Sommaire des motifs de décision portant sur Tudorza Genuair

 

Pharmacologie clinique

Le bromure d'aclidinium, l'ingrédient médicinal du produit Tudorza Genuair, est un antagoniste muscarinique des récepteurs à action prolongée administré par l'intermédiaire d'un inhalateur de poudre sèche multidose pour le traitement d'entretien de patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). La principale action des antagonistes muscariniques dans les voies respiratoires est la bronchodilation et la réduction de la sécrétion de mucus par le blocage des effets provoqués par l'acétylcholine dans le système nerveux parasympathique.

Le bromure d'aclidinium inhalé est rapidement absorbé, la concentration plasmatique maximale étant atteinte en 15 minutes chez les patients atteints de MPOC. Les dépôts dans les poumons représentent environ 30 %, la dose se déposant en grande partie dans le tube digestif (55 %). Après absorption, le médicament est en grande partie métabolisé rapidement en deux métabolites inactifs. Seulement 1 % environ d'une dose unique administrée par intraveineuse est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Le reste est hydrolysé et excrété sous forme de métabolites (65 % dans l'urine et 33 % dans les selles).

L'effet de l'âge a été étudié dans le cadre d'une étude avec des doses uniques et à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'une MPOC modérée à sévère et aucune incidence de l'âge sur les paramètres pharmacocinétiques n'a été constatée.

L'aclidinium a fait l'objet d'une étude chez des patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou grave. Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée et aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale.

Le métabolisme hépatique joue un rôle mineur dans la clairance de l'aclidinium et il est peu probable que l'insuffisance hépatique modifie ses paramètres pharmacocinétiques. Une étude destinée à évaluer l'influence de l'insuffisance hépatique a été jugée superflue et n'a donc pas été menée.

L'aclidinium a eu peu d'effet sur les enzymes hépatiques, y compris la glycoprotéine P. Des doses bien plus élevées que les concentrations thérapeutiques étaient nécessaires pour exercer un effet léger sur les enzymes hépatiques. C'est pourquoi aucune étude des interactions médicamenteuses formelles n'a pas été effectuée.

En bref, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Tudorza Genuair pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Tudorza Genuair approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Le programme d'efficacité clinique concernant le produit Tudorza Genuair (bromure d'aclidinium) à raison de 400 mcg deux fois par jour (b.i.d.) comprenait trois études pivotales et cinq études à l'appui (deux études de phase II et trois études sur l'innocuité à long terme de phase III).

Les trois études pivotales (études M/34273/34, LAS-MD-33 et LAS-MD-38A, aussi appelées études A, B et C, respectivement) ont été randomisées, à double insu et contrôlées contre placebo. La durée du traitement était de six mois pour l'étude A et de trois mois pour les études B et C. Les trois études ont porté sur 1933 patients âgés d'au moins 40 ans, dont le diagnostic clinique stable de la MPOC était modéré à sévère et qui avaient des antécédents de tabagisme d'au moins dix paquets-années. Les patients atteints de MPOC ont été randomisés pour recevoir 400 mcg de bromure d'aclidinium deux fois par jour (b.i.d.), 200 mcg de bromure d'aclidinium b.i.d. ou un placebo b.i.d.

Les deux études de phase II étaient des études croisées randomisées contrôlées contre placebo et comparateur actif. Les deux études ont été conçues pour examiner le profil bronchodilatateur sur 24 heures du bromure d'aclidinium b.i.d.

Deux des trois études à long terme ont été randomisées, à double insu et avec groupes parallèles qui ont été conçus principalement pour évaluer l'innocuité du bromure d'aclidinium à raison de 400 mcg et de 200 mcg b.i.d. administré jusqu'à un maximum de 12 mois. La troisième étude à long terme était une étude ouverte de 40 semaines de prolongation de l'une des études de 12 semaines évaluant l'innocuité de la dose de 400 mcg de bromure d'aclidinium. Elles ne comprenaient pas un groupe traité par placebo en raison de préoccupations d'ordre éthique.

L'inclusion, le critère d'exclusion, le critère d'arrêt ainsi que les médicaments concomitants autorisés ou refusés étaient similaires dans l'ensemble des études et appropriés pour l'évaluation de l'efficacité.

Le paramètre d'évaluation primaire de l'efficacité dans les trois études pivotales était la variation par rapport au début de l'étude du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS1) minimum de fin de dose avant administration à 12 semaines comparativement au placebo. D'autres variables d'efficacité comprenaient la variation par rapport au début de l'étude du VEMS1 maximal à la fin de l'étude, les mesures de la qualité de vie relative à l'état de santé réalisées à l'aide du questionnaire de Saint George sur les maladies respiratoires (QRSG), l'indice de dyspnée de transition (IDT), l'utilisation des médicaments de secours, les symptômes de la maladie pulmonaire obstructive chronique (consignés à l'aide d'un journal électronique du patient) et le VEMS1 évalué à divers moments pendant la période de traitement.

Dans les trois études pivotales, l'inhalation du bromure d'aclidinium à raison de 400 mcg b.i.d. a permis d'obtenir une bronchodilatation significative sur le plan statistique par rapport au placebo, comme cela a été évalué par la variation par rapport au début de l'étude du VEMS1 minimum à 12 semaines. Bien que l'ampleur de l'effet observée dans l'étude C était plus petite (72 mL), les ampleurs des effets démontrées pour les études A et B étaient raisonnables (105 mL et 124 mL, respectivement) et représentaient un résultat pertinent sur le plan clinique. La fiabilité de ces résultats a été confirmée par des analyses menées pour divers sous-groupes. De plus, les résultats pour les paramètres d'évaluation secondaires et les autres paramètres d'évaluation spirométriques, qui comprenaient des niveaux de surface sous la courbe (SSC) normalisés, le VEMS1, maximal et une spirométrie de série, venaient généralement appuyer numériquement les résultats d'efficacité primaire concernant les effets bronchodilatateurs du bromure d'aclidinium à raison de 400 mcg b.i.d. sur les obstructions des voies respiratoires chez les patients atteints d'une MPOC modérée à sévère. Bien qu'exploratoires, les deux études de phase II ont davantage appuyé ces résultats en montrant que l'effet de la dose de 400 mcg b.i.d. d'aclidinium était similaire à celui des doses approuvées de tiotropium et de formotérol. En ce qui a trait à la persistance de l'efficacité bronchodilatatrice, les résultats généraux concernant les paramètres de la fonction pulmonaire de l'étude A après six mois concordaient généralement avec les résultats à trois mois. Ces résultats viennent corroborer les résultats du paramètre d'évaluation primaire et fournissent la preuve d'une efficacité continue après six mois. En outre, les études sur l'innocuité à long terme ont démontré que les effets du traitement de bromure d'aclidinium à raison de 400 mcg b.i.d. constatés dans les études pivotales persistaient jusqu'à 52 semaines avec peu d'aggravation. Dans l'ensemble, ces résultats apportent des preuves parallèles de l'efficacité du produit Tudorza Genuair et appuient l'indication de bronchodilatation.

Les résultats liés aux symptômes, tels que la cote focale de l'IDT, le QRSG, les exacerbations de la MPOC et l'utilisation de médicaments de secours, ont aussi fait l'objet d'une étude. La cote focale de l'IDT et le score total au QRSG étaient des paramètres d'évaluation secondaires clés dans une étude pivotale, l'étude A, qui ont révélé des améliorations notables sur le plan statistique du bromure d'aclidinium à raison de 400 mcg b.i.d. par rapport au placebo pour la cote focale de l'IDT et le score total au QRSG après six mois de traitement. Il faut toutefois noter que pour les deux autres études pivotales, les résultats liés aux symptômes étaient jugés exploratoires. De plus, ils ont indiqué une amélioration numérique, mais ils n'étaient pas pertinents sur le plan clinique.

D'après l'examen de la présentation de drogue actuelle, on a conclu que les données apportaient une preuve substantielle de l'efficacité du médicament Tudorza Genuair (bromure d'aclidinium à raison de 400 mcg b.i.d.) en tant que bronchodilatateur. Cependant, les études n'ont pas fourni de preuves solides de l'efficacité du médicament en ce qui concerne le soulagement des symptômes. Par conséquent, l'indication « Tudorza Genuair (bromure d'aclidinium) qui est indiquée pour le traitement d'entretien à long terme des bronchopasmes pour soulager les symptômes liés à une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris la bronchite chronique et l'emphysème » a été réviséeet est maintenant la suivante : « Tudorza Genuair (bromure d'aclidinium) est indiquée en tant que traitement bronchodilatateur d'entretien à long terme chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), comme la bronchite chronique et l'emphysème » afin de rendre compte des conclusions sur l'efficacité tirées de ces études.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Tudorza Genuair approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique du médicament Tudorza Genuair a été évaluée dans trois études pivotales (décrites dans la section Efficacité clinique), deux études sur l'innocuité à long terme, une étude approfondie d'innocuité d'un an et des études de phase II à court terme.

Dans le cadre des trois études pivotales, 636 patients atteints de MPOC ont été traités avec le médicament Tudorza Genuair à la dose recommandée de 400 mcg b.i.d. Parmi ceux-ci, 367 patients ont reçu un traitement pendant trois mois et 269 patients ont été traités pendant six mois. De plus, une étude approfondie du QT (bromure d'aclidinium à raison de 800 mcg une fois par jour) a été menée. La taille de la base de données sur l'innocuité était adéquate, les données démographiques de la population représentaient la population ciblée pour cette indication et les données soumises appuyaient l'innocuité de l'administration de 400 mcg b.i.d. du médicament Tudorza Genuair chez les patients atteints d'une MPOC modérée à sévère. Cependant, les patients atteints d'une maladie cardiaque instable, d'un syndrome du QT long ou d'un allongement de l'intervalle QT, d'un glaucome à angle fermé, d'une hyperplasie prostatique symptomatique ou d'une obstruction du col vésical ont été exclus des études. Ces renseignements sont reflétés dans la monographie de produit de Tudorza Genuair.

Aucune tendance liée à la dose n'a été observée concernant le pourcentage de patients ayant développé des événements indésirables (EI) dans la population de l'étude pivotale ou de l'étude à long terme.

Dans les trois études pivotales contrôlées par placebo, les EI les plus courants observés avec le produit Tudorza Genuair étaient les céphalées [6,6 % par rapport à (p/r à) 5 % avec le placebo] et la rhinopharyngite (5,5 % p/r à 3,9 % avec le placebo). Des événements indésirables (EI) graves ont été signalés par 4,8 % des patients recevant le placebo, par 4,8 % des patients traités par bromure d'aclidinium à raison de 200 mcg et par 4,4 % des patients traités par bromure d'aclidinium à raison de 400 mcg. L'événement indésirable le plus souvent déclaré était la MPOC (exacerbation) qui a été signalée à une incidence plus faible dans les groupes de traitement au bromure d'aclidinium par rapport au groupe placebo (2,7 % pour le groupe placebo, 1,4 % pour le groupe traité par bromure d'aclidinium à raison de 200 mcg et 1,6 % pour le groupe traité par bromure d'aclidinium à raison de 400 mcg).

Dans la population de l'étude à long terme, l'événement indésirable grave le plus souvent déclaré était la MPOC (exacerbation) et l'incidence était numériquement plus élevée dans le groupe traité par bromure d'aclidinium à raison de 400 mcg par rapport au groupe traité par bromure d'aclidinium à raison de 200 mcg (3,6 % p/r à 2,5 %, respectivement). Outre la MPOC (exacerbation), la pneumonie était le seul autre événement indésirable grave déclaré chez au moins 1 % des patients, mais l'incidence n'était pas plus élevée avec le groupe traité par bromure d'aclidinium à raison de 400 mcg par rapport au groupe traité par bromure d'aclidinium à raison de 200 mcg (0,6 % p/r à 1,1 %, respectivement).

Les données hématologiques obtenues durant les trois études pivotales contrôlées par placebo n'ont pas révélé de variations pertinentes sur le plan clinique entre le début et la fin de l'étude en ce qui concerne les paramètres et les résultats n'étaient pas proportionnels à la dose. La variation moyenne par rapport aux valeurs du début de l'étude concernant les déterminations des compositions chimiques n'a pas non plus révélé des variations pertinentes ou un lien avec la dose dans les groupes de traitement à la fin de l'étude, à l'exception d'une augmentation des taux d'acide urique liée à une dose.

Quelques augmentations mineures des enzymes hépatiques, l'alanine transaminase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST), ont été observées, mais aucune relation dose-effet n'a été constatée.

Dans le cadre de toutes les études terminées, parmi lesquelles six étaient des études pivotales et huit étaient des études sur l'innocuité à long terme, 14 décès sont survenus. Dans le cas des études pivotales sur l'innocuité et l'efficacité, un nombre de décès durant le traitement légèrement supérieur a été signalé pour le groupe traité par bromure d'aclidinium à raison de 400 mcg [nombre de patients (n) = 3, 0,5 %] par rapport au groupe placebo (n = 2, 0,3 %) ou au groupe traité par bromure d'aclidinium à raison de 200 mcg (n = 1, 0,2 %). Les causes de décès signalées les plus courantes étaient les troubles cardiaques suivis du cancer du poumon. Parmi les cinq décès cardiovasculaires constatés, deux étaient des morts subites d'origine cardiaque signalées comme un arrêt cardiaque, tandis que les autres décès étaient dus à un infarctus du myocarde, à une insuffisance cardiaque aiguë et à une hémorragie sous-arachnoïdienne.

Le promoteur a examiné les EI cardiovasculaires dus au traitement en effectuant une analyse des événements indésirables cardiovasculaires majeurs ainsi qu'une analyse des événements cardiaques présentant un intérêt d'après les requêtes standardisées du MedDRA. Aucune différence visible n'a été observée entre les groupes de traitement dans les résultats des événements indésirables cardiovasculaires ou dans les taux de décès cardiovasculaires, d'infarctus du myocarde non mortel ou d'accident vasculaire cérébral non mortel.

Le promoteur observera les EI cardiovasculaires et surveillera les déclarations d'anomalie de la conduction. Il mènera également d'autres études relatives aux paramètres d'évaluation cardiovasculaires. Le promoteur transmettra les résultats de ces études à Santé Canada dès que possible. Le promoteur a également présenté un plan de gestion des risques, lequel a été examiné par Santé Canada. Le promoteur a traité de façon adéquate tous les problèmes d'innocuité relevés durant l'examen.

La monographie de produit approuvée de Tudorza Genuair présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Tudorza Genuair approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.