Sommaire des motifs de décision portant sur Zykadia

Pharmacologie clinique

La rifaximine, l'ingrédient médicinal de Zaxine, est un antibiotique oral non systémique à large spectre qui agit sur les bactéries du tractus gastro-intestinal en se liant à la sous-unité bêta de l'ARN polymérase bactérienne ADN-dépendante, ce qui entraîne l'inhibition de la synthèse de l'ARN bactérien. La rifaximine présente un large spectre antimicrobien contre de nombreuses bactéries à gram positif et négatif, aérobies et anaérobies, notamment les types qui produisent de l'ammoniac. La rifaximine peut inhiber la division des bactéries qui désaminent l'urée, ce qui réduit la production d'ammoniac et d'autres composés dont le rôle est jugé important dans la pathogenèse de l'encéphalopathie hépatique.

Suite à l'administration de 550 mg de Zaxine deux fois par jour à des patients ayant des antécédents d'EH, l'exposition systémique à la rifaximine était d'autant plus élevée que le degré d'insuffisance hépatique était important. La surface sous la courbe (SSC)_tau était d'environ 10, 13 et 20 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et grave (classe C de Child-Pugh), respectivement, que celle des sujets sains. L'exposition systémique maximale à la rifaximine a été observée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave.

La rifaximine est un substrat et un faible inducteur de CYP3A4 in vitro. Aucun effet significatif sur le plan statistique n'a été observé sur la pharmacocinétique des substrats de CYP3A4 chez les sujets sains; toutefois, les effets de la rifaximine sur les substrats de CYP3A4 n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Le médicament pourrait avoir un effet sur la pharmacocinétique des substrats de CYP3A4 concomitants (comme la warfarine, les antiépileptiques ou les antiarythmiques) chez les sujets ayant une insuffisance hépatique qui présentent un taux systémique élevé de rifaximine.

D'après une étude in vitro, larifaximine serait un substrat et un faible inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Les médicaments concomitants qui inhibent la P-gp pourraient accroître considérablement l'exposition systémique à la rifaximine. Le potentiel de provoquer une augmentation plus importante chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique n'a pas été évaluée.

La rifaximine est éliminée pratiquement exclusivement dans les fèces. La rifaximine qui est absorbée de façon systémique est métabolisée au moyen de processus hépatiques (CYP3A4) et intestinaux.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Zaxine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité Clinique

Dans le cadre de cette Présentation de drogue nouvelle (PDN), on a évalué l'efficacité de Zaxine pour la prévention de la récidive de l'encéphalopathie hépatique (EH) chez l'adulte à l'aide de deux études de phase III : RFHE3001 et RFHE3002.

L'étude RFHE3001 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo d'une durée de six mois, durant laquelle on a évalué l'efficacité de Zaxine chez les patients adultes en rémission après une EH liée à une cirrhose du foie chronique. En tout, 299 patients ont été randomisés en groupes de taille égale afin de recevoir deux fois par jour soit 550 mg de Zaxine, soit un placebo, pendant une durée allant jusqu'à six mois. Durant l'étude, 140 patients ont reçu Zaxine et 159 ont reçu le placebo.

Le paramètre primaire de cette étude correspondait au délai avant l'apparition du premier épisode d'EH, défini comme une détérioration marquée et significative sur le plan statistique de la fonction neurologique. Les épisodes d'EH ont été mesurés à l'aide du score de Conn (évaluation de l'état mental) et du niveau d'astérixis (mesure des symptômes neuromoteurs). Les épisodes d'EH correspondaient à une augmentation du score de Conn se traduisant par une note ≥ 2 [c'est-à-dire (c.-à-d.) une note de 0 ou 1 passant à une note ≥ 2] ou à une augmentation du score de Conn et du niveau d'astérixis d'un échelon chacun pour les patients qui affichaient un score de Conn de 0 au début de l'étude. Cette évaluation a été effectuée lors de la présélection/au début de l'étude, aux mois 1 et 3, puis tous les trois mois par la suite jusqu'à la fin du traitement, lors des éventuelles visites non planifiées et lors de la visite de suivi. Les essais ont été réalisés au même endroit (c.-à-d., l'environnement de l'étude) par le personnel de l'étude formé à l'évaluation des patients.

Le score de Conn et le niveau d'astérixis se définissent comme suit :

Score de Conn

• Échelon 0 = aucun trouble de la personnalité ou du comportement détecté.
• Échelon 1 = manque d'attention minime, euphorie ou anxiété, capacité de concentration réduite, difficultés à faire des additions ou des soustractions.
• Échelon 2 = léthargie, désorientation temporelle, changement de la personnalité manifeste, comportement inapproprié.
• Échelon 3 = somnolence à semi-stupeur, réponse aux stimuli; confusion; désorientation globale, comportements étranges.
• Échelon 4 = coma, impossible d'effectuer le test de l'état mental.

Niveau d'astérixis

L'astérixis a été évalué en demandant au patient de tenir les deux bras tendus, les poignets en flexion dorsale et les doigts ouverts pendant au moins 30 secondes, conformément à la pratique d'usage.

L'astérixis a été mesuré selon une échelle de cinq niveaux ci-dessous :

• Échelon 0 = pas de tremblement.
• Échelon 1 = tremblements rares.
• Échelon 2 = tremblements occasionnels, irréguliers.
• Échelon 3 = tremblements fréquents.
• Échelon 4 = tremblements presque continuels.

Lorsque les patients présentaient un épisode d'EH, ils étaient retirés de l'étude RFHE3001.

Les résultats de l'étude RFHE3001 ont démontré que, durant la période de traitement de six mois, 31 patients sur 140 (22 %) du groupe traité par Zaxine ont connu un épisode d'EH, contre 73 patients sur 159 (46 %) dans le groupe ayant reçu le placebo. Zaxine a réduit considérablement le risque d'épisode d'EH, de 58 % (p < 0,0001) par rapport au placebo.

L'étude RFHE3001 a également examiné comme paramètre secondaire essentiel le délai avant la première hospitalisation due à l'EH. On a observé des hospitalisations liées à l'encéphalopathie hépatique (reliées directement à l'EH ou bien compliquées par l'EH) chez 19 patients sur 140 (14 %) dans le groupe Zaxine et chez 36 patients sur 150 (23 %) dans le groupe placebo. Ainsi, Zaxine a réduit considérablement le risque d'hospitalisation liée à l'EH : 50 % de diminution (p < 0,0129) pendant la période de traitement de six mois.

Après avoir participé avec succès à l'étude RFHE3001, les patients ont ensuite eu la possibilité de participer à l'étude de prolongation ouverte, RFHE3002. L'étude RFHE3002 était une étude de prolongation ouverte de phase III, multicentrique qui a permis d'évaluer l'innocuité à long terme de la dose de 550 mg de Zaxine deux fois par jour jusqu'à 24 mois. En tout, 322 patients en rémission après une EH étaient admissibles à cette étude, avec des scores de Conn de 0, 1 ou 2. Les patients inscrits étaient soit des sujets ayant participé avec succès à une étude antérieure sur l'EH (RFHE3001), soit de nouveaux patients ayant eu au moins un épisode vérifiable d'EH dans les 12 mois précédant la sélection. Les patients n'étaient pas obligés d'arrêter l'étude s'ils connaissaient un épisode d'EH.

Le paramètre primaire de l'étude RFHE3002 était le même que celui de l'étude RFHE3001, sauf pour l'épisode d'EH que l'on a défini comme une augmentation du score de Conn se traduisant par une note ≥ 3 pour les patients ayant un score de Conn de 2 en début d'étude.

Les résultats de l'étude à long terme RFHE3002 soutiennent ceux obtenus dans l'étude RFHE3001. D'après les données de l'étude RFHE3002, le traitement par Zaxine pendant une durée pouvant aller jusqu'à 24 mois n'entraîne aucune diminution de l'effet en ce qui concerne la protection contre les épisodes d'EH et la réduction du fardeau d'hospitalisation. Les délais avant le premier épisode d'EH observés montrent le maintien de la rémission chez les nouveaux patients prenant Zaxine dans l'étude RFHE3002 (y compris les patients qui avaient reçu le placebo dans l'étude RFHE3001) et les patients qui poursuivent le traitement par Zaxine dans l'étude RFHE3002 (c.-à-d. qui prenaient déjà Zaxine dans l'étude RFHE3001).

Il faut souligner que 91 % des patients participant aux deux études cliniques prenaient du lactulose de façon concomitante. Les patients prenant du lactulose de façon concomitante étant très nombreux, il n'a pas été possible d'évaluer les différences d'effet thérapeutique avec les patients qui ne prenaient pas de lactulose.

Zaxine n'a pas été étudié chez les patients qui présentent un score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) supérieur à 25, et seuls 8,6 % des patients de l'essai contrôlé affichaient un score MELD supérieur à 19. Cette information figure dans la section Indication de la monographie de produit.

Lors du dépôt initial de la présentation, le promoteur avait proposé l'indication suivante : Zaxine (rifaximine) est indiqué pour la prévention de la récidive de l'encéphalopathie hépatique (EH) chez les patients âgés de 18 ans et plus.

Après examen des données soumises, l'indication approuvée par Santé Canada est la suivante : Zaxine (rifaximine) est indiqué pour la réduction du risque de récidive de l'encéphalopathie hépatique (EH) chez les patients âgés de 18 ans et plus.

En conclusion, le promoteur a fourni des données cliniques adéquates pour étayer la dose proposée dans la population visée. Toutefois, en ce qui concerne les sous-populations, on dispose de données limitées sur les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) et on ne dispose d'aucune donnée sur les patients présentant un score MELD > 25. Il n'existe également aucune donnée sur l'utilisation du produit chez les patients de moins de 18 ans.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Zaxine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'évaluation de l'innocuité clinique de Zaxine chez les patients en rémission après une encéphalopathie hépatique (EH) est fondée principalement sur les données issues de deux études cliniques, RFHE3001 et RFHE3002, décrites ci-dessus dans la section Efficacité clinique.

Dans l'étude RFHE3001, les événements indésirables dus au traitement (EIDT) les plus courants étaient les suivants : nausées, ascites, œdème périphérique, étourdissements, spasmes musculaires, prurit, dépression, douleurs abdominales supérieures, dyspnée, éruption cutanée, anémie, pyrexie et arthralgie. Ces EIDT ont été observés dans au moins 5 % des cas et à une fréquence plus élevée que dans le groupe placebo.

Dans l'étude RFHE3002, les EIDT les plus courants, observés chez 10 % du nombre total de patients, étaient notamment les suivants : encéphalopathie hépatique (30 %), infection urinaire (23 %), nausées (21 %), œdème périphérique (20 %), anémie (16 %), ascites (16 %), douleurs abdominales (14 %), insuffisance rénale aiguë (14 %), hypokaliémie (14 %), vomissements (14 %), dyspnée (13 %), diarrhée (12 %), constipation (12 %), fatigue (12 %), spasmes musculaires (12 %), dépression (12 %), insomnie (11 %), cellulite (10 %), pneumonie (10 %) et étourdissements (10 %).

Dans les deux études cliniques, les EIDT liés en rapport avec le médicament survenu dans ≥ 1 % des cas sont les suivants : nausées, diarrhée, étourdissements, douleurs abdominales, flatulence et vomissements.  Les EIDT gastro-intestinaux sont notamment les suivants : diarrhée (2,3 %), nausées (2,6 %), distension abdominale (1 %), douleurs abdominales supérieures (1 %), douleurs abdominales (1,5 %), flatulence (1,3 %), vomissements (1,3 %) et constipation (0,5 %). L'EIDT gastro-intestinal le plus sérieux avec l'utilisation de Zaxine est la maladie associée à la bactérie Clostridium difficile (MCD), qui peut se produire plus de deux mois après l'administration de rifaximine.

À ce jour, les effets indésirables signalés après la commercialisation du produit (effets déclarés sur une base volontaire par une population de taille indéterminée et dont la relation de cause à effet n'a pas été établie) sont des colites liées à la bactérie C. difficile et des réactions d'hypersensibilité notamment des dermatites exfoliatives, des éruptions cutanées, des œdèmes de Quincke (gonflement du visage et de la langue, et difficulté à avaler), de l'urticaire, des bouffées vasomotrices, des prurits et des chocs anaphylactiques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Zaxine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.