiques), aux dissections et aux ruptures. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Un AC a été délivré. |
PM Nº 257707 | 2021-10-18 | Délivrance d'une LNO 2022-01-31 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de changer le processus de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 236899 | 2020-03-06 | Délivrance d'une LNO 2020-05-25 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées à la section suivante de la MP : Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Nouvel examen de l'innocuité | Sans objet | Débuté entre 2021-03-01 | Santé Canada a débuté un examen de l’innocuité pour Avastin et Cyramza, lié à l'anévrisme artériel (gonflement en forme de ballon de la paroi d'un vaisseau sanguin [artère]), la dissection artérielle (séparation des couches d'un vaisseau sanguin [artère]), et la rupture d'anévrisme (anévrisme qui fuit ou qui a éclaté). |
PM Nº 232455 | 2019-10-10 | Délivrance d'une LNO 2020-01-24 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 224437 | 2019-02-06 | Délivrance d'un AC 2019-07-30 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour un nouveau site de fabrication de la substance médicamenteuse et afin de transférer un essai de contrôle de la qualité vers un nouvel établissement. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré. |
PM Nº 224169 | 2019-01-29 | Délivrance d'une LNO 2019-05-21 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées à la section suivante de la MP : Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 224720 | 2019-02-14 | Délivrance d'une LNO 2019-04-30 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de changer le processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 215810 | 2018-04-26 | Lettre d'annulation reçue 2018-05-10 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour mettre à jour l'MP. Les changements ne faisaient pas l'objet d'un AC. Il n'était donc pas nécessaire de soumettre une présentation, et cette dernière a été annulée par le promoteur. |
PM Nº 199723 | 2016-10-27 | Délivrance d'une LNO 2017-01-26 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 195261 | 2016-05-18 | Délivrance d'une LNO 2016-09-02 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de modifier des spécifications pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 187470 | 2015-09-04 | Lettre d'annulation reçue 2016-08-12 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour élargir l'indication : Cyramza, en association avec la chimiothérapie Folfiri (irinotécan, acide folinique et 5-fluorouracile), est indiqué pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal métastatique dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement par le bévacizumab, l'oxaliplatine et une fluoropyrimidine. Un ANC a été recommandé en raison de l'incertitude quant à la fiabilité des analyses d'efficacité de l'étude pivot, pondérée en fonction des risques du traitement dans l'évaluation globale des avantages-risques. Le promoteur a annulé la présentation. |
SPDN Nº 187197 | 2015-09-02 | Lettre d'annulation reçue 2016-08-11 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour un nouvelle indication : Cyramza, en association avec le docétaxel, est indiqué dans le traitement des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Un ANC a été recommandé en raison de l'incertitude quant à la fiabilité et à la portée clinique des résultats sur l'efficacité, se traduisant par un profil défavorable dans l'évaluation des risques en fonction des avantages. Le promoteur a annulé la présentation. |
SPDN Nº 190255 | 2015-12-07 | Délivrance d'un AC 2016-07-27 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un nouveau site de fabrication de la substance pharmaceutique. Aucun changement n'a été apporté aux spécifications de la substance pharmaceutique à la suite des modifications proposées. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
PM Nº 191142 | 2016-01-07 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2016-04-08 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de mettre à jour les procédures analytiques aux spécifications de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº 190088 | 2015-11-30 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2016-03-01 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de mettre à jour les procédures analytiques aux spécifications de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº 189100 | 2015-10-30 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2016-02-04 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de mettre à jour les procédures analytiques aux spécifications de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº 189167 | 2015-11-03 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2016-01-27 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de mettre à jour les procédures analytiques aux spécifications de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº 188862 | 2015-11-02 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2016-01-25 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de mettre à jour les procédures analytiques aux spécifications de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02443805) | Sans objet | Date de la première vente : 2015-09-10 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 176810 | 2014-07-28 | Délivrance d'un AC 2015-07-16 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Cyramza
SMD émis le : 2015-08-20
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Cyramza.
Ramucirumab, 10 mg/mL, solution, voie intraveineuse
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02443805
Eli Lilly Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 176810
Le 16 juillet 2015, Santé Canada a émis, à l'intention d'Eli Lilly Canada Inc., un avis de conformité du produit pharmaceutique Cyramza.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information concernant la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Cyramza a un profil avantages-risques favorable en monothérapie ou en association avec le paclitaxel pour le traitement des patients atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction œsogastrique avancé ou métastatique dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Cyramza, un agent antinéoplasique, est un anticorps monoclonal recombinant humain (IgG1) qui se fixe de façon spécifique au récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) de type 2. Cyramza a été autorisé en monothérapie ou en association avec le paclitaxel pour le traitement des patients atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction œsogastrique avancé ou métastatique dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine.
De façon globale, aucune différence n'a été observée en matière d'innocuité ou d'efficacité entre les personnes âgées (de 65 ans et plus) et les patients plus jeunes, mais on ne peut écarter la possibilité que certaines personnes âgées présentent une sensibilité plus importante au produit.
L'innocuité et l'efficacité de Cyramza n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Cyramza est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au ramucirumab ou à tout autre ingrédient de la formulation. Cyramza a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Cyramza, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Cyramza (10 mg/mL de ramucirumab) est offert sous forme de solution pour perfusion intraveineuse en flacons à usage unique de 10 mL ou de 50 mL. Chaque flacon contient soit 100 mg de ramucirumab dans 10 mL de solution (10 mg/mL), soit 500 mg de ramucirumab dans 50 mL de solution (10 mg/mL). En plus de l'ingrédient médicinal, le ramucirumab, la solution contient également de la glycine (E640), de l'histidine, du monochlorhydrate d'histidine, du polysorbate 80 (E433), du chlorure de sodium et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Cyramza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Cyramza a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Cyramza (ramucirumab) a un profil avantages-risques favorable en monothérapie ou en association avec le paclitaxel pour le traitement des patients atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction œsogastrique avancé ou métastatique dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine.
Le ramucirumab est un anticorps monoclonal recombinant humain (IgG1) qui bloque spécifiquement le récepteur du facteurde croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) de type 2, le médiateur-clé de l'angiogenèse induite par le VEGF. Comme le bévacizumab (Avastin), qui a été autorisé par Santé Canada pour le traitement du cancer colorectal métastatique, du cancer du poumon non à petites cellules et du glioblastome, le ramucirumab bloque l'angiogenèse et inhibe ainsi la croissance tumorale.
Le cancer gastrique est au cinquième rang des types de cancer les plus courants au monde, et il représente une cause majeure de décès dus au cancer. En 2008, on a rapporté environ un million de nouveaux cas de cancer gastrique dans le monde ainsi que 736 000 décès, ce qui en fait la troisième cause de mortalité due au cancer chez les hommes et la cinquième chez les femmes. Le développement clinique de Cyramza est particulièrement significatif pour le traitement du cancer gastrique, qui s'accompagne d'une expression importante du VEGF et pour lequel il existe un important besoin médical non satisfait.
Cyramza s'est révélé efficace chez les patients atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction œsogastrique avancé ou métastatique dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine. L'autorisation de mise en marché s'appuie sur deux études pivots de phase III, multicentriques, randomisées et à double insu. Avec l'utilisation de Cyramza en monothérapie, on a constaté une amélioration de la survie globale (SG) de 1,4 mois, une augmentation de la survie médiane de 5,2 mois avec Cyramza contre 3,8 mois avec le placebo, et une réduction du risque de décès de 22 %. L'amélioration de la survie sans progression (SSP) était de 0,8 mois, avec une diminution du risque de progression de la maladie de 52 %. Pour ce qui est de l'association de Cyramza à un traitement par paclitaxel, on a observé une amélioration de la SG de 2,27 mois, une augmentation de la survie médiane de 9,63 mois avec Cyramza plus paclitaxel comparativement à 7,36 mois pour le placebo plus paclitaxel, et une réduction du risque de décès de 19 %. L'amélioration de la SSP était de 1,5 mois, avec une diminution du risque de progression de la maladie de 37 %. Dans les deux études, Cyramza a permis d'obtenir une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SG et de la SSP.
Son profil d'innocuité correspond à celui d'un antagoniste de l'angiogenèse. Un taux d'incidence d'événements indésirables plus élevé a été observé en ce qui concerne l'association de Cyramza et du paclitaxel par rapport à Cyramza en monothérapie. Dans le groupe Cyramza plus paclitaxel comparativement au groupe paclitaxel, le taux d'incidence de l'hypertension était de 25,1 % contre 5,8 %, le taux de saignements était de 41,9 % contre 17,9 %, et le taux de protéinurie était de 16,8 % contre 6,1 %. Néanmoins, on estime que les risques sont acceptables compte tenu de l'amélioration observée de la SG et de la SSP.
En vue de gérer les principaux problèmes d'innocuité, un encadré Mises en garde et précautions importantes a été ajouté à la monographie de produit de Cyramza de manière à indiquer les risques accrus d'hémorragie, de perforation gastro-intestinale et de trouble de la cicatrisation.
Eli Lilly Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relatif à Cyramza. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, s'il y a lieu, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.
Santé Canada a examiné le rapport sur les produits à présentation et à consonance semblables soumis par le promoteur, et le nom proposé pour le produit pharmaceutique a été accepté.
De façon générale, les avantages thérapeutiques constatés dans les études pivots sont positifs et les avantages du traitement par Cyramza semblent dépasser les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Cyramza présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Cyramza présente les mises en garde et les précautions appropriées compte tenu des problèmes d'innocuité relevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Cyramza?
Étapes importantes de la présentation: Cyramza
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunions préalables à la présentation : | 2013-08-15 - 2014-01-24 |
Dépôt de la présentation : | 2014-07-28 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2014-09-19 |
Examen | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2015-06-25 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2015-07-15 |
Évaluation clinique terminée : | 2015-06-02 |
Évaluation biostatistique terminée : | 2015-06-22 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2015-07-15 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général: | 2015-07-16 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Cyramza est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. L'examen de l'Agence européenne des médicaments (EMA) (liste de questions et réponses aux jours 120 et 180) et les documents de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis (résumé des demandes d'information de la FDA et des réponses obtenues) ont été étudiés et pris en compte aux fins de l'évaluation de Cyramza et de la recommandation connexe.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences liées aux activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché de Cyramza, Santé Canada a demandé au promoteur de fournir les renseignements suivants lorsqu'ils seront disponibles :
- Données provenant d'études sur l'efficacité et l'innocuité de Cyramza à des doses plus élevées;
- Évaluation de l'innocuité en cas d'hypothyroïdisme d'après les études cliniques actuelles ou futures;
- Données permettant de mieux comprendre les différences régionales concernant l'incidence de la protéinurie et de la neutropénie avec le traitement d'association, si elles existent;
- Données disponibles concernant la potentialisation éventuelle de l'hypertension et de la protéinurie causées par l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques en association avec Cyramza.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire de type 2 (VEGFR-2) est le médiateur-clé de l'angiogenèse induite par le VEGF. Cyramza (ramucirumab) est un anticorps humain dont l'action bloque spécifiquement le récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D. Le ramucirumab inhibe ainsi l'activation du récepteur du VEGF de type 2 stimulée par le ligand et ses composants de signalisation en aval, dont les protéines kinases activées par les mitogènes p44/p42, neutralisant ainsi la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines induites par le ligand. Le cancer gastrique s'accompagne d'une forte expression du VEGF.
L'effet du ramucirumab sur la voie de signalisation du VEGFR-2 a été démontré dans le cadre d'études non cliniques réalisées à l'aide d'un anticorps se substituant au ramucirumab (DC101) à titre de validation de principe, étant donné que cette substance est spécifique à l'espèce humaine et ne se lie pas au VEGFR-2 murin utilisé dans les études non cliniques. Cette approche est jugée pertinente compte tenu de la pharmacologie primaire du ramucirumab. Dans des modèles animaux in vivo, le DC101 a inhibé l'angiogenèse ainsi que la croissance tumorale.
On disposait de données provenant de huit études avec échantillonnage peu abondant et intensif afin de caractériser les caractéristiques pharmacocinétiques cliniques; les données ont également été regroupées de manière à effectuer une analyse pharmacocinétique de population. Les estimations des paramètres pharmacocinétiques dérivées de l'analyse non compartimentale étaient globalement comparables à celles obtenues avec l'approche pharmacocinétique de population. Aucune modification posologique en fonction du sexe, de l'âge ou de la race n'est jugée nécessaire. Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale ou hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du ramucirumab. Ces renseignements figurent dans la monographie de produit de Cyramza.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Cyramza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Cyramza (ramucirumab) en monothérapie ainsi qu'en association avec le paclitaxel pour le traitement des patients atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction œsogastrique avancé après une chimiothérapie s'appuie sur deux études cliniques pivots (REGARD et RAINBOW). Ces deux études visaient principalement à évaluer la survie globale (SG), le deuxième objectif étant d'évaluer la survie sans progression (SSP).
L'étude REGARD était une étude de phase III, multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu et à un seul agent portant sur Cyramza associé aux meilleurs soins de soutien (MSS) comparativement au placebo associé aux MSS. Les 355 patients répartis aléatoirement (2:1) dans cette étude étaient atteints d'un cancer gastrique (y compris l'adénocarcinome de la jonction œsogastrique) localement avancé ou métastatique ayant reçu précédemment une chimiothérapie à base de sels de platine ou de fluoropyrimidine. Les patients devaient avoir connu une progression de la maladie dans les quatre mois suivant la dernière dose du traitement de première intention pour traiter une maladie localement avancée ou métastatique, ou bien dans les six mois suivant la dernière dose du traitement adjuvant. Les patients devaient également présenter un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients ont reçu soit une perfusion intraveineuse de Cyramza à raison de 8 mg/kg [nombre de patients (n) = 238)], soit une solution placebo (n = 117) toutes les deux semaines. Les patients ont reçu Cyramza ou le placebo jusqu'à la progression de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable, la non-observance ou le retrait du consentement du patient. La durée médiane de traitement était de huit semaines dans le groupe Cyramza et de six semaines dans le groupe placebo. Le paramètre primaire était la SG, et les paramètres secondaires comprenaient la survie sans progression (SSP) et le taux de SSP à la semaine 12.
Dans l'étude REGARD, la SG médiane était de 5,2 mois dans le groupe Cyramza et de 3,8 mois dans le groupe placebo, soit une amélioration de la SG de 1,4 mois avec Cyramza. L'indice de risque était de 0,776 [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,603-0,998] avec une valeur p stratifiée de 0,0473 au test de Mantel-Haenszel. La SSP médiane était de 2,1 mois dans le groupe Cyramza et de 1,3 mois dans le groupe placebo, avec un indice de risque de 0,483 (IC à 95 % : 0,376-0,620) et une valeur p stratifiée de < 0,0001 au test de Mantel-Haenszel. Le taux de SSP à la semaine 12 se montait à 40,1 % dans le groupe Cyramza et à 15,8 % dans le groupe placebo.
L'étude RAINBOW était une étude de phase III, multicentrique, à répartition aléatoire et à double insu portant sur Cyramza plus paclitaxel comparativement au placebo plus paclitaxel. Les 665 patients qui ont été répartis aléatoirement (1:1) dans cette étude étaient atteints d'un cancer gastrique (y compris l'adénocarcinome de la jonction œsogastrique) localement avancé ou métastatique et avaient reçu une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, avec ou sans anthracycline. Le paclitaxel a été choisi comme agent d'association avec Cyramza en fonction de données issues d'études de phase II non randomisées et à un seul groupe qui étaient disponibles au moment de la conception de l'étude, en 2010. Le paclitaxel a une activité similaire à d'autres agents employés en monothérapie (y compris le docétaxel et l'irinotécan) ou à d'autres associations chimiothérapeutiques utilisées en traitement de deuxième intention du cancer gastrique de stade avancé. Dans l'étude RAINBOW, les patients devaient avoir connu une progression de la maladie dans les quatre mois suivant la dernière dose de traitement de première intention. Les patients devaient également présenter un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu une perfusion intraveineuse de Cyramza à raison de 8 mg/kg (n = 330) ou bien le placebo (n = 335) toutes les deux semaines (aux jours 1 et 15) dans un cycle de 28 jours. Le paclitaxel était administré par perfusion intraveineuse à raison de 80 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Les patients ont subi une évaluation radiographique de l'état de la maladie toutes les six semaines environ après la première dose du traitement à l'étude pendant six mois, et environ toutes les neuf semaines par la suite. Les patients ont été traités jusqu'à l'apparition de signes de progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable, jusqu'au retrait du consentement ou jusqu'à ce que d'autres critères d'abandon aient été remplis. Le paramètre primaire était la SG, et les paramètres secondaires comprenaient la SSP et le taux de réponse globale.
Dans l'étude RAINBOW, la SG médiane était de 9,63 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et de 7,36 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel, soit une amélioration de la SG de 2,27 mois avec Cyramza associé au paclitaxel. L'indice de risque était de 0,807 (IC à 95 % : 0,678-0,962) avec une valeur p stratifiée de 0,0169 au test de Mantel-Haenszel. La SSP médiane était de 4,4 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et de 2,9 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel, avec un indice de risque de 0,635 (IC à 95 % : 0,536-0,752) et une valeur p stratifiée de < 0,0001 au test de Mantel-Haenszel. Le taux de réponse globale était de 27,9 % dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et de 16,1 % dans le groupe placebo plus paclitaxel.
En conclusion, les études cliniques REGARD et RAINBOW ont montré des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de la SG et de la SSP.
L'indication initialement proposée par le promoteur pour Cyramza était la suivante : « Cyramza est indiqué en monothérapie ou en association avec le paclitaxel pour le traitement des patients atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction œsogastrique avancé ou métastatique après avoir reçu une chimiothérapie ». Santé Canada recommande l'indication suivante afin de prendre en compte les données des études pivots : « Cyramza est indiqué en monothérapie ou en association avec le paclitaxel pour le traitement des patients atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction œsogastrique avancé ou métastatique dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine ».
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Cyramza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
L'innocuité clinique de Cyramza (ramucirumab) en monothérapie ainsi qu'en association avec le paclitaxel pour le traitement des patients atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction œsogastrique avancé après une chimiothérapie a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques pivots (REGARD et RAINBOW). Ces deux études cliniques sont décrites dans la partie Efficacité clinique.
Les réactions indésirables les plus fréquentes observées chez les patients ayant reçu Cyramza étaient la fatigue ou l'asthénie, la neutropénie, la leucopénie, la diarrhée, l'épistaxis et l'hypertension.
Chez les patients ayant reçu Cyramza dans l'ensemble des études cliniques, les réactions cliniquement pertinentes (y compris celles de grade ≥ 3) associées au traitement antiangiogénique étaient la protéinurie, les réactions liées à la perfusion et les perforations gastro-intestinales. Les risques d'hémorragie, de perforation gastro-intestinale et de trouble de la cicatrisation figurent dans un encadré Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Cyramza.
Dans l'étude REGARD, où Cyramza était utilisé en monothérapie, le taux global d'événements indésirables dus au traitement (EIDT, tous grades confondus) était plus élevé dans le groupe Cyramza (94,5 %) que dans le groupe placebo (87,8 %). Les principaux EIDT (tous grades confondus) survenus à un taux plus élevé dans le groupe Cyramza que dans le groupe placebo étaient l'hypertension (15,3 % contre 7,8 %), la diarrhée (14,4 % contre 8,7 %) et les maux de tête (9,3 % contre 3,5 %).
Dans l'étude RAINBOW, où Cyramza était administré en association avec le paclitaxel, la proportion globale de patients ayant subi un effet toxique du traitement était plus élevée dans le groupe Cyramza plus paclitaxel que dans le groupe placebo plus paclitaxel. Bien que la proportion de patients ayant connu au moins un EIDT ait été similaire dans les deux groupes (99 % et 98 %), l'incidence des EIDT de grade ≥ 3 était plus importante dans le groupe Cyramza plus paclitaxel (82 % contre 63 %).
Les cas de réaction indésirable étaient beaucoup plus fréquents chez les patients ayant reçu l'association Cyramza plus paclitaxel que chez ceux ayant reçu Cyramza en monothérapie.
L'incidence de la protéinurie se montait à 16,8 % dans le groupe Cyramza plus paclitaxel (6,1 % dans le groupe placebo plus paclitaxel), soit une valeur bien plus élevée que les 3 % observés dans le groupe ayant reçu Cyramza en monothérapie. Bien que le paclitaxel ne soit pas connu pour causer la protéinurie, il est possible qu'il augmente le taux d'incidence de ce trouble lorsqu'il est combiné à Cyramza. Les saignements se sont produits chez 41,9 % des patients du groupe Cyramza plus paclitaxel et chez 17,9 % de ceux du groupe placebo plus paclitaxel.
L'incidence de l'hypertension était de 25,1 % dans le groupe Cyramza plus paclitaxel comparativement à 16,1 % dans le groupe ayant reçu Cyramza en monothérapie, et elle était du même ordre dans les deux groupes témoins des études RAINBOW (5,8 % avec le placebo plus paclitaxel) et REGARD (7,8 % avec le placebo). Ce résultat semble indiquer la possibilité d'une potentialisation de l'hypertension liée à l'utilisation du paclitaxel en association avec Cyramza.
On a également relevé des différences régionales dans les analyses de l'innocuité. Dans l'étude RAINBOW, la population d'innocuité était constituée de 402 patients (61,3 %) de race blanche et de 228 (34,8 %) patients d'origine asiatique. L'incidence de la protéinurie était plus élevée chez les patients d'origine asiatique (26,6 %) que chez ceux de race blanche (12,1 %). Les quatre patients ayant présenté une protéinurie de grade 3 étaient d'origine asiatique. On a également constaté une incidence plus élevée de neutropénie chez les patients d'origine asiatique (77,1 %) que chez ceux de race blanche (43,7 %). Dans l'étude REGARD, l'incidence de la neutropénie était faible (3,8 % dans le groupe Cyramza et 0,9 % dans le groupe placebo). C'est pourquoi la différence n'a pas pu être évaluée de façon fiable. Malgré les discussions tenues avec le promoteur et l'examen de diverses causes possibles à l'aide des données des études cliniques disponibles, on ignore toujours les mécanismes sous-jacents expliquant les différences régionales (raciales) observées dans l'incidence de la protéinurie et de la neutropénie avec le traitement d'association.
L'évaluation de l'examen comprenait des données supplémentaires sur l'innocuité provenant de huit études non-pivots (cinq études de phase I-II à un seul groupe, deux études ouvertes de phase II à répartition aléatoire et une étude de phase III à répartition aléatoire et à double insu), au cours desquelles le ramucirumab a été administré en monothérapie ou en association avec un agent chimiothérapeutique. Bien que l'on ait observé certaines différences de profil de toxicité dans divers contextes pathologiques, les résultats coïncidaient globalement avec les données sur l'innocuité obtenues dans les études pivots portant sur Cyramza. Certaines de ces données supplémentaires ont justifié l'ajout ou le renforcement des renseignements sur l'innocuité proposés dans la rubrique Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Cyramza.
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Cyramza en monothérapie ou en association avec le paclitaxel est acceptable et gérable pour le traitement des patients atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction œsogastrique avancé ou métastatique dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine. La monographie de produit approuvée de Cyramza présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Cyramza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Une batterie commune d'études in vitro a été employée afin de caractériser la pharmacologie non clinique du ramucirumab (l'ingrédient actif de Cyramza), y compris son activité de liaison et de blocage sur le VEGFR-2, ainsi que son inhibition fonctionnelle de la signalisation par l'intermédiaire du VEGF/VEGFR-2. De façon globale, les données pharmacodynamiques non cliniques montrent que le ramucirumab se lie spécifiquement au VEGFR-2 et qu'il possède une forte affinité avec celui-ci. Il est capable d'inhiber les réponses cellulaires découlant de l'activation du VEGFR-2 par le VEGF, ce qui lui confère un effet inhibiteur puissant de l'angiogenèse dans les tumeurs touchant l'être humain.
Des études in vivo ont été réalisées à l'aide d'un anticorps se substituant au
ramucirumab (DC101) à titre de validation de principe. Ce substitut était un anticorps monoclonal de rat anti-souris antagoniste du VEGFR-2 de façon spécifique, dont les propriétés biochimiques et pharmacodynamiques étaient proches de celles du ramucirumab. Cet anticorps a affiché une activité antiangiogénique et antitumorale dans une large gamme de modèles murins de xénogreffe représentant les types de cancers humains examinés dans les études cliniques menées chez l'humain.
Les résultats principaux des études de toxicité montrent que le ramucirumab entraîne une toxicité rénale en cas d'administration prolongée et qu'il cause des changements pathologiques du cartilage de conjugaison épiphysaire en cas d'administration à court et à long terme. Les constatations relatives à la toxicité rénale sont pertinentes sur le plan clinique et semblent indiquer qu'un traitement prolongé pourrait entraîner une insuffisance rénale. La pathologie du cartilage de conjugaison épiphysaire pourrait se révéler cliniquement importante si le ramucirumab est utilisé chez des enfants dans le cadre d'un usage non prévu sur l'étiquette. Les deux études de toxicité ont également révélé une augmentation des taux de créatine phosphokinase, ce qui suggère des lésions musculaires et pourrait être un signe de lésion cardiaque.
Aucun essai sur la toxicité pour la reproduction et le développement n'a été réalisé avec le ramucirumab. Le promoteur a évalué l'ensemble des données disponibles dans la littérature scientifique. Il a été déterminé que les interférences causées par les anticorps sur la voie de signalisation VEGF à l'encontre du VEGFR-2 bloquent le fonctionnement ou le développement de tissus qui sont essentiels à la reproduction et au développement des mammifères. Par conséquent, l'administration de Cyramza présente des risques pour la procréation et la grossesse ainsi que pour le développement embryofœtal.
La monographie de produit de Cyramza contient les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Cyramza, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Cyramza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Le ramucirumab, l'ingrédient médicinal de Cyramza, est un anticorps monoclonal recombinant entièrement humain de la sous-classe des immunoglobulines G1, qui se fixe au domaine extracellulaire du récepteur KDR (kinase insert domain receptor), également connu sous le nom de récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire de type 2 (VEGFR-2).
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Le ramucirumab a subi des analyses approfondies pour déterminer ses caractéristiques structurelles, physicochimiques et fonctionnelles.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse, le ramucirumab, est produite à l'aide de cellules de mammifères (NS0) génétiquement modifiées. Le procédé de fabrication compte quatre étapes, y compris la culture cellulaire, la récolte, la purification et la formulation de l'ingrédient actif. Le procédé de purification comprend une série d'étapes de chromatographie, de filtration et de traitement chimique. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Les mesures de contrôle pour chaque opération unitaire du procédé de fabrication sont adéquatement décrites et justifiées. Le rendement du procédé de fabrication est régulièrement contrôlé à l'aide d'analyses en cours de fabrication reposant sur des méthodes d'analyse validées ou qualifiées, en utilisant des critères d'acceptation justifiés. Le procédé de fabrication a été validé à l'échelle réelle de production et caractérisé à l'aide de modèles à petite échelle qualifiés, notamment concernant la capacité à éliminer des impuretés particulières comme les virus.
Le produit pharmaceutique, Cyramza, est obtenu à l'aide d'un procédé comprenant l'incorporation du tampon, le regroupement et la dilution de la substance pharmaceutique, la filtration stérilisante, le remplissage aseptique, la fermeture et le scellage, puis l'inspection et l'échantillonnage. Le rendement du procédé de fabrication est régulièrement contrôlé à l'aide d'analyses en cours de fabrication en utilisant des critères d'acceptation justifiés. Le rendement du procédé de fabrication a été validé à l'échelle réelle de production pour établir l'uniformité et l'efficacité des opérations aseptiques.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La qualité de la substance médicamenteuse formulée en vrac est évaluée d'après les spécifications du produit fini, en effectuant notamment des tests servant à évaluer l'identité, la pureté, la puissance et les caractéristiques pertinentes de la forme posologique. Les méthodes d'analyse connexes ont été validées ou qualifiées, et les critères d'acceptation ont été adéquatement justifiés. Les données d'analyse des lots confirment que le procédé de fabrication proposé permet d'obtenir systématiquement une substance pharmaceutique de qualité acceptable.
La qualité du produit pharmaceutique est évaluée régulièrement en fonction des spécifications du produit fini, qui comprennent des essais évaluant les caractéristiques pertinentes de la forme posologique, l'identité, la pureté et la puissance de l'ingrédient actif reconstitué, la composition des excipients et la conformité aux exigences officinales. Les méthodes d'analyse connexes ont été validées ou qualifiées, et les critères d'acceptation ont été adéquatement justifiés. Les données d'analyse des lots fournies confirment que le procédé de fabrication proposé permet d'obtenir systématiquement un produit pharmaceutique de qualité acceptable.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont adéquatement étayées par les données disponibles sur la stabilité. La durée de conservation proposée de 24 mois entre 2 °C et 8 °C pour le produit pharmaceutique Cyramza est acceptable.
Les composants proposés pour l'emballage sont acceptables.
Installations et équipement
La conception, l'exploitation et les contrôles des installations et de l'équipement respectifs servant à la fabrication de la substance médicamenteuse et à la production du produit pharmaceutique sont acceptables.
Il n'était pas nécessaire d'effectuer une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de la substance médicamenteuse, étant donné que l'entreprise avait récemment fait l'objet d'une évaluation et été déclarée en règle.
Aucune évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse du produit pharmaceutique (Cyramza) n'a été recommandée, étant donné qu'une évaluation sur place est déjà prévue pour une présentation de drogue en cours d'examen.
Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence d'agents adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes de purification visant à éliminer et/ou à inactiver les virus sont adéquatement validées.
Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.