Sommaire des motifs de décision portant sur Trintellix

Pharmacologie clinique

On pense que l'effet antidépresseur de Trintellix (dont l'ingrédient médicinal est la vortioxétine) est lié à la modulation de la neurotransmission sérotoninergique dans le système nerveux central au moyen de mécanismes comme l'inhibition du recaptage de la sérotonine (5-HT) au niveau du transporteur de 5-HT (5-HTT) et de l'activité sur différents récepteurs humains de 5-HT, y compris l'effet agoniste sur les récepteurs 5-HT1A, l'effet agoniste partiel sur les récepteurs 5-HT1B et l'effet antagoniste sur les récepteurs 5-HT3, 5-HT1D et 5-HT7. On ne connaît pas exactement le rôle de chaque cible dans l'effet net de la vortioxétine ni leur mécanisme d'action précis.

Les données pharmacologiques cliniques comprennent des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain.

Le cytochrome 450 (CYP) CYP2D6 est la principale enzyme catalysant le métabolisme de la vortioxétine, la transformant en son métabolite majeur pharmacologiquement inactif. On a constaté que la coadministration de 10 mg/jour de vortioxétine avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 multiplie l'exposition à Trintellix par deux environ. On recommande donc de réduire la dose de vortioxétine de moitié en cas de coadministration avec un inhibiteur puissant du CYP2D6. On pourra également envisager un ajustement posologique, selon la réponse du patient, en cas d'utilisation concomitante de Trintellix avec un inducteur de CYP à large spectre.

Étant donné que la vortioxétine est largement métabolisée dans le foie, on recommande la prudence lors du traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Comme on ne dispose d'aucune donnée évaluant l'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur les caractéristiques pharmacocinétiques de la vortioxétine, Trintellix est déconseillé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Dans le cadre d'une étude de phase I, on a évalué que l'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) augmente l'exposition à la vortioxétine jusqu'à 30 %. Aucun ajustement posologique n'est requis d'après la fonction rénale, mais on recommande la prudence lorsqu'on traite ces patients.

Les résultats de deux études comparatives de biodisponibilité ont permis de relier la formulation commerciale de Trintellix en comprimé aux formulations d'essai clinique antérieures. On a également étudié l'effet des aliments sur la biodisponibilité, et les résultats appuient la recommandation selon laquelle Trintellix peut être administré avec ou sans aliments.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Trintellix pour l'indication précisée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Trintellix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Trintellix à raison de 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg une fois par jour pour le traitement du trouble dépressif majeur (TMD) a été évaluée dans le cadre de onze études à court terme, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo menées chez des adultes, et d'une étude portant spécialement sur des personnes âgées. Toutes les études comportaient des patients hommes et femmes, en milieu hospitalier ou en consultation externe, qui remplissaient les critères de TMD du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV-TR). Les études menées chez les adultes comptaient des patients âgés de 18 à 75 ans (âge moyen entre 43 et 47 ans) présentant un score total à l'échelle Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) en début d'étude ≥ 26 dans sept études, ≥ 30 dans deux études et ≥ 22 dans une étude. L'étude portant sur les personnes âgées comptait des patients de 65 ans ou plus (entre 64 et 88 ans), ayant connu au moins un épisode dépressif majeur avant l'âge de 60 ans, un score total à la MADRS en début d'étude ≥ 26 et aucun trouble cognitif concomitant (score obtenu au mini-examen de l'état mental < 24). Environ deux tiers des patients ayant participé aux études à court terme étaient des femmes.

Toutes les études à court terme avaient la même conception. Plus de 3000 patients ont reçu Trintellix dans les études à court terme sur le TDM. Les patients ont reçu des doses fixes de Trintellix à raison de 5 mg, 10 mg, 15 mg ou 20 mg une fois par jour ou de placebo pendant six à huit semaines (deux études de six semaines, neuf études de huit semaines). Dans six des études, y compris celle portant sur les personnes âgées, certains patients ont reçu un antidépresseur approuvé comme agent de comparaison actif de référence. Cinq des études chez l'adulte ont été réalisées en dehors des États-Unis et cinq autres aux États-Unis. L'étude menée chez les personnes âgées comptait des patients des États-Unis et d'autres pays. Le paramètre primaire d'efficacité était la variation moyenne par rapport au début de l'étude jusqu'à la 6^e ou la 8^e semaine du score à la MADRS (sept études) ou à l'échelle sur 24 points Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D₂₄) (quatre études).

Pour les doses de 5 mg/jour, 10 mg/jour, 15 mg/jour et 20 mg/jour, l'efficacité de Trintellix pour le traitement aigu du TDM a été démontrée dans au moins l'une des études cliniques (y compris celle sur les personnes âgées), selon l'amélioration mesurée du paramètre primaire d'efficacité (variation moyenne par rapport au début de l'étude jusqu'à la 6^e ou 8^e semaine du score obtenu à MADRS ou à HAM-D₂₄). D'après les différences d'effet thérapeutique observées entre les études réalisées aux États-Unis et en dehors, les résultats sont résumés dans les tableaux suivants par étude aux États-Unis ou dans d'autres pays.

Dans l'ensemble, l'efficacité de Trintellix a été démontrée dans le cadre des études hors des États-Unis avec les doses de 5 mg, de 10 mg (deux études chacune), de 15 mg et 20 mg (une étude chacune), et l'efficacité de la dose de 20 mg de Trintellix a été démontrée dans deux études aux États-Unis. Chez les personnes âgées, on a démontré l'efficacité de la dose de 5 mg, la seule évaluée dans cette étude; les résultats de cette étude étaient déterminés par le sous-groupe de patients, plus nombreux, venant de l'extérieur des États-Unis. On ignore encore les facteurs responsables de la variation géographique des effets thérapeutiques observés dans les études à court terme sur le TDM. Par conséquent, les différences d'effet thérapeutique entre les études aux États-Unis et en dehors ont été signalées dans la monographie de produit de Trintellix de manière à informer les médecins prescripteurs.

L'efficacité de Trintellix (5 mg/jour ou 10 mg/jour ) pour maintenir un effet antidépresseur jusqu'à 24 semaines a été démontrée dans le cadre d'une étude menée hors des États-Unis, dans laquelle des patients souffrant de TDM ayant obtenu une rémission lors des deux dernières semaines de la période initiale de traitement de 12 semaines par Trintellix en mode ouvert (5 mg/jour ou 10 mg/jour) ont été randomisés afin de recevoir le placebo ou Trintellix (5 mg/jour ou 10 mg/jour), avec une surveillance des rechutes au cours d'une période à double insu d'au moins 24 semaines. Trintellix s'est révélé supérieur au placebo d'après la mesure primaire de l'efficacité, le délai avant la rechute de TDM dans les 24 premières semaines de la période à double insu, le risque de rechute étant deux fois plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe Trintellix. Cette étude portait seulement sur l'efficacité des doses de 5 mg et 10 mg dans la population étudiée hors des États-Unis, et la majorité des patients (70 %) ont reçu 10 mg Trintellix à partir de la fin de la période en mode ouvert et tout au long de la période à double insu. On ignore donc si les patients qui ne peuvent obtenir une rémission durant le traitement aigu qu'à l'aide de doses supérieures de Trintellix (de 15 ou 20 mg/jour par exemple) continueraient d'avoir besoin de ces doses élevées lors du traitement à long terme pour maintenir l'effet antidépresseur. Comme engagement post-commercialisation, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a demandé une étude supplémentaire de maintien à long terme évaluant davantage de doses, y compris des doses plus élevées, chez les patients américains.

Le promoteur a reçu un avis d'insuffisance (AI) relativement à cette présentation de drogue nouvelle (PDN) le 13 août 2013. L'AI exigeait les résultats d'une étude pivotale de phase III négative chez des patients atteints de TDM non inclus dans la PDN. Pour traiter cette préoccupation majeure, le promoteur a fourni dans sa réponse à l'AI le rapport de cette étude négative, ainsi que trois études de phase III supplémentaires effectuées entre le dépôt initial de la PDN et la réponse à l'AI. La préoccupation majeure et les autres problèmes soulevés dans l'AI ont été traités en réponse à l'AI, et l'examen de la PDN a alors repris. D'après les données dont on dispose, le profil avantages/risques de Trintellix pour les adultes atteints de TDM est jugé acceptable, et un avis de conformité a été délivré.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Trintellix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Trintellix (ayant pour ingrédient médicinal la vortioxétine) repose sur des données provenant d'études cliniques sur le TDM comptant plus de 6700 adultes, dont 3460 ont reçu Trintellix (de 5 à 20 mg/jour) dans le cadre d'études à court terme contrôlées par placebo d'une durée allant jusqu'à huit semaines. De plus, 200 autres patients ont reçu Trintellix dans le cadre d'une étude à long terme contrôlée par placebo d'une durée de 24 à 64 semaines. Lors du dépôt de la PDN, 1299 patients avaient terminé des études ouvertes de prolongation de 52 semaines avec des doses quotidiennes de Trintellix flexibles, allant de 2,5 à 20 mg. La plupart des patients ayant participé aux études sur le TDM avaient moins de 65 ans. Dans le cadre d'une étude portant spécifiquement sur des personnes de 65 ans et plus, 155 patients ont reçu 5 mg/jour de Trintellix. Moins de 100 personnes âgées ayant participé aux études à court terme chez les adultes ont reçu des doses de Trintellix supérieures à 5 mg/jour.

Dans les études cliniques à court terme, les événements indésirables (EI) les plus courants signalés avec Trintellix (≥ 5 % des patients et au moins deux fois plus que le taux avec le placebo) étaient des EI de type gastro-intestinal (nausées, vomissements et constipation). La majorité des événements de nausées étaient transitoires; l'incidence la plus élevée s'étant produite lors de la première semaine de traitement. Toutefois, les nausées étaient les EI les plus courants ayant entraîné l'arrêt du traitement par Trintellix. Dans les essais à court terme regroupés, les autres EI de type gastro-intestinal courants (incidence ≥ 1 % et supérieure à celle du placebo) étaient les suivants : diarrhée, sécheresse buccale, dyspepsie, flatulence et gêne abdominale. Les événements non gastro-intestinaux étaient les suivants : étourdissements, somnolence ou effet sédatif, fatigue, rhinopharyngite, insomnie, rêves anormaux, hyperhidrose, prurit généralisé, arthralgie et diminution de l'appétit.

Dans l'étude à long terme contrôlée par placebo, le profil d'EI de Trintellix correspondait à celui observé dans les études à court terme.

L'arrêt soudain de Trintellix a entraîné une fréquence accrue d'EI dus à cet arrêt par rapport au placebo, que ce soit les EI signalés spontanément ou ceux recueillis activement à l'aide de la liste des signes et symptômes apparaissant lors de l'arrêt du traitement. Les symptômes les plus courants étaient les suivants : céphalées, augmentation des rêves et cauchemars, sautes d'humeur, tension ou raideur musculaire, colères soudaines, étourdissements, vertiges et écoulement nasal. Par conséquent, malgré la demi-vie relativement longue de la vortioxétine (66 heures en moyenne), il est recommandé de réduire progressivement les doses plutôt que d'arrêter brutalement le traitement.

On a évalué l'effet de Trintellix sur les paramètres d'électrocardiogramme (ECG) dans le cadre d'une étude portant spécifiquement sur l'intervalle QT/QTc, durant laquelle des sujets sains ont reçu une dose thérapeutique de 10 mg une fois par jour et une dose suprathérapeutique de 40 mg une fois par jour pendant 14 jours. La variation moyenne maximale par rapport au placebo dans l'intervalle QT corrigé selon la formule de Framingham (QTcFm) était de 4,0 ms [intervalle de confiance (IC) à 90 % : 1,3, 6,7] après quatre heures pour la dose thérapeutique de 10 mg une fois par jour, et de 4,6 ms (IC à 90 % : 2,2, 7,1) après quatre heures pour la dose de 40 mg une fois par jour. Les modifications du QTcFm n'ont pas atteint le seuil de préoccupation réglementaire (limite supérieure de l'IC à 90 % de 10 ms). De plus, aucune relation n'a été observée entre la concentration plasmatique et le QTc. Cette étude n'a révélé aucun effet notable sur l'intervalle PR ou la durée QRS.

Dans l'étude sur l'intervalle QT/QTc, le traitement par Trintellix à 10 ou 40 mg/jour pendant 14 jours a entraîné une modeste diminution moyenne de la fréquence cardiaque, d'environ -5 battements par minute au 14^e jour, et des augmentations moyennes maximales de la pression artérielle systolique de 2,8 mmHg avec 10 mg une fois par jour et de 4,8 mmHg avec 40 mg une fois par jour au 14^e jour.

Dans les études à court terme contrôlées par placebo chez des patients atteints de TDM, Trintellix n'a pas causé d'incidence accrue de changements des signes vitaux individuels (tension artérielle, pouls, poids corporel) ni des paramètres d'électrocardiogramme pouvant être cliniquement significatifs.

L'échelle Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) a été employée afin d'évaluer les troubles sexuels au cours du traitement par Trintellix dans le cadre de sept études à court terme sur le TDM et d'une étude à court terme portant sur le trouble d'anxiété généralisée. L'analyse des résultats regroupés a montré que Trintellix est associé à une incidence plus élevée de troubles sexuels dus au traitement que le placebo, selon l'ASEX. Chez les hommes, l'incidence de troubles sexuels allait de 16 % à 29 % avec des doses de 5 à 20 mg de Trintellix, contre 14 % avec le placebo. Chez les femmes, l'incidence de troubles sexuels allait de 22 % à 34 % avec des doses de 5 à 20 mg de Trintellix, contre 20 % avec le placebo.

D'après sa pharmacologie, le profil d'innocuité global de Trintellix devrait être similaire à celui des autres antidépresseurs approuvés qui affectent les taux de sérotonine et la neurotransmission. Par conséquent, les problèmes d'innocuité liés à la classe qui figurent sur l'étiquette des autres antidépresseurs sont également décrits dans la monographie de produit de Trintellix [tendances suicidaires, symptômes conduisant à l'arrêt du traitement, risques de fracture osseuse, événements de saignement anormal, syndrome sérotoninergique ou syndrome malin des neuroleptiques, crises épileptiques, troubles psychomoteurs, mydriase, activation d'une manie ou hypomanie, risque d'abus ou de mauvaise utilisation, hyponatrémie, effets potentiels sur les nouveau-nés exposés aux antidépresseurs lors du troisième trimestre, troubles sexuels, utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et autres médicaments sérotoninergiques].

La monographie de produit approuvée de Trintellix présente les contre-indications, les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Trintellix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.