Sommaire des motifs de décision portant sur Xtandi

Pharmacologie clinique

L'enzalutamide, l'ingrédient actif de Xtandi, est un inhibiteur des récepteurs des androgènes qui bloque l'activation de la voie de signalisation des récepteurs androgéniques. On sait que le cancer de la prostate est sensible aux androgènes et qu'il répond à l'inhibition de la signalisation des récepteurs androgéniques. L'enzalutamide bloque de façon compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs et par conséquent, inhibe la translocation des récepteurs des androgènes et la fixation des récepteurs des androgènes à l'ADN. Dans les études non cliniques, l'enzalutamide n'a pas montré d'activité agoniste à l'égard des récepteurs androgéniques; par contre, l'activité agoniste a uniquement été testée dans le cadre d'essais de croissance cellulaire faisant appel à des cellules LNCaP présentant des récepteurs androgéniques mutants cliniquement pertinents (T877A et/ou W741C). D'autres mutations des récepteurs des androgènes ont été détectées à l'aide de biopsies de cancers cliniques; une activité agoniste à l'égard des récepteurs mutés ne peut être écartée.

L'enzalutamide est métabolisé dans le foie principalement par une enzyme du cytochrome P450 (CYP), CYP2C8, et dans une moindre mesure par CYP3A4; selon certaines études, CYP2C8 serait le principal responsable de la formation du métabolite actif N-desméthyl enzalutamide (m²). On recommande une réduction de la dose chez les patients qui ont besoin d'une administration concomitante d'inhibiteurs de CYP2C8, car l'administration de puissants inhibiteurs de CYP2C8 peut augmenter l'exposition plasmatique à Xtandi. L'enzalutamide est un puissant inducteur de CYP3A4 et un inducteur modéré de CYP2C9 et de CYP2C19. Les médicaments à indice thérapeutique étroit qui sont des substrats de ces enzymes doivent être évités, car l'administration concomitante de Xtandi peut diminuer leur exposition. Même si des études in vitro ont démontré que l'enzalutamide entraîne une inhibition de CYP1A2 dépendante du temps, l'effet de l'enzalutamide sur la pharmacocinétique de CYP1A2 n'a pas été évalué in vivo. Le promoteur a prévu un essai portant sur les interactions médicamenteuses afin d'évaluer les effets de l'enzalutamide à l'état d'équilibre sur la pharmacocinétique des substrats de CYP1A2. La monographie de produit de Xtandi fournit d'autres directives ainsi que des données sur l'effet potentiel de Xtandi sur l'exposition à d'autres produits médicinaux.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'enzalutamide ont été examinées chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Dans l'ensemble, les résultats indiquent qu'il n'est pas nécessaire de régler la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) ont été exclus des études cliniques. Xtandi (enzalutamide) n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.

La clairance de l'enzalutamide se fait principalement par l'excrétion rénale des métabolites hépatiques. Les patients atteints d'insuffisance rénale grave n'ont pas été inclus dans l'étude pivotale et aucune étude clinique officielle n'a été effectuée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Une analyse pharmacocinétique en population chez des patients atteints d'insuffisance rénale inclus dans l'essai pivotal portait à croire qu'aucun ajustement de la dose n'était nécessaire chez les patients dont la valeur calculée de la clairance créatininique était supérieure ou égale à 30 mL/min. La prudence est de mise chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave, car l'enzalutamide n'a pas été étudié dans cette population.

Une étude comparative de biodisponibilité a été effectuée pour évaluer l'effet des aliments sur l'absorption. Un repas riche en matières grasses n'a pas significativement modifié le degré d'absorption de Xtandi, mais il a entraîné une diminution de 30 % de la vitesse d'absorption.

L'étiquetage portant sur la pharmacologie clinique a été discuté en détail avec le promoteur; Santé Canada et le promoteur ont convenu de l'étiquetage approprié. Dans l'ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation de Xtandi pour l'indication mentionnée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Xtandi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité Clinique

L'innocuité et l'efficacité de Xtandi chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et ayant progressé après un traitement par le docétaxel ont été évaluées lors d'une étude clinique multicentrique de phase III randomisée et contrôlée avec placebo. Les patients suivaient un traitement par un analogue de l'hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH), ou bien avaient subi une castration chirurgicale. Au total, 1199 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 soit un groupe recevant une dose quotidienne unique de 160 mg de Xtandi par voie orale [nombre de patients (n) = 800] ou dans un groupe recevant un placebo une fois pas jour (n = 399). Les patients pouvaient, sans y être tenus, continuer de prendre des corticostéroïdes ou amorcer un tel traitement (47,8 % vs. 45,6 % des patients ont pris des corticostéroïdes dans le groupe Xtandi et dans le groupe placebo, respectivement). De plus, 51,0 % des patients traités par Xtandi et 49,6 % des patients du groupe placebo utilisaient des bisphosphonates au début de l'essai.

Les groupes de traitement étaient équilibrés sur le plan aussi bien des données démographiques des patients que des caractéristiques de la maladie au début de l'étude. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à la progression de la maladie (définie comme la progression de la maladie à la radiographie ou la survenue d'un événement squelettique) et le début d'un nouveau traitement antinéoplasique par voie générale ou jusqu'à l'un des événements suivants : décès; apparition d'une toxicité inacceptable; ou retrait de l'étude. Une augmentation du taux d'antigène prostatique spécifique (APS), en particulier au cours des 12 premières semaines de traitement, n'était pas considérée comme un signe de progression de la maladie.

Le paramètre primaire d'efficacité était la survie globale définie comme le délai entre la répartition aléatoire et le décès, toutes causes confondues. Les paramètres secondaires d'efficacité clés comprenaient le délai avant la progression du taux d'APS, la survie sans progression de la maladie à la radiographie et le délai avant le premier événement squelettique. Les paramètres d'efficacité additionnels comprenaient le taux de réponse lié à la qualité de vie [mesuré à l'aide de l'échelle Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate (FACT-P) (évaluation fonctionnelle du traitement du cancer - prostate)], le taux de réponse de l'APS et le soulagement de la douleur.

Le traitement par Xtandi a entraîné une prolongation statistiquement significative de la survie chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui avaient reçu une chimiothérapie par le docétaxel. Une seule analyse intermédiaire officielle de la survie globale a été effectuée sur les données concernant les événements indésirables jusqu'au moment du 520e décès. On a utilisé une approche séquentielle à deux étapes en groupes par la fonction de dépense du risque alpha (alpha-spending function) de Lan et DeMets fondée sur les limites des tests de O'Brien-Fleming pour conserver une erreur de type 1 bilatérale globale de 0,05 et allouer une erreur de type 1 à l'analyse intermédiaire. La dépense du risque alpha pour l'analyse intermédiaire de la survie globale et l'analyse principale de la survie globale était de 0,02 et 0,04 (toutes deux bilatérales), respectivement. Les résultats de l'étude indiquent une diminution de 37 % du risque de décès pour les patients traités par Xtandi comparativement aux patients sous placebo [rapport de risques : 0,63; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,53 à 0,75; p < 0,0001]. La survie médiane estimée dans le groupe Xtandi était de 18,4 mois comparativement à 13,3 mois dans le groupe placebo.

L'amélioration de la survie associée à Xtandi a été observée dans tous les sous-groupes prédéterminés de patients définis en fonction de l'âge, de la région géographique, de l'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), du score de la douleur au début de l'étude, du score de Gleason, du nombre de schémas chimiothérapeutiques antérieurs, du type de progression de la maladie au moment du recrutement dans l'étude, ainsi que des taux d'APS, d'hémoglobine et de lactate-déshydrogénase au début de l'étude.

Les patients recevant le placebo ont été plus nombreux à recevoir des traitements ultérieurs contre le cancer de la prostate. Au total, des traitements ultérieurs contre le cancer de la prostate ont été administrés à 42,0 % des patients traités par Xtandi et à 61,4 % des patients sous placebo; ces traitements comprenaient l'acétate d'abiratérone (20,9 % vs. 24,3 %), le cabazitaxel (9,8 % vs. 13,8 %), le docétaxel (8,5 % vs. 14,3 %), la mitoxantrone (2,6 % vs. 8,0 %) et le chlorhydrate de mitoxantrone (0,0 % vs. 3,0 %).

Le traitement par Xtandi a entraîné des améliorations significatives des paramètres secondaires clés, soit un délai avant la progression du taux d'APS (médian) de 8,3 et de 3,0 mois pour le groupe Xtandi et le groupe placebo, respectivement (rapport de risques : 0,25); une survie sans progression de la maladie à la radiographie (médiane) de 8,3 et de 2,9 mois pour le groupe Xtandi et le groupe placebo, respectivement (rapport de risques : 0,40); un délai avant le premier événement squelettique (médian) de 16,7 mois pour le groupe Xtandi et de 13,3 mois pour le groupe placebo, respectivement (rapport de risques : 0,69). Un rapport de risques inférieur à 1 est en faveur de Xtandi.

Le traitement par Xtandi a été associé à des améliorations significatives des paramètres secondaires additionnels, soit le taux de réponse lié à la qualité de vie (FACT-P, taux de réponse de 43,2 % chez les patients traités par Xtandi vs. taux de réponse de 18,3 % chez les patients sous placebo) et le taux de réponse de l'APS (diminution ≥ 50 %, 54,0 % vs. 1,5 %).

Les résultats appuient systématiquement le traitement par Xtandi pour tous les paramètres d'efficacité mesurés, soit le paramètre primaire, les paramètres secondaires clés, les paramètres secondaires additionnels et les paramètres exploratoires. Étant donné que la survie médiane des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui ont déjà été traités par le docétaxel est estimée à 1 à 2 ans, la prolongation de la survie de 4,8 mois chez les patients recevant du Xtandi comparativement aux patients du groupe placebo est considérée comme un avantage clinique dans cette population.

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit de Xtandi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Xtandi a été évaluée dans le cadre de l'étude pivotale de phase III, décrite à la section Efficacité clinique. Dans cette étude clinique contrôlée avec placebo, les sujets ont reçu soit une dose quotidienne de 160 mg de Xtandi (n = 800) soit un placebo (n = 399). La durée médiane du traitement par Xtandi était de 8,3 mois, alors qu'elle était de 3,0 mois dans le cas du placebo.

Les réactions indésirables survenues plus fréquemment dans le groupe Xtandi que dans le groupe placebo, selon une proportion supérieure d'au moins 2 %, comprennent la fatigue (33,6 % vs. 29,1 %), les bouffées de chaleur (20,3 % vs. 10,3 %), les céphalées (11,6 % vs. 5,5 %), l'hypertension (6,1 % vs. 2,8 %), les chutes (4,0 % vs. 1,3 %), la peau sèche (3,5 % vs. 1,3 %), le prurit (3,6 % vs. 1,3 %) et l'anxiété (6,4 % vs. 4,0 %).

Les risques importants détectés sont décrits ci-dessous.

• Des convulsions sont survenues chez 0,9 % des patients traités par Xtandi comparativement à 0 % des patients sous placebo. On a signalé des convulsions chez 7 patients du groupe Xtandi (0,9 %), mais chez aucun des patients du groupe placebo. Les données obtenues dans les études in vitro ont montré que l'enzalutamide et son métabolite actif traversent la barrière hématoencéphalique, se lient au récepteur de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et en inhibent l'activité. Dans une étude à doses croissantes menée chez 140 patients, aucune convulsion n'a été signalée à des doses quotidiennes de 240 mg ou moins, alors qu'à des doses supérieures, trois cas de convulsions ont été recensés, soit un à 360 mg, un à 480 mg et un à 600 mg par jour. La dose de Xtandi peut donc être un prédicteur de la survenue de convulsions chez les humains, le risque de convulsions étant accru à des doses quotidiennes supérieures à 160 mg. Le promoteur prévoit réaliser un essai portant sur l'innocuité de l'enzalutamide chez les patients qui présentent un risque plus élevé de convulsions.

  Dans la population regroupée des patients traités par la dose proposée de 160 mg lors des études d'innocuité, l'incidence des convulsions était de 0,8 % (7/909). Les patients concernés ont cessé de recevoir le traitement, et les convulsions se sont complètement résorbées. Les patients présentant des antécédents de convulsions ou des affections pouvant les prédisposer aux convulsions ont été exclus des études cliniques. On ne connaît donc pas l'innocuité de Xtandi dans cette population. En raison de la gravité des convulsions en tant que réactions indésirables potentielles associées à Xtandi, elles font l'objet d'un encadré intitulé « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Xtandi.

• L'hypertension a été signalée chez 6,1 % des patients traités par Xtandi et 2,0 % des patients du groupe placebo. Des événements de grade 3 sont survenus chez 2,0 % des patients recevant Xtandi et aucun événement de grade 4 lié à l'hypertension n'a été déclaré. L'hypertension a rarement entraîné l'abandon de l'étude ou la modification de la dose; toutefois, environ 75 % des patients chez qui cet événement indésirable a été signalé ont dû passer à une dose supérieure de médicament ou à un nouveau traitement antihypertenseur. La pression artérielle devrait être mesurée au début de l'étude, puis périodiquement pendant le traitement. La section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Xtandi comporte une mention concernant cet événement indésirable.
• Des chutes ont été signalées chez 32 (4,0 %) patients traités par Xtandi et 5 (1,3 %) patients recevant le placebo. Un seul patient (membre du groupe Xtandi) a subi une chute classée comme événement indésirable grave (EIG). Aucun patient n'a cessé le traitement à l'étude en raison d'une chute. Les chutes n'étaient pas associées à une perte de conscience ou à d'autres événements indésirables, comme un trouble de l'équilibre, un trouble de la marche, une présyncope ou une syncope. Certaines chutes ont causé des fractures, également survenues plus fréquemment dans le groupe Xtandi que dans le groupe placebo. Le traitement par Xtandi a été associé à une incidence accrue de fractures non pathologiques dans l'étude pivotale (3,5 % vs. 0,8 %).
• On a observé des taux de neutrophiles faibles chez 121 patients (15,1 %) traités par Xtandi et 25 patients (6,3 %) sous placebo. Dans le premier groupe, 9 ont présenté une neutropénie de grade 3 ou 4, dont aucune n'a été associée à la déclaration d'une infection comme effet indésirable (EI). Aucun patient du groupe placebo n'a présenté de neutropénie de grade 3 ou 4. On n'a pas signalé de neutropénie dans les 5 cas de sepsie déclarés chez les patients traités par Xtandi. Il existe un déséquilibre important dans le nombre de décès résultant d'une infection entre le groupe Xtandi (7; 0,9 %) et le groupe placebo (1; 0,3 %). Même si la neutropénie a été observée plus fréquemment en association avec l'enzalutamide qu'avec le placebo, elle n'a pas été associée aux infections. En outre, les sujets qui ont présenté des infections comme événement indésirable n'étaient pas neutropéniques.
• Dans le groupe Xtandi, 13 patients (1,6 %) ont signalé des hallucinations comparativement à 1 patient (0,3 %) du groupe placebo. Les hallucinations survenues chez les patients traités par Xtandi étaient toutes sans gravité (grade 1 ou 2), à l'exception d'un patient dont les hallucinations étaient causées par un opioïde. Aucun patient n'a abandonné le traitement en raison de cet événement indésirable. Les événements indésirables suivants, soit l'amnésie, les troubles cognitifs, les troubles de l'attention, les troubles de la mémoire et le terme connexe « démence », combinés étaient plus fréquemment signalés chez les patients traités par Xtandi que chez les patients recevant le placebo (4,1 % vs. 1,8 %). L'enzalutamide et son principal métabolite pénètrent dans le cerveau et se lient au récepteur de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA).

En général, moins de patients ont déclaré d'EIG dans le groupe recevant du Xtandi (33,5 %) que dans le groupe placebo (38,6 %). Les événements indésirables graves autres que les convulsions, survenues plus fréquemment dans le groupe traité par Xtandi que dans le groupe sous placebo, comprenaient les suivants : compression de la moelle épinière (6,4 % vs. 4,5 %), douleur métastatique (3,0 % vs. 1,5 %), fracture pathologique (1,5 % vs. 0,5 %), obstruction des voies urinaires (1,4 % vs. 0,5 %) et syndrome de la queue de cheval (1,1 % vs. 0,3 %). Ces EIG concordent avec la progression du cancer de la prostate, et leur fréquence accrue chez les patients traités par Xtandi est probablement due à la plus longue exposition de ceux-ci par rapport aux patients recevant le placebo.

Des événements indésirables de grade 3 ou plus ont été signalés chez 47 % des patients traités par Xtandi contre 53 % des patients prenant le placebo. Les EI de grade 3 ou plus survenus plus fréquemment dans le groupe recevant Xtandi que dans le groupe placebo comprenaient les suivants : compression de la moelle épinière (5,8 % vs. 3,8 %), anorexie (2,1 % vs. 1,0 %), douleur métastatique (1,9 % vs. 0,8 %) et fracture pathologique (1,5 % vs. 0,5 %). Ces EI de grade 3 ou plus cadraient également avec la progression du cancer de la prostate, et l'augmentation de leur fréquence chez les patients traités par Xtandi est probablement due à la plus longue exposition de ces derniers par rapport aux patients recevant le placebo. Des événements indésirables entraînant l'abandon de l'étude ont été déclarés chez 7,6 % des patients traités par Xtandi et chez 9,8 % des patients sous placebo.

L'enzalutamide produit une inhibition des courants potassiques du gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG), ce qui soulève des préoccupations quant au risque d'allongement de l'intervalle QTc. Aucune étude exhaustive sur l'intervalle QT n'a été réalisée. Les effets du traitement par Xtandi sur les modifications électrographiques ont été évalués dans le cadre d'une sous-étude de l'étude de phase III, où des données d'électrocardiogramme (ECG) ont été recueillies auprès des patients à concentration plasmatique minimale. L'administration d'une dose thérapeutique de 160 mg de Xtandi une fois par jour a été associée à un allongement de l'intervalle QTc de 3,0 à 6,5 ms, un résultat significativement différent de ceux du groupe placebo, la limite supérieure de l'IC à 90 % bilatéral pouvant atteindre 7,5 ms. La surveillance de l'ECG et des concentrations d'électrolytes sériques au début de l'étude et pendant le traitement devrait donc être envisagée chez les patients à risque de trouble électrolytique et d'allongement de l'intervalle QTc.

Les patients ayant des antécédents de cardiopathie importante ont été exclus des essais cliniques; l'innocuité de Xtandi dans cette population de patients est donc inconnue.

Dans l'ensemble, malgré d'importantes préoccupations liées à l'innocuité de Xtandi, son profil d'innocuité est acceptable et gérable chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et ayant progressé après un traitement par le docétaxel. L'étiquetage assure une surveillance adéquate des EI; des mises en garde précautions appropriées, y compris un encadré intitulé « Mises en garde et précautions importantes », ont été incluses dans la version approuvée de la monographie de produit de Xtandi afin de répondre aux préoccupations importantes relevées quant à l'innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit de Xtandi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.