Sommaire des motifs de décision portant sur Elelyso

 

Pharmacologie clinique

La maladie de Gaucher est une maladie génétique rare due à un déficit en enzyme lysosomale, la glucocérébrosidase, qui conduit à des dommages progressifs des tissus et des organes, généralement le foie, la rate, les reins, la moelle osseuse et le cerveau. Elelyso (taliglucérase alfa) est une forme recombinante de la glucocérébrosidase humaine. On a constaté que le remplacement de l'enzyme manquante ou déficiente à l'aide d'un traitement enzymatique substitutif (TES) permet de réduire l'organomégalie et d'améliorer les paramètres hématologiques. Étant donné que les TES ne traversent généralement pas la barrière hémato-encéphalique, ils n'ont pas d'effet sur les symptômes neurologiques lorsqu'ils sont administrés par intraveineuse chez les patients atteints de la maladie de Gaucher.

Le programme de pharmacologie clinique comprenait deux études cliniques (pharmacocinétique et pharmacodynamique) réalisées chez des sujets sains et des patients atteints de la maladie de Gaucher.

L'exposition au médicament chez les patients sains était clairement liée à la dose, avec un rapport presque linéaire avec celle-ci. Aucune différence liée au sexe n'a été observée concernant l'exposition. À 30 unités/kg et à 60 unités/kg, la clairance était numériquement similaire à celle obtenue chez les animaux, et le volume de distribution correspondait à la taille du compartiment plasmatique humain.

La pharmacocinétique de la taliglucérase alfa a été caractérisée le 1^er jour et à la 38^e semaine chez 31 sujets atteints de la maladie de Gaucher n'ayant jamais reçu de traitement, à qui on a administré 30 unités/kg ou 60 unités/kg de taliglucérase alfa par perfusion intraveineuse d'une durée de deux heures toutes les deux semaines. La demi-vie terminale moyenne était comprise en 18,9 et 28,7 minutes dans les deux groupes de dosage au 1^er jour et à la 38^e semaine. À la 38^e semaine, la clairance systémique moyenne était d'environ 30 L/h avec 30 unités/kg et de 20 L/h avec 60 unités/kg. Aucune accumulation significative de taliglucérase alfa dans le sérum n'a été observée après l'administration de doses répétées de 30 ou de 60 unités/kg. La pharmacocinétique de la taliglucérase alfa n'a pas semblé changer avec le temps (entre le 1^er jour et la 38^e semaine). La concentration plasmatique maximale et la surface sous la courbe du temps de concentration de la taliglucérase alfa étaient environ trois fois supérieures chez les sujets ayant reçu 60 unités/kg que chez ceux ayant reçu 30 unités/kg, alors que l'on attendait des valeurs deux fois plus élevées seulement en supposant une proportionnalité à la dose. Par conséquent, la pharmacocinétique de la taliglucérase alfa apparue dose-dépendante avec une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l'exposition avec les doses étudiées (diminution de la clairance systématique d'environ 30 % à 35 %).

Ensemble, les données pharmacologiques et cliniques appuient l'usage d'Elelyso pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Elelyso  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité d'Elelyso ont été évaluées dans le cadre de deux études cliniques pivotales (PB-06-001 et PB-06-005), une étude de changement de traitement (PB-06-002), avec des données intermédiaires sur l'efficacité en date du 1^er mai 2012 incluses dans la présentation, ainsi que quatre études de prolongation en cours (adultes : PB-06-003, PB-06-007 et PB-06-006; enfants : PB-06-006).

Il s'agissait d'étude PB-06-001 de phase III, multicentrique, à double insu et randomisée sur l'administration d'Elelyso à raison de 30 ou de 60 unités/kg (1:1) chez 31 adultes (de 18 à 74 ans, 48 % d'hommes) atteints de la maladie de Gaucher n'ayant jamais reçu de traitement enzymatique substitutif. On a administré aux patients des perfusions intraveineuses toutes les deux semaines pendant neuf mois (38 semaines). Dans cette étude, on a constaté dans les deux groupes de dosage une réduction statistiquement significative du volume moyen de la rate lors de la visite au 6 et 9^e mois par rapport au début de l'étude (30 unités/kg : 22,21 %; 60 unités/kg : 29,94 %; p < 0,0001 pour les deux études) et (30 unités/kg : 26,91 %; 60 unités/kg : 38,01 %; p < 0,0001 pour les deux études). On a observé des effets similaires sur l'augmentation de l'hémoglobine, la diminution du volume du foie et l'augmentation de la numération plaquettaire. Un nombre de 26 patients de l'étude PB-06-001 ont continué le traitement (à l'aveugle) dans l'étude de prolongation PB-06-003 en cours. Les variations moyennes par rapport au valeurs initiales montrent des améliorations continues chez les patients dans les deux groupes de dosage. Dans l'étude PB-06-003, après 24 mois de traitement, Elelyso a été associé à des réductions de 40,5 % et de 54,9 % du volume moyen de la rate dans les groupes de 30 unités/kg et de 60 unités/kg, respectivement; toutefois, la différence entre les groupes de dosage n'était pas significative sur le plan statistique.

L'étude PB-06-005 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, à double insu menée sur 12 mois chez 11 patients atteints de la maladie de Gaucher âgés de 2 à 14 ans. Dans cette étude, les patients ont été randomisés afin de recevoir soit 30 unités/kg, soit 60 unités/kg d'Elelyso toutes les deux semaines pendant 12 mois. La variable primaire d'efficacité était la variation moyenne en pourcentage du taux d'hémoglobine par rapport au début de l'étude. Les paramètres secondaires étaient notamment le volume moyen de la rate et la numération plaquettaire. À la fin de l'étude (au 12^e mois), on a constaté une augmentation moyenne du taux d'hémoglobine par rapport au début de l'étude dans le groupe à 30 unités/kg (13,8 %) comme dans celui à 60 unités/kg (15,8 %). On a observé des variations similaires des taux d'hémoglobine chez les enfants atteints de la maladie de Gaucher de type 3. On a observé une réduction du volume de la rate au 12^e mois dans les groupes Elelyso à 30 unités/kg et à 60 unités/kg (réduction moyenne de 28,6 % et de 41,1 % par rapport au début de l'étude, respectivement). L'augmentation moyenne des plaquettes à la fin de l'étude était similaire dans le groupe ayant reçu 30 unités/kg et dans celui ayant reçu 60 unités/kg chez les patients atteints de thrombocytopénie en début d'étude.

Les données sur l'efficacité issues de l'étude avec changement de traitement PB-06-002 étaient disponibles jusqu'au 9^e mois pour les deux enfants ayant déjà terminé l'étude. Ces deux enfants ont maintenu un état stable pendant la période de traitement.

L'étude PB-06-002 était une étude ouverte, multicentrique et à un seul groupe de traitement menée chez des patients atteints de la maladie de Gaucher en état stable recevant de l'imiglucérase, puis ayant changé pour Elelyso à la même dose que l'imiglucérase antérieure. Les résultats d'efficacité intérimaires montrent une stabilisation de la maladie chez les patients étant passés de l'imiglucérase à Elelyso.

Pour résumer, l'efficacité d'Elelyso pour le traitement des adultes présentant un diagnostic de maladie de Gaucher a été démontrée chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement enzymatique substitutif (étude PB-06-001) et chez les personnes étant passés de l'imiglucérase à Elelyso (étude PB-06-002). Les résultats de l'étude PB-06-003 indiquent que les avantages du traitement se maintiennent à long terme dans les deux groupes de traitement. Les données cliniques sont limitées chez les enfants de 2 à 17 ans. Toutefois, les études réalisées à ce jour ont montré une efficacité similaire à celle observée chez les adultes. Elelyso peut également être utilisé chez les enfants qui présentent un diagnostic confirmé de maladie de Gaucher de type 1 et chez ceux qui présentent des manifestations hématologiques avec un diagnostic confirmé de maladie de Gaucher de type 3.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Elelyso approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique d'Elelyso a été évaluée dans les cinq études décrites dans la section Efficacité clinique.

En tout, 132 adultes et enfants ont été exposés à Elelyso dans les études cliniques, âgés de 2 à 85 ans au moment du premier traitement par Elelyso (55 % de patients du sexe masculin). Chez les adultes, 49 patients ont reçu un traitement par Elelyso pendant au moins 24 mois et 23 patients pendant plus de 36 mois. Chez les enfants, 12 sujets ont reçu Elelyso pendant plus de 12 mois.

On a constaté des événements indésirables chez 93 % des adultes traités (108/116) et 75 % des enfants traités. Chez les patients adultes, 11,2 % ont signalé un total de 20 événements indésirables graves, et deux enfants ont signalé deux événements indésirables graves en tout, dont les suivants : troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif, blessures, empoisonnement et complications d'interventions, troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux, et réactions à la perfusion. Les événements indésirables les plus courants (> 10 %) chez les adultes sont les suivants : arthralgie, rhinopharyngite, infections des voies respiratoires supérieures, céphalées, pyrexie, fatigue, douleurs des extrémités, douleurs abdominales. Chez les enfants, il s'agissait des suivants : réactions liées à la perfusion, vomissements, douleurs abdominales, rhinopharyngite, céphalées, douleurs des extrémités, amygdalite, diarrhée, arthralgie, épistaxis et extraction dentaire. Les symptômes les plus courants des réactions à la perfusion étaient les céphalées, le prurit, l'hypersensibilité, les nausées, les œdèmes périphériques, l'irritation de la gorge, l'érythème et les bouffées vasomotrices.

Le profil d'innocuité était le même chez les adultes et les enfants, à l'exception d'un cas de gastro-entérite grave constatée chez un enfant. Des réactions indésirables supplémentaires ont été observées dans la phase de post-commercialisation, et des précautions adéquates devraient être prises afin de surveiller l'apparition éventuelle de réactions d'hypersensibilité. En cas de réaction allergique grave, on recommande l'arrêt immédiat de la perfusion d'Elelyso. Les cas de réaction à la perfusion et d'hypersensibilité peuvent toutefois être bien gérés et l'on peut poursuivre le traitement en ralentissant le débit de perfusion, en utilisant des produits médicinaux comme des antihistamines, des antipyrétiques ou des corticostéroïdes, ou bien en arrêtant le traitement, puis en le reprenant avec un débit de perfusion réduit. Pour empêcher l'apparition de réactions par la suite, on peut administrer un traitement préalable à base d'antihistamines ou de corticostéroïdes. Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, certains patients ont développé des anticorps immunoglobuline G (IgG) à la taliglucérase alfa dans le cadre des études cliniques. On a observé un plus grand nombre de réactions d'hypersensibilité chez les patients positifs aux anticorps anti-taliglucérase alfa que chez les patients négatifs.

Le promoteur a proposé un plan de gestion des risques, lequel a été examiné par Santé Canada.

On estime que les avantages thérapeutiques d'Elelyso observés dans les études pivotales sont positifs et qu'ils dépassent les risques pour la population cible déterminée. On considère également que les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés au moyen de l'étiquetage, d'une surveillance adéquate et de mises en garde et précautions dans la monographie de produit d'Elelyso.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Elelyso approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.