Sommaire des motifs de décision portant sur Xofigo
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Xofigo est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Xofigo
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Xofigo
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Xofigo, un produit dont l'ingrédient médicinal est dichlorure de radium-223. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02418398 - 1,100 KBq/mL, dichlorure de radium Ra-223, solution, intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| PM Nº 234574 | 2019-12-18 | Délivrance d'une LNO2020-04-15 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour modifier le dispositif de fermeture du contenant pour le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM Nº 225598 | 2019-03-11 | Délivrance d'une LNO2019-08-01 | Présentation déposée en tant que Niveau II (120 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mode d'action et pharmacologie clinique et Références. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM Nº 219463 | 2018-08-23 | Délivrance d'une LNO2018-11-26 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de modifier de procédures d'essai pour le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| Lettre à l'intention des professionnels de la santé publiée | Sans objet | Publiée2018-11-08 | Avis aux professionnels de la santé publiée, présentant des renseignements importants en matière d'innocuité à l'intention des professionnels de la santé. |
| PM Nº 218307 | 2018-07-17 | Délivrance d'une LNO2018-09-28 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du PM, des modifications ont été effectuées dans la section Mises en gardes et précautions de l'MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02418398) | Sans objet | Date de l'avis2018-07-26 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. Date de la première vente 2014-05-08. |
| DIN 02418398 délivré | Sans objet | DIN délivré2018-06-13 | DIN délivré conformément à l'alinéa C.01.014.2(1) du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PM Nº 208285 | 2017-08-04 | Délivrance d'une LNO2017-11-28 | Présentation déposée en tant que Niveau II (120 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, Mode'action et pharmacologie clinique, Essais cliniques, et Instructions particuli res de manipulation. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| SPDN Nº 198397 | 2016-09-16 | Délivrance d'un AC2017-04-18 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un autre procédé de fabrication pour la substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique. Aucun changement n'a été apporté aux spécifications de la substance pharmaceutique ou du produit pharmaceutique à la suite des modifications proposées. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
| PM Nº 195339 | 2016-05-19 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition2016-07-29 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin d'ajouter des changements au procédé de fabrication de la substance pharmaceutique et une modification de la teneur radioactive. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
| PM Nº 193020 | 2016-03-02 | Délivrance d'une Lettre de rejet à l'examen préliminaire2016-03-15 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin d'ajouter des changements au procédé de fabrication de la substance pharmaceutique et une modification de la teneur radioactive. Une lettre de rejet à l'examen préliminaire a été délivrée relativement à la présentation, car certains des changements proposés sont jugés adéquats pour un SPDN. Cependant, après un examen plus approfondi, le promoteur a été autorisé à faire une nouvelle soumission sous forme de préavis de modification (no 195339) comportant des données additionnelles. |
| PM Nº 185061 | 2015-06-10 | Délivrance d’une Lettre de non-opposition2015-09-18 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l’innocuité) pour apporter des révisions concernant la récente réévaluation de la normalisation du NIST (National Institute of Standards and Technology) et la modification correspondante des matériaux de référence étalon du NIST. D'après la normalisation révisée du NIST, les valeurs de dose à administrer au patient, la puissance du produit et l'activité sur l'étiquetage du flacon ont été recalculées, et des changements numériques étaient requis concernant l'activité de Xofigo figurant sur l'étiquetage. À la suite de ce préavis de modification, la monographie de produit et l'étiquetage ont été modifiés afin d'inclure la valeur numérique révisée de la dose à administrer au patient et de la concentration de radioactivité de la solution de Xofigo. Étant donné que ce changement ne touche pas la quantité de radioactivité administrée au patient, l'innocuité et l'efficacité de Xofigo demeurent inchangées. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
| PM Nº 184784 | 2015-05-25 | Délivrance d’une Lettre de non-opposition2015-09-01 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) pour faire approuver des changements touchant les sites d'essai pour le nitrate, le chlorure et les métaux lourds, ainsi que plusieurs changements mineurs concernant le processus d'analyse. Aucun changement n'a été apporté aux spécifications de la substance médicamenteuse ou du produit pharmaceutique. Les données à l'appui des changements proposés sont jugées satisfaisantes; une Lettre de non-opposition a donc été délivrée. |
| PM Nº 182184 | 2015-02-17 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition2015-06-22 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité afin de proposer l'inclusion d'un nouveau bouchon fourni par West Pharma pour remplacer le bouchon existant afin d'atténuer les pénuries de médicament causées par des particules dans le produit final. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. Le promoteur a informé les practiciens de ce changement au moyen d'une lettre adressée aux professionnels de la santé. |
| PDN Nº 161312 | 2013-01-03 | Délivrance d'un AC2013-12-12 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Xofigo
SMD émis le : 2014-03-04
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Xofigo.
Dichlorure de radium-223, 1 100 kBq/mL (27 microcurie/mL), solution injectable, intraveineuse
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- Sans objet
Bayer Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 161312
Le 12 décembre 2013, Santé Canada a émis à l'intention de Bayer Inc. concernant le produit pharmaceutique Xofigo.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Xofigo a un profil avantages/risques favorable au traitement du cancer de la prostate résistant à la castration, avec métastases osseuses symptomatiques et sans métastases viscérales connues.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Xofigo, un produit radiopharmaceutique thérapeutique, a été autorisé pour le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration, avec métastases osseuses symptomatiques et sans métastases viscérales connues. Xofigo contient du radium-223, un isotope radioactif, qui se comporte comme le calcium, le principal composant des os. Xofigo cible les régions de l'os touchées par le cancer et émet des radiations (particules alpha) qui tuent les cellules cancéreuses du patient sans endommager ses cellules saines.
L'utilisation de Xofigo est contre-indiquée pendant la grossesse. D'après le mécanisme d'action, Xofigo peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Xofigo a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Xofigo, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Xofigo (1 100 kBq/mL, dichlorure de radium Ra 223) est offert sous forme de solution injectable par intraveineuse. En plus de l'ingrédient actif, la solution contient de l'acide chlorhydrique, du chlorure de sodium, du citrate de sodium et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Xofigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Xofigo a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Xofigo a un profil avantages/risques favorable au traitement du cancer de la prostate résistant à la castration, avec métastases osseuses symptomatiques et sans métastases viscérales connues.
Le cancer de la prostate est la pathologie non cutanée la plus courante chez les hommes dans le monde. Le cancer de la prostate est unique parmi les cas de tumeurs solides, en ce sens que ce sont les métastases osseuses et non l'affection viscérale qui posent le plus de risques pour la survie et la qualité de vie des patients. En effet, la plupart des traitements visent à éradiquer ou à limiter les métastases osseuses, ou à soulager les effets secondaires.
Xofigo s'est révélé efficace pour traiter le cancer de la prostate résistant à la castration, avec métastases osseuses symptomatiques et sans métastases viscérales connues. L'autorisation de mise sur le marché est fondée sur une étude clinique de phase III et des résultats prédominants dans l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité du produit effectuée par Santé Canada.
Même si les douleurs osseuses sont les événements indésirables dus au traitement (EIDT) les plus courants, elles ont été plus souvent observées chez les patients du groupe placebo (62 %) que chez ceux qui recevaient le traitement (50 %). Les nausées, l'anémie, la fatigue et la diarrhée ont été les autres événements indésirables dus au traitement les plus souvent signalés. L'interruption du traitement en raison d'événements indésirables (EI) s'est imposée chez 17 % des patients traités par Xofigo et 21 % des patients recevant le placebo.
On a constaté des cas de myélosuppression chez les patients traités par Xofigo et ce problème d'innocuité figure dans l'encadré sur les mises en garde et les précautions importantes de la monographie de produit de Xofigo. Un bilan hématologique des patients doit être réalisé initialement et avant chaque dose de Xofigo. De plus, les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des professionnels de la santé ayant les compétences requises quant au recours à des substances réglementées radioactives chez l'homme.
Bayer Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Xofigo. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.
Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques constatés dans les études pivotales établissent adéquatement l'efficacité de l'utilisation proposée. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Xofigo présente un profil d'innocuité acceptable. Les préoccupations en matière d'innocuité figurent dans un encadré sur les mises en garde et précautions sérieuses dans la monographie de produit de Xofigo. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Xofigo?
Étapes importantes de la présentation: Xofigo
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2012-04-11 |
| Dépôt de la présentation : | 2013-01-03 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2013-02-15 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2013-11-22 |
| Évaluation clinique terminée : | 2013-12-06 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2013-12-11 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général: | 2013-12-12 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique de Xofigo est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
En plus des exigences de la Loi sur les aliments et drogues et du Règlement connexe, le promoteur a convenu d'entreprendre de nouvelles études à la demande de la FDA des États-Unis; en plus des engagements énumérés ci-dessous, les données et les renseignements obtenus dans le cadre de ces études seront présentés à Santé Canada.
- Étude d'observation [nombre (n) = 1200] en vue d'évaluer l'innocuité à long terme du dichlorure de radium-223, à raison d'une dose de 50 kBq/kg administrée toutes les 4 semaines sur 6 cycles pour traiter les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses.
- Étude clinique randomisée pour évaluer l'innocuité du dichlorure de radium-223 chez les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses et sans métastases viscérales connues.
- Étude en vue d'évaluer l'innocuité à court et à long terme du dichlorure de radium-223 chez les patients qui doivent être traités de nouveau pour un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses.
- Étude pour optimiser le schéma posologique de Xofigo en menant une étude clinique randomisée de phase II pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de Xofigo à une dose supérieure à 50 kBq/kg chez les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses. Une étude randomisée de phase III peut être nécessaire pour confirmer la pertinence du schéma posologique déterminé selon les résultats obtenus dans le cadre de l'étude de phase II.
Les données et les renseignements obtenus dans le cadre des études mentionnées ci-dessus seront probablement présentés à Santé Canada dans un supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) aux fins d'examen.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le cancer de la prostate est la forme la plus courante de maladies non-cutanées chez les hommes dans le monde. Le cancer de la prostate est unique parmi les cas de tumeurs solides, en ce sens que ce sont les métastases osseuses et non l'affection viscérale qui posent le plus de risques pour la survie et la qualité de vie des patients.
Le dichlorure de radium-223 est un radiopharmaceutique thérapeutique émetteur de particules alpha. Sa fraction active, le radium-223 (sous forme de dichlorure de radium-223), se comporte comme le calcium et cible sélectivement l'os, et plus spécifiquement les régions touchées par des métastases osseuses, en formant des complexes avec l'hydroxyapatite minérale osseuse. Le transfert d'énergie linéaire des émetteurs alpha (80 keV/micromètre) étant élevé, il engendre une fréquence élevée de cassures double-brin d'acide désoxyribonucléique (ADN) dans les cellules tumorales adjacentes, entraînant un effet antinéoplasique puissant sur les métastases osseuses. La proportion d'énergie émise sous forme de particules alpha est d'environ 95 %, et la proportion émise sous forme de particules bêta et de rayons gamma est d'environ 5 %.
Les données de biodistribution et pharmacocinétiques ont été obtenues à partir de trois études de phase I. La majorité des données ont été recueillies de deux études, une a été menée chez 6 patients [ayant reçu une activité de 100 kBq/kg p.c., à deux reprises (à 6 semaines d'intervalle)] et l'autre chez 10 patients [(ayant reçu une activité de 50, 100 ou 200 kBq/kg p.c.). La biodistribution a été évaluée en fonction du comptage du rayonnement gamma du corps entier et de l'imagerie complète effectuée d'après les gammes d'énergie du rayonnement gamma du radium-223.
Xofigo (dichlorure de radium-223) est principalement incorporé dans l'os ou excrété dans l'intestin. Aucune accumulation significative n'a été observée dans les autres organes, tels que le cœur, le foie, les reins, la vessie et la rate, 4 heures après l'injection. Le volume de distribution est estimé à être supérieur au volume sanguin, indiquant une distribution dans des compartiments périphériques.
D'après les données présentées, environ 20 % de l'activité injectée demeure dans le sang quinze minutes après l'injection. Après 4 heures, environ 4 % de l'activité injectée est retrouvée dans le sang, diminuant jusqu'à moins de 1 %, 24 heures après l'injection. Le taux d'activité retrouvé dans l'os est compris dans un intervalle de 44 % à 77 % quatre heures après l'injection. Une activité est observée dans l'intestin 10 minutes après l'injection et le niveau d'activité est compris dans un intervalle de 19 % à 69 % quatre heures après l'injection. L'excrétion par voie fécale est la principale voie d'élimination hors de l'organisme. On constate que les reins représentent une voie d'élimination mineure, d'après le niveau de radioactivité excrété dans les urines.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Xofigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'étude BC1 06 (ALSYMPCA - ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) était une étude internationale pivotale simple de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo menée sur des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses symptomatiques. Les atients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu du dichlorure de radium-223 (50 kBq/kg p.c.) associé au traitement standard optimal ou un placebo et un traitement standard optimal. Les patients des deux groupes ont reçu 6 doses par administration intraveineuse espacées de 4 semaines.
Le paramètre primaire de l'étude était le taux de survie globale (SG). Les critères secondaires comprenaient la progression des taux des phosphatases alcalines et d'antigène prostatique spécifique (APS), le délai de survenue d'événements symptomatiques osseux (ESO), la sécurité et les effets sur la qualité de vie du patient et sur l'économie de la santé. Les principaux paramètres secondaires d'efficacité ont été analysés à l'aide d'une méthode statistique destinée à contrôler les erreurs de type 1. Le recrutement s'est terminé avec 921 patients ont été randomisés.
Le comité indépendant de surveillance des données a évalué, à des moments prédéterminés, l'efficacité et l'innocuité des données d'après une analyse intermédiaire prévue qui a été réalisée après environ 50 % des paramètres requis en matière d'événements (les décès). Lors de cette analyse intermédiaire, on a enregistré 314 décès. D'après la fonction préétablie de dépense alpha de type O'Brien-Fleming, les niveaux de rayonnement alpha bilatéraux pour l'analyse intérimaire atteignaient 0,00275. D'après les résultats obtenus, le traitement par Alpharadin a eu un effet statistiquement significatif sur la survie globale (valeur p = 0,00185). Cette valeur p était inférieure au seuil prédéfini d'importance requis pour déclarer que le paramètre primaire était atteint.
Ces résultats ont permis au comité indépendant de surveillance des données de recommander l'arrêt anticipé de l'étude pour raison d'efficacité supérieur. Par conséquent, l'analyse intérimaire est considérée comme l'analyse définitive de l'efficacité et constitue la preuve primaire que Xofigo prolonge le taux de SG. Les résultats de l'analyse intérimaire prévue dans l'étude BC1 06 montrent une prolongation statistiquement significative du taux de SG chez les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses traités par Xofigo, appuyée par une plus grande efficacité des principaux paramètres secondaires tels que le délai de survenue d'ESO, le retard dans la progression des taux des phosphatases alcalines et d'APS et un taux de réponse de l'APS et des phosphatases alcalines plus élevé (y compris la normalisation des taux de phosphatases alcalines). En se fondant sur les avantages significatifs du traitement par Xofigo par rapport au placebo, le comité indépendant de surveillance des données recommande d'interrompre l'étude, de lever l'insu et de proposer aux patients du groupe placebo le choix de recevoir le traitement par Xofigo.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Xofigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
L'innocuité de Xofigo a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III, à double insu, randomisée, à dose multiple, multicentrique et contrôlée par placebo (ALSYMPCA) menée sur des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses symptomatiques. Le profil d'innocuité repose sur 901 patients traités avec du dichlorure de radium-223 [nombre (n) = 600] ou avec un placebo (n = 301). Les patients ont reçu jusqu'à 6 injections intraveineuses de la dose de Xofigo, à raison de 50 kBq/kg, poids corporel, à intervalle de 4 semaines, par rapport au placebo correspondant.
Dans l'étude pivotale, tous les patients randomisés constituaient la population à traiter (n = 921). Le décès du patient est le principal critère d'abandon dans les deux groupes de traitement (39,4 % Xofigo; 46,3 % placebo). Les événements indésirables (EI) représentent 4,6 % des abandons dans le groupe traité par Xofigo et 7,2 % des abandons dans le groupe placebo. Dans la population évaluant l'innocuité (n = 901), un total de 93 % (558/600) des patients du groupe Xofigo et 96,3 % (290/301) des patients du groupe placebo ont signalé au moins 1 EIDT. Une plus petite proportion de patients du groupe Xofigo (46,8 %, 281/600) ont subi des EIDT graves que dans le groupe placebo (60,1 %, 181/301).
Les douleurs osseuses (50,0 % Xofigo; 62,1 % placebo), les nausées (35,5 % Xofigo; 34,6 % placebo), l'anémie (31,2 % Xofigo; 30,6 % placebo), la fatigue (25,7 % Xofigo; 25,6 % placebo) et la diarrhée (25,2 % Xofigo; 15,0 % placebo) sont les EIDT les plus fréquemment signalés (plus grand ou égal à 25 % de chaque groupe).
Le nombre d'événements hématologiques était typiquement plus élevé dans le groupe Xofigo que dans le groupe placebo. Les événements indésirables de grade 3 - 4 dans le groupe Xofigo par rapport au placebo était l'anémie (12,8 % comparativement à 13,0 %, respectivement), la thrombocytopénie (6,3 % comparativement à 2,0 %; respectivement), la neutropénie (2,2 % comparativement à 0,7 %; respectivement), la leucopénie (1,3 % comparativement à 0,3 %; respectivement) et la pancytopénie (1,2 % comparativement à 0,0 %; respectivement).
L'exposition aux radiations due au traitement par Xofigo peut entraîner des risques accrus de cancer et de malformations congénitales. Les essais cliniques n'ont révélé aucun cas de cancer dû à Xofigo, y compris de sarcome osseux, durant le suivi jusqu'à trois ans, mais la période de latence attendue pour l'apparition de cancers solides secondaires dépasse largement la durée du suivi pour les patients ayant participé à l'essai.
Un moins grand nombre de patients du groupe Xofigo (16,5 %) ont abandonné le traitement en raison d'EI par rapport aux patients du groupe placebo (20,6 %). On observe une hausse du nombre d'abandons en raison de la myélosuppression chez les patients traités par Xofigo comparativement à ceux traités par placebo (4,0 % comparativement à 2,0 %; respectivement); en plus des abandons causés par l'apparition de métastases sur des tissus non squelettiques (1,1 % comparativement à 0,3 %). Xofigo n'a pas fait l'objet d'une étude pour leaitement du cancer de la prostate avec métastases viscérales.
On a enregistré 518 décès dans la population d'innocuité au cours de la période d'étude : 54,5 % (327/600) dans le groupe Xofigo et 63,5 % (191/301) dans le groupe placebo. Ces décès étaient dus à la progression de la maladie chez 48,2 % des patients du groupe Xofigo et chez 49,5 % des patients du groupe placebo. Entre la semaine 24 et la première année de traitement, 22,2 % des patients [nombre (n) = 133] du groupe Xofigo sont décédés comparativement à 25,6 % (n = 77) dans le groupe placebo. Les EI ayant mené au décès les plus souvent signalés étaient liés à la progression de la maladie dans les deux groupes (8,8 % comparativement à 11 %; dans le groupe Xofigo et le groupe placebo respectivement). Près d'un tiers des décès dans chaque groupe de traitement était associé à un EIDT [96/327 décès déclarés dans le groupe Xofigo et 67/191 décès déclarés dans le groupe placebo; ou en tenant compte de la population retenue pour l'analyse de l'innocuité, 16,0 % (96/600) dans le groupe Xofigo, 22,3 % (67/301) dans le groupe placebo]. Les décès sont considérés comme potentiellement ou probablement liés au traitement dans 1,3 % (n = 8) des cas du groupe Xofigo (0,3 % (n = 1) dans le groupe placebo).
Dans l'ensemble, Xofigo était généralement bien toléré et la monographie de produit approuvée de Xofigo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Xofigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les études pharmacocinétiques ont révélé que, pendant la désintégration de radium Ra 223. Xofigo est un destructeur de cellules efficace. L'effet de débit de dose produit par les particules alpha est inexistant et celui produit par la petite quantité de particules bêta est minime. Le mode d'action sous-jacent est l'induction de cassures double-brin dans les molécules d'acide désoxyribonucléique (ADN). Outre cet effet cytotoxique direct, l'inhibition de la différentiation de l'ostéoclaste et de l'activité de l'ostéoblaste compte probablement aussi, en partie, dans le niveau d'efficacité in vivo.
L'administration de Xofigo aux souris, aux rats et aux chiens a fait ressortir des constatations liées au traitement imputables à la toxicité radiobiologique. L'apparition d'ostésarcomes liés au traitement a été observée chez le rat, de même qu'une augmentation de l'incidence après l'administration répétée.
Aucune étude de génotoxicité et de cancérogénicité n'a été réalisée puisque les propriétés radioactives et le principal mode d'action des isotopes émetteurs de particules alpha (lésions directes de l'ADN) suffisent pour le considérer comme génotoxique et de fait indiquer qu'il peut accroître l'incidence de cancérogénicité. Aucune étude n'a été réalisée concernant la toxicité sur les fonctions de la reproduction et le développement.
Aucun signe de toxicité imprévue n'a été observé. On a donc conclu que les données non cliniques étayent adéquatement le profil d'innocuité de Xofigo administré par voie intraveineuse chez des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Xofigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Xofigo (dichlorure de radium-223) offre un mode d'action unique à titre de produit radiopharmaceutique thérapeutique émettant des particules alpha, qui le distingue des émetteurs bêta (émetteur de rayons bêta) et des autres traitements systémiques qui tendent à comprendre des agents antihormonaux ou chimiothérapiques. Les produits radiopharmaceutiques émetteurs de particules alpha représentent une nouvelle classe thérapeutique de traitements contre le cancer chez les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses. Contrairement aux produits radiopharmaceutiques émetteurs de rayons bêta, les émetteurs de particules alpha ont un effet plus localisé et sont beaucoup plus puissants. Ils engendrent des cassures double-brin de l'ADN conduisant à la mort cellulaire.
Sa fraction active, le radium-223, se comporte comme le calcium et l'émetteur de particules alpha cible les endroits présentant une augmentation de la formation osseuse comme les métastases. Avec sa demi-vie relativement longue, 11,4 jours, ce produit radiopharmaceutique a une durée de conservation de quatre semaines, qui lui permet d'être utilisé partout dans le monde.
Après l'examen des données sur la qualité fournies par Bayers Inc. le promoteur a apporté des preuves adéquates de la fabrication uniforme du produit Xofigo d'une qualité acceptable.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
La fraction active du dichlorure de radium-223 est 223Ra2+. Le radium ou les ions métalliques sont d'autres formes chimiques potentielles qui ont un état de valence différent de 2+. Cependant, il est connu d'après la littérature que les métaux lourds alcalino-terreux, comme le radium, n'aura qu'un seul état d'oxydation (2+) dans une solution aqueuse. À la lumière de cette constatation, on conclut que le radium-223 se présentera toujours sous forme de cations divalents (223Ra2+) dans la solution de la substance médicamenteuse.
Les sources littéraires et les nombreuses études qui ont été réalisées ont prouvé que le radium-223 sous forme d'ions libres dans les solutions se présentera toujours sous forme de cations divalents (223Ra2+) et que la faible association avec les contre-ions présents dans la solution n'a aucune incidence sur les propriétés chimiques de 223Ra2+. Par conséquent, un contrôle radiochimique pour déterminer et quantifier la quantité de radium-223 sous forme d'ions libres ne permettra pas d'ajouter une valeur pour indiquer la qualité. Il n'est donc pas compris dans les spécifications de la substance et du produit pharmaceutique.
Le méthanol est le seul solvant organique utilisé pendant le processus de fabrication de la substance. Le méthanol est indiqué dans la spécification de la substance médicamenteuse et la limite supérieure est établie à 1 000 parties par million (ppm), ce qui est plus strict que la limite de 3 000 ppm indiquée dans les Lignes directrices de l'International Conference on Harmonisation (ICH) intitulées Q3C « Impurities : Residual Solvents ».
Aucun solvant organique n'est utilisé dans la fabrication des excipients et du produit pharmaceutique.
Le produit médicinal se conforme à toutes les conditions énoncées dans les Lignes directrices de l'ICH intitulées Q3C « Impurities : Residual Solvents ».
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Le processus de fabrication de la substance pharmaceutique comprend diverses étapes dont la croissance du radium-223, l'évaporation à sec, la dissolution, la séparation du radium-223, la récupération d'actinium-227, plusieurs étapes de purification du radium-223, la dilution et le mélange. Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique comprend une série d'étapes, dont la dilution et le mélange de la substance médicamenteuse, le remplissage de flacons et de stérilisation terminale par autoclave. Tous les contenants, les tubes et les résines qui entrent en contact avec la substance pharmaceutique pendant le processus de fabrication sont des produits médicaux à usage unique.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées attestent la compatibilité du dichlorure de radium-223 avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Conference on Harmonisation (ICH).
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Les données sur la stabilité pendant la période de conservation recueillies à partir des lots à l'échelle du pilote et à l'échelle de production appuient la durée de conservation de la substance pharmaceutique à température ambiante pendant sept jours et les conditions d'humidité relative nécessaires aux cellules de production dédiées à la substance pharmaceutique.
Le profil de stabilité des lots à l'échelle de la production est comparable à celui des lots à l'échelle du pilote.
La solution de la substance médicamenteuse demeure stable pendant sept jours dans des conditions d'essai.
Les données sur la stabilité appuient la durée de conservation du produit pharmaceutique de 28 jours dans toutes les régions climatiques, lorsqu'il est entreposé à température ambiante à moins de 40 °C.
Installations et équipement
Les étapes de séparation et de purification servant à produire la solution de la substance médicamenteuse sont exécutées sur une chaîne de fabrication consacrée aux substances et aux produits pharmaceutiques contenant du radium-223. Les activités sont effectuées à l'intérieur d'enceintes de confinement en plomb (pour des raisons de radioprotection) dans des zones contrôlées (classées d'après les bonnes pratiques de fabrication en vigueur et les règlements sur la radioprotection).
Le produit pharmaceutique est fabriqué sur une chaîne uniquement consacrée au radium-223 (salle blanche, classée d'après les bonnes pratiques de fabrication en vigueur et les règlements sur la radioprotection).
Les salles blanches et les principes de contrôle du milieu applicables à la fabrication de la substance et du produit pharmaceutiques sont conformes aux normes et aux bonnes pratiques de fabrication relatives aux salles blanches en vigueur dans l'Union européenne et aux États-Unis. Les essais sont réalisés au repos et en activité pour calculer les particules viables et inertes. Santé Canada a jugé que cette évaluation était acceptable; par conséquent aucune évaluation sur place n'a été réalisée.
Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Toutes les substances utilisées dans le processus de fabrication du dichlorure de radium-223 offert sous forme de solution injectable ont été évaluées en regard du risque potentiel associé à la transmission des encéphalopathies spongiformes conformément à la « Note for guidance on minimizing the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products » (EMA/410/01).
Aucune des matières utilisées pour la fabrication de la substance ou du produit pharmaceutique n'est d'origine humaine ou animale.
Certains éléments de l'équipement de production sont fabriqués avec du suif et des produits dérivés et utilisés comme adjuvant à la fabrication. Les fabricants attestent que ces produits dérivés sont classés comme matière de catégorie 3 et qu'ils ont fait l'objet d'un exercice de validation rigoureux pendant le processus de fabrication. Par conséquent, ils satisfont aux exigences énoncées dans la section 6.4 - Dérivés du suif - publiée dans les lignes directrices européennes intitulées « Note for guidance on minimizing the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products » (EMA/410/01). Par conséquent, le dichlorure de radium-223 offert sous forme de solution injectable peut être considéré comme un produit sûr en ce qui a trait aux encéphalopathies spongiformes animales conformément aux lignes directrices européennes.