Sommaire des motifs de décision portant sur Sovaldi

Pharmacologie clinique

L'ingrédient médicinal de Sovaldi, le sofosbuvir (SOF), est un analogue nucléotidique, inhibiteur de la polymérase NS5B qui exerce une action antivirale directe sur le virus de l'hépatite C (VHC). Il bloque une étape spécifique de la réplication du VHC. Cette interruption de la réplication virale entraîne une diminution rapide de la charge virale du VHC et une baisse des taux du VHC dans le corps.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur la pharmacodynamique humaine et les études pharmacocinétiques. Selon les résultats de ces études, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée ou d'une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave. Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Sovaldi pour l'indication précisée.

Dans une étude de phase II où les sujets ont reçu Sovaldi en monothérapie, l'un des patients a développé une mutation primaire conférant une résistance associée à Sovaldi (S282T). Par conséquent, Sovaldi ne doit pas être administré en monothérapie et doit être utilisé uniquement en association avec du PEG-interféron alpha (PEG)+ribavirine (RBV) ou bien avec de la RBV seule pour le traitement du VHC.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Sovaldi  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Sovaldi [sofosbuvir (SOF)] a été évaluée dans le cadre de quatre études cliniques de phase III : NEUTRINO, FISSION, POSITRON et FUSION.

L'étude NEUTRINO est une étude de phase III ouverte, multicentrique et à un seul groupe portant sur l'efficacité et l'innocuité de Sovaldi avec du PEG-interféron alpha 2a (PEG) et de la ribavirine (RBV) pendant 12 semaines chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement et atteints d'une infection chronique par VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6. En tout, 327 patients ont reçu pendant 12 semaines du SOF (400 mg une fois par jour)+PEG (180 μg/semaine+RBV (1 000 ou 1 200 mg/jour. Le paramètre primaire d'efficacité était la proportion de patients présentant une réponse virologique soutenue après 12 semaines (RVS12), définie comme un taux d'acide ribonucléique (ARN) de VHC plus bas que la limite inférieure de quantification (LIQ) 12 semaines après l'arrêt du traitement dans la population d'analyse complète.

La réponse thérapeutique globale 12 semaines après le traitement (RVS12) était de 90,2 % parmi les patients n'ayant jamais reçu de traitement et atteints d'une infection par VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6. Si l'on compare, les taux de RVS12 pour la HCC de génotype 1 en association avec les inhibiteurs de protéases NS3/4A (télaprévir et bocéprévir) étaient d'environ 70 %, avec des taux de RVS légèrement inférieurs pour les génotypes 4 et 6. Aucun patient n'a connu d'échec virologique pendant le traitement (épisodes de HCC, effet rebond ou absence de réponse). Les taux d'ARN du VHC ont baissé rapidement, avec une diminution d'environ 5 log₁₀ après une semaine de traitement et qui s'est maintenue pendant le reste du traitement. Ces résultats montrent que l'association de SOF+interféron (INF)+RBV supprime rapidement l'ARN du VHC et de façon très puissante. Aucun des patients n'a développé de mutation primaire conférant une résistance en lien avec Sovaldi (S282T). On a analysé certains sous-groupes que l'on considère traditionnellement comme étant plus difficiles à traiter. Ces sous-groupes présentaient tous des taux de RVS d'environ 80 % ou plus, à l'exception des patients atteints de cirrhose, chez qui le taux de RVS était de 79,6 %. Chez les personnes noires/afro-américaines, on a mesuré un taux de RVS de 87 %, tandis que les sujets qui présentaient un génotype cytosine-thymine (CT) ou thymine-thymine (TT) du gène IL28B ont atteint un taux de RVS de 87,1 % (contre 97,9 % avec le génotype cytosine-cytosine). Traditionnellement, le génotype 1a est généralement plus difficile à traiter que le génotype 1b. On a cependant constaté un taux de RVS12 de 92 % avec Sovaldi contre le génotype 1a et de 82 % contre le génotype 1b. Chez les personnes qui présentaient les génotypes 4, 5 et 6, le taux de RVS12 était de 97,1 % (34 patients sur 35, dont un seul patient avec le génotype 5 et six patients avec le génotype 6, tous ayant atteint la RVS12).

En raison du nombre limité de patients atteints d'une HCC de génotypes 5 et 6 ayant participé à l'étude NEUTRINO [nombre de patients (n) = 1 et n = 6, respectivement], l'indication contre les infections HCC chez les patients atteints des génotypes 5 et 6 n'a toutefois pas été autorisée, les données étant trop limitées sur l'utilisation de Sovaldi chez ces patients.

Pour appuyer l'indication et les recommandations posologiques pour le traitement des infections HCC de génotypes 2 et 3, trois études de phase III ont été effectuées (FISSION, POSITRON et FUSION).

FISSION était une étude de phase III ouverte, randomisée et contrôlée par agent actif portant sur l'efficacité et l'innocuité de l'association SOF+RBV administrée pendant 12 semaines par rapport au traitement de base actuel, à savoir l'association PEG+RBV administrée pendant 24 semaines, pour le traitement des infections HCC de génotypes 2 et 3. En tout, 499 patients ont reçu SOF (400 mg)+RBV (1 000-2 000 mg) chaque jour pendant 12 semaines ou bien PEG-INF (180 µg/semaine)+RBV (800 mg/jour) pendant 24 semaines. La RVS12, le paramètre primaire d'efficacité, était comparable d'un groupe de traitement à l'autre. Le taux de SVR12 était de 67,2 % dans le groupe SOF+RBV, contre 66,7 % dans le groupe PEG+RBV. Les résultats de l'analyse statistique définie dans le protocole indiquent un écart de 0,3 % entre les deux groupes de traitement, avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % de -7,5 à 8 %. La limite inférieure de l'IC à 95 % bilatéral concernant l'écart entre les groupes (SOF+RBV ou PEG+RBV) était de -7,5, ce qui montre la non-infériorité de l'association SOF+RBV par rapport à PEG+RBV. Dans le groupe SOF+RBV, les patients atteints de VHC de génotype 2 ont présenté des taux de RVS12 supérieurs à ceux des patients présentant le génotype 3 (95 % contre 56 %, respectivement). Pour chaque génotype, les rechutes ont causé davantage d'échecs thérapeutiques dans le génotype 3 de VHC (taux de rechutes : 40 %) que dans le génotype 2 (taux de rechutes : 5 %).

POSITRON était une étude de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, qui portait sur l'efficacité et l'innocuité de l'association SOF+RBV pendant 12 semaines chez des patients atteints d'une infection HCC de génotype 2 ou 3 et qui présentaient une intolérance à l'interféron (IFN), qui n'étaient pas autorisés à en prendre ou qui ne souhaitaient pas en prendre. En tout, 278 patients ont reçu SOF (400 mg)+RBV (1 000-2 000 mg) chaque jour pendant 12 semaines ou bien un placebo pendant 12 semaines. Les résultats ont montré qu'une proportion beaucoup plus importante de patients du groupe SOF+RBV ont atteint une RVS12 (77,8 %; IC à 95 % : 71,5−83,2 %) que dans le groupe placebo (0 %; IC à 95 % : 0,0 − 5,1 %) (p < 0,001). Même si cette population ne peut pas prendre d'interféron et donc, n'a pas d'option de traitement disponible, on peut comparer cette RVS de façon favorable aux taux de succès thérapeutique historiques pour les infections au VHC de génotypes 2 et 3. Dans cette étude, les patients atteints d'un VHC de génotype 2 ont obtenu des taux de RVS12 plus élevés (93 %) que les patients atteints du génotype 3 (61 %).

FUSION était une étude de phase III randomisée et à double insu qui portait sur l'efficacité et l'innocuité de l'administration de SOF+RBV pendant 12 semaines contre l'administration pendant 16 semaines chez des patients atteints d'une infection HCC de génotype 2 ou 3 ayant déjà reçu un traitement et qui avaient connu un échec thérapeutique avec un traitement à base d'IFN. En tout, 201 patients ont reçu SOF (400 mg)+RBV (1 000-2 000 mg) chaque jour pendant 12 semaines ou bien SOF (400 mg)+RBV (1 000 ou 2 000 mg) chaque jour pendant 16 semaines. Le groupe SOF+RBV pendant 12 semaines a atteint un taux de RVS12 de 50 % tandis que le groupe SOF+RBV pendant 16 semaines a atteint un taux de 72,6 %, contre le taux historique de 25 % (p < 0,001). Aucun des patients des deux groupes de traitement n'a présenté d'échec virologique durant le traitement. Les patients atteints du VHC de génotype 2 ont obtenu des taux de RVS12 similaires dans les groupes SOF+RBV pendant 12 semaines et pendant 16 semaines (86,1 % et 93,8 %, respectivement), alors que les personnes présentant le VHC de génotype 3 ont obtenu des taux de RVS12 plus élevés dans le groupe SOF+RBV pendant 16 semaines (61,9 %) que dans le groupe SOF+RBV pendant 12 semaines (29,7 %). Dans chaque groupe de traitement, les analyses de la RVS12 par sous-groupe ont révélé des taux similaires quels que soient l'âge, l'ethnicité, l'indice de masse corporelle initial, le génotype du gène IL28B et la réponse aux traitements antérieurs contre le VHC. Dans les deux groupes, SOF+RBV pendant 12 semaines et pendant 16 semaines, on a observé des taux de RVS12 plus élevés chez les patients présentant le génotype 2 de VHC par rapport aux patients présentant le génotype 3. De plus, on a observé des taux de RVS12 plus élevés chez les femmes que chez les hommes. Dans le groupe SOF+RBV pendant 12 semaines, on a constaté une RVS12 plus importante chez les patients non cirrhotiques (60,9 %) que chez les sujets présentant une cirrhose (30,6 %); cet écart était moins prononcé dans le groupe SOF+RBV pendant 16 semaines (76,2 % contre 65,6 %).

Globalement, les données issues des études cliniques montrent que les traitements à base de Sovaldi ont rempli leurs paramètres primaires d'efficacité et présentent des profils d'innocuité favorables par rapport aux traitements de base historiques ou actuels.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Sovaldi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Sovaldi a été établie d'après des données provenant des quatre études cliniques de phase III regroupées (NEUTRINO, FISSION, POSITRON et FUSION) décrites dans la section Efficacité clinique. Dans le cadre de ces études, 566 patients ont reçu l'association SOF+RBV pendant 12 semaines, 98 patients ont reçu SOF+RBV pendant 16 semaines, 327 patients ont reçu SOF+PEG+RBV pendant 12 semaines, 243 patients ont reçu PEG+RBV pendant 24 semaines et 71 patients ont reçu un placebo pendant 12 semaines.

Globalement, l'association de Sovaldi (400 mg/jour) et de PEG+RBV ainsi que l'association de Sovaldi (400 mg/jour) et de RBV ont été bien tolérées et ont permis de traiter efficacement les infections HCC de génotypes 1 et 4 (NEUTRINO) et les infections de génotypes 2 et 3 (FISSION, POSITRON et FUSION).

Dans l'étude NEUTRINO, 304 patients (93 %) ont présenté au moins un événement indésirable dû au traitement (EIDT). Les trois événements indésirables (EI) les plus courants et que l'on a jugés en lien avec le traitement à l'étude étaient la fatigue (56,3 %, soit 184 patients), les nausées (31,2 %, soit 102 patients) et les céphalées (30,9 %, soit 101 patients). On a évalué que quatre EI graves (EIG) étaient dus au médicament à l'étude : l'anémie et la cryoglobulinémie (les deux chez un seul patient), la leucopénie et la pyrexie (les deux chez un seul patient). L'ensemble des EIDT, des EI et des EIG correspondent au profil d'innocuité attendu des traitements associant PEG et RBV. Aucun décès n'a été signalé dans cette étude. Globalement, le traitement proposé à base de SOF+PEG+RBV a été bien toléré, et le profil d'innocuité est comparable à celui que l'on obtiendrait avec du PEG et de la RBV seuls pendant 12 semaines, malgré l'ajout de Sovaldi à 400 mg.

Dans les études cliniques FISSION, POSITRON et FUSION, les traitements à base de SOF + RBV se sont révélés globalement sûrs et bien tolérés. L'incidence d'EI ayant entraîné l'abandon permanent du traitement était faible avec tous les schémas contenant du SOF (0 à 1,5 %), et moins élevée que l'incidence d'EI ayant causé l'arrêt permanent du traitement dans le groupe placebo dans l'étude POSITRON (4,2 %) et dans le groupe PEG+RBV dans l'étude FISSION (10,7 %). Dans les groupes SOF+RBV, aucun EI n'a entraîné l'arrêt permanent du traitement par SOF+RBV chez plus d'un patient. Dans tous les groupes de la population principale d'innocuité, les trois EI les plus courants étaient la fatigue, les céphalées et les nausées. Ces événements sont survenus avec une incidence plus élevée dans les groupes contenant du PEG (PEG+RBV ou SOF+PEG+RBV), ce qui correspond au profil d'innocuité attendu des traitements à base de PEG+RBV. Outre les EI attendus et les anomalies de laboratoire liées à la RBV, les groupes SOF+RBV pendant 12 semaines et pendant 16 semaines ont présenté des profils d'innocuité similaires à celui du groupe placebo. Aucun autre EI que ceux liés au profil d'innocuité attendu des traitements à base de RBV ou PEG+RBV n'a été relevé dans les groupes SOF+RBV ou SOF+PEG+RBV.

La monographie de produit approuvée de Sovaldi présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Sovaldi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.