Sommaire des motifs de décision portant sur Entresto

Pharmacologie clinique

Entresto, un inhibiteur de la néprilysine/antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA), est une combinaison à dose fixe de deux ingrédients actifs, soit le sacubitril et le valsartan. Les effets favorables d'Entresto chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque résultent fort probablement du renforcement des systèmes de protection endogènes, par exemple le système de peptides natriurétiques et autres substrats vasoactifs de la néprilysine, ainsi que de l'inhibition simultanée de la lésion de l'organe sous l'effet de l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone.

Le sacubitril est une nouvelle substance active (NSA). L'administration de sacubitril par voie orale entraîne l'inhibition de la néprilysine (également connue sous le nom d'endopeptidase neutre) suite à la biotransformation de la pro-drogue, le sacubitril, en son métabolite actif, le LBQ657. La néprilysine est le principal enzyme intervenant dans la dégradation des peptides natriurétiques, à savoir le peptide natriurétique cérébral (BNP) et le peptide natriurétique atrial (ANP). L'inhibition de la néprilysine se traduit par le renforcement des effets physiologiques du BNP et d'ANP. Les peptides natriurétiques exercent leurs effets en activant les récepteurs couplés à la guanylyl cyclase, ce qui produit des concentrations accrues du second messager, la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), et entraîne par le fait même des effets d'intérêt sur le plan physiologique dont la vasodilatation, la natriurèse et la diurèse, ainsi que l'inhibition de la libération de la rénine et de l'aldostérone.

Le valsartan, une antagoniste du récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AT₁), est un ingrédient médicamenteux bien connu, disponible au Canada depuis près de 20 ans pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque. L'inhibition du récepteur de l'angiotensine est nécessaire en combinaison avec l'inhibition de la néprilysine pour contrebalancer l'activité accrue de l'angiotensine II, longtemps considérée comme étant préjudiciable chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. L'angiotensine II et l'aldostérone sont les principales hormones effectrices du système rénine-angiotensine-aldostérone et sont associées à la vasoconstriction ainsi qu'à la rétention sodique et hydrique dans le rein, ce qui entraîne une augmentation de pression artérielle et du volume sanguine, et làctivation de la croissance cellulaire, lesquelles favorisent la prolifération des cellules vasculaires et cardiaques. Ces effets entraînent un remodelage « mésadapté » du coeur.

Entresto ne doit pas être utilisé de pair avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA). L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et la néprilysine influent considérablement sur le processus de dégradation de la bradykinine, un peptide vasoactif généralisé. L'inhibition combinée de ces deux enzymes se traduira par une hausse substantielle de la bradykinine plasmatique, phénomène qui élever la risque d'entraîner un oedème de Quincke, une réaction indésirable potentiellement mortelle. Dans le même ordre d'idées, Entresto ne doit pas être administré de pair avec toute autre formulation médicamenteuse contenant une antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA), en raison des propriétés d'inhibition du récepteur de l'angiotensine II conférées à Entresto par sa partie valsartan. À la lumière de ses propriétés pharmacologiques et thérapeutiques éprouvées, Entresto doit être administré comme traitement de remplacement d'un IECA ou d'un ARA. Ce n'est pas un traitement qu'il faut superposer à d'autres. En d'autres mots, il ne faut pas l'utiliser en tant que simple traitement d'appoint. Ainsi, la mise en route du traitement par Entresto et l'augmentation de la dose dudit médicament pour le traitement d'une pathologie aussi complexe que l'ICFER requièrent un certain degré de compétence et d'expérience. De plus, comme c'est le cas pour tous les traitements de l'ICFER, Entresto doit tout d'abord être administré à faible dose, pour ensuite en augmenter la dose de façon judicieuse, comme l'indique la monographie de produit. Une sélection des patients et une évaluation des caractéristiques des patients consciencieuses sont requises avant la mise en route du traitement par Entresto et pendant l'administration de celui-ci afin d'assurer un coefficient avantages/risques optimal et de veiller à prévenir tout effet indésirable superflu ou inopportun, comme l'hypotension ou l'hyperkaliémie.

Parmi les données issues d'études de pharmacologie clinique, notons les rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain, ainsi que les données sur l'innocuité et la tolérabilité de doses orales uniques et multiples d'Entresto chez les populations appropriées, dont des sujets en santé, des patients atteints d'insuffisance cardiaque, des patients souffrant d'hypertension, ainsi que des populations spéciales, comme des sujets âgés, et des sujets souffrant de dysfonctionnement hépatique ou rénal. Ces données soutiennent l'administration d'Entresto pour l'indication recommandée.

Valsartan est un produit commercialisé dont le profil pharmacologique et d'innocuité est établi. Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine nuisent au développement embryofoetal. Elles sont donc contre-indiqués chez les femmes enceintes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Entresto approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'efficacité d'Entresto a été d'abord évaluée dans le cadre de l'essai clinique PARADIGM-HF, une étude de phase III multinationale, randomisée, contrôlée par substance active et menée à double insu visant à comparer Entresto (sacubitril/valsartan) et l'énalapril administré en superposition aux traitements médicaux classiques pour traiter l'insuffisance cardiaque. L'énalapril est un IECA utilisé depuis fort longtemps pour traiter cette pathologie. L'essai clinique regroupait 8442 patients adultes souffrant d'insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec fraction d'éjection réduite égale ou inférieure à 40 %, de classe II à IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA - classification de l'insuffisance cardiaque établie en fonction de la gravité des symptômes du patient). L'essai clinique PARADIGM-HF visait principalement à déterminer si Entresto, un traitement alliant sacubitril et valsartan, était supérieur à l'énalapril pour le paramètre primaire combiné à réduire le risque de décès cardiovasculaire ou le temps à la première hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque ainsi qu'à d'autres traitements médicaux classiques.

L'essai PARADIGM-HF prévoyait un processus de présélection rigoureux pour veiller à ce que les patients qui recevraient aléatoirement Entresto ou l'énalapril étaient atteints d'une ICFER à fraction d'éjection réduite égale ou inférieure à 40 %, sans insuffisance rénale grave (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 mL/min), présentant un taux de potassium sérique supérieur à 5,2 mmol/L, ou avec une tension artérielle systolique (TAS) inférieur à 100 mmHg précédant l'enquête de référence. Les patients ayant déjà souffert d'un oedème de Quincke étaient exclus de l'étude. Avant leur inscription à l'étude, les patients devaient présenter un taux plasmatique de BNP égal ou supérieur à 150 pg/mL ou de N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) égal ou supérieur à 600 pg/mL ou, s'ils avaient été hospitalisés pour cause d'insuffisance cardiaque au cours des 12 derniers mois, un taux plasmatique de BNP égal ou supérieur à 100 pg/mL ou de NT-proBNP égal ou supérieur à 400 pg/mL. Les patients devaient avoir été traités par un IECA ou un ARA à raison de doses quotidiennes d'au moins 10 mg d'énalapril pendant quatre semaines avant leur présélection et avoir reçu la dose maximale tolérable de bêtabloquants. De plus, tous les patients devaient être cliniquement stables au début de l'étude.

L'essai PARADIGM-HF prévoyait, avant la randomisation, deux importantes phases de rodage séquentielles visant à assurer que les patients qui allaient recevoir le médicament à l'étude ou son comparateur (Entresto ou l'énalapril) pouvaient tolérer les doses maximales de ces médicaments. Ainsi, il serait possible d'établir une comparaison directe entre l'efficacité d'Entresto et celle de l'énalapril sans qu'il y ait d'interférences dues aux différents profils de tolérabilité relativement à la dose jugée optimale de ces agents.

Après l'arrêt de leur traitement par un IECA ou un ARA, les patients devaient passer par trois phases de rodage séquentielles à simple insu lors desquelles on leur administrait : 10 mg d'énalapril deux fois par jour pour une durée médiane de 15 jours, puis un comprimé d'Entresto contenant 48,6 mg de sacubitril/51,4 mg de valsartan deux fois par jour, dosage qui était éventuellement augmenté à 97,2 mg de sacubitril/102,8 mg de valsartan, pour une durée médiane de 29 jours. Les patients qui passaient avec succès les phases de rodage séquentielles se voyaient alors administrer, de façon aléatoire, soit un comprimé d'Entresto contenant 97,2 mg de sacubitril/102.8 mg de valsartan [nombre (n) total = 4209] deux fois par jour, ou 10 mg d'énalapril (n = 4233) deux fois par jour, et ce, à double insu. La phase de rodage visait à :

• assurer que le patient était en mesure de prendre une dose quotidienne moyenne d'énalapril de 16,6 mg au cours de la période de suivi à long terme qui allait suivre, soit durant la période de randomisation. Il s'agissait de la dose quotidienne moyenne d'énalapril ayant démontré un avantage sur le plan de la mortalité en comparaison d'un placébo lors de l'étude classique SOLVD menée auprès de patients présentant une ICFER. On jugeait important de parvenir à cette dose d'énalapril afin d'examiner l'hypothèse voulant qu'Entresto soit supérieur à la dose d'énalapril recommandée par les lignes directrices en termes de réduction du taux de mortalité et de morbidité chez les patients présentant une ICFER.
• maximiser le nombre de patients randomisés capables de tolérer les doses cibles d'Entresto et d'énalapril. C'était aussi un moyen de minimiser le nombre d'abandons précoces de l'étude après la randomisation.
• évaluer l'innocuité et la tolérabilité des doses ciblées d'énalapril (10 mg deux fois par jour) et d'Entresto (deux fois par jour) avant la randomisation sans avoir obtenu au préalable des données de phase II sur l'innocuité d'Entresto chez les patients présentant une ICFER.

La population inscrite à l'étude se répartissait ainsi : 66 % de Caucasiens, 18 % d'Asiatiques et 5 % de race noire. Les participants avaient en moyenne 64 ans, et 19 % d'entre eux étaient âgés de 75 ou plus, 7 % de 80 ans ou plus, et moins de 1,5 % de 85 ans ou plus. Soixante-dix-huit pour cent des participants à cet essai clinique étaient des hommes. Au moment de la randomisation, 70 % des participants présentaient une insuffisance cardiaque (IC) de classe II, 24 % une IC de classe III, et 0,7 % une IC de classe IV selon la classification de la NYHA. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) moyenne était d'environ 29 % précédant l'enquête de référence. Chez 60 % des patients, l'insuffisance cardiaque avait pour cause sous-jacente une coronaropathie. Les caractéristiques initiales ont révélé que 71 % avaient des antécédents d'hypertension, 43 % avaient déjà souffert d'un infarctus du myocarde, 37 % présentaient un débit de filtration glomérulaire compris entre 30 et 60 mL/min/1,73 m², et 35 % souffraient de diabète sucré. La plupart des patients prenaient des bêtabloquants (94 %), des antagonistes des minéralocorticoïdes (58 %) et des diurétiques (82 %). Presque tous les patients prenaient un IECA ou un ARA précédant l'enquête de référence. Certains patients portaient un défibrillateur cardioverteur implantable (DCI) ou un défibrillateur cardio-resynchronisateur (CRT-D).

La population de patients prenant part à l'étude PARADIGM-HF représente bien la population générale de patients présentant une ICFER. Les participants recevaient un traitement adéquat qui respectait les normes de diligence recommandées par les lignes directrices, mais continuaient de présenter un risque élevé ou relativement élevé de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. Les principales caractéristiques démographiques et pathologiques étaient bien équilibrées entre les traitements.

Environ 10 % des patients inscrits à l'étude PARADIGM-HF n'ont pas été jusqu'au bout de la phase de rodage avec l'énalapril, et un autre 10 % n'ont pu terminer la phase de rodage avec Entresto principalement en raison d'effets indésirables qu'ils ne pouvaient tolérer. Aussi, la question de la généralisabilité des résultats post-randomisation rapportés au regard de l'ensemble de la population de patients présentant une ICFER était-elle le principal élément faisant l'objet de débats durant l'évaluation de cette présentation. Durant l'évaluation de cette présentation, une attention particulière a été accordée au caractère approprié des critères de sélection des patients et aux conseils donnés aux médecins prescripteurs en ce qui concerne la mise en route du traitement par Entresto et l'augmentation optimale subséquente de la dose d'Entresto, et cela a été intégré dans la monographie finale de produit d'Entresto.

Soixante-seize pour cent des patients du groupe Entresto ont continué de prendre la dose visée de 97,2 mg de sacubitril/102,8 mg de valsartan deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude, la dose moyenne quotidienne signalée étant de 182,2 mg de sacubitril et de 192,8 mg de valsartan. Soixante-quinze pour cent des patients du groupe énalapril ont continué de prendre la dose cible de 10 mg d'énalapril deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude, la dose moyenne quotidienne signalée étant de 18,9 mg.

Il a été déterminé que l'étude PARADIGM-HF porterait principalement sur le paramètre d'évaluation composite comprenant la mortalité cardiovasculaire et le délai de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Toutefois, l'étude portait principalement sur la réduction de la mortalité cardiovasculaire, afin de fournir des preuves irréfutables des bienfaits d'Entresto par rapport aux soins classiques pour cette pathologie. L'étude PARADIGM-HF a permis d'établir la supériorité d'Entresto par rapport à l'énalapril lorsque ce dernier est administré à des doses conformes aux lignes directrices.

Entresto réduit le risque de décès cardiovasculaire (le paramètre d'évaluation principal et préspécifié) de 20 % (rapport des risques de 0,80, p unilatéral = 0,00004), et le risque lié au critère d'évaluation de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 21 % (rapport des risques de 0,79, p unilatéral = 0,00004) et ce, dans une plus vaste mesure qu'une dose type d'énalpril chez les patients présentant une ICFER. Le degré de réduction du risque d'Entresto par rapport à énalapril était significatif sur les plans clinique et statistique même si Entresto a été évalué par rapport à des doses d'énalapril s'étant préalablement révélées efficaces pour réduire la mortalité en comparaison d'un placébo. Ces résultats cliniques améliorés ont été observés chez les patients recevant d'autres traitements prescrits par les lignes directrices pour l'ICFER (à l'exception de l'IECA ou des ARA) à des doses optimisées selon leur situation, ainsi que des traitements pour d'autres troubles cardiovasculaires (y compris des statines et des agents antiplaquettaires), dont l'hypertension, la dyslipidémie, maladie coronarienne, une valvulopathie, et cetera, y compris les statines et les agents antiplaquettaires. De manière générale, la réduction du risque s'observait de manière uniforme parmi les divers sous-groupes : âge, sexe, race, provenance géographique, fraction d'éjection, fonction rénale, antécédents de diabète ou d'hypertension, et présence d'une fibrillation auriculaire. Les bienfaits d'Entresto ont été relevés tôt durant le traitement et se sont maintenus durant toute l'étude.

Entresto a aussi réduit le risque de mortalité toutes causes confondues de l'ordre de 16 % en comparaison d'énalapril (rapport des risques de 0,84, p unilatéral = 0,0005), un paramètre d'évaluation secondaire de l'étude. À ce titre, la différence entre les traitements s'est maintenue durant toute l'étude. La réduction du risque de mortalité toutes causes confondues était principalement attribuable à la réduction du risque de mortalité cardiovasculaire, qui comptait pour 81 % des mortalités toutes causes confondues dans le cadre de l'étude. De plus, Entresto réduisait le risque de décès soudain (45 % de l'ensemble des décès cardiovasculaires) de 20 % (rapport des risques de 0,80, p unilatéral = 0,0008), et de 22 % le risque du décès soudain/décès soudain réanimé (rapport des risques de 0,78, p unilatéral = 0,0003). Entresto réduisait aussi le risque de défaillance de la fonction de « pompe » du coeur (26 % de l'ensemble des décès cardiovasculaires) de 21 % (rapport des risques de 0,79, p unilatéral = 0,03).

L'étude PARADIGM-HF devait initialement s'échelonner sur 44 mois afin de démontrer l'avantage clinique d'Entresto par rapport au traitement classique. Or, suite à une évaluation intérimaire de l'efficacité d'Entresto, l'étude a pris fin de manière hâtive (avec un suivi moyen de 27 mois) en raison du nombre considérable d'éléments indiquant qu'Entresto l'emportait sur l'énalapril en matière d'efficacité.

Lors de l'essai clinique PARADIGM-HF, le statut vital définitif était connu pour tous les patients sauf 20 (0,24 %) (11 dans le groupe Entresto, et 9 dans le groupe énalapril).

Études à l'appui

Des données justificatives sur l'efficacité d'Entresto ont aussi été présentées au terme de l'essai clinique de phase II TITRATION, une étude sur l'innocuité et la tolérabilité visant à comparer deux schémas posologiques d'Entresto chez les patients présentant une ICFER. TITRATION est une étude de phase II multicentrique, randomisée, à double insu et réalisée en parallèle auprès de 538 patients en état stable présentant une ICFER, externes ou hospitalisés, desquels 498 étaient randomisés. L'étude avait pour objectif de fournir des données sur l'amorce du traitement par Entresto et l'augmentation de la dose d'Entresto chez les patients n'ayant jamais pris d'IECA ou d'ARA, ou qui prennait un IECA/un ARA à diverses doses. La population étudiée était composée de patients des deux sexes âgés de 18 ans ou plus et chez qui on avait diagnostiqué une ICFER de classe II à IV selon la classification de la NYHA avec FEVG égale ou inférieure à 35 %.

L'étude d'une durée de 12 semaines visait principalement à caractériser l'innocuité et la tolérabilité de la mise en route du traitement par Entresto et de l'augmentation de la dose d'Entresto chez les patients présentant une ICFER au regard des effets indésirables signalés et des évaluations faites par le laboratoire, dont : l'hypotension, le dysfonctionnement rénal et l'hyperkaliémie, pendant un schéma d'augmentation de la dose de trois semaines ou de six semaines en vue de parvenir à une dose ciblée de 97,2 mg sacubitril/102,8 mg valsartan administrée deux fois par jour. Dans le cadre de cette étude, tous les patients se sont vu administrer une dose de 24,3 mg de sacubitril/25,7 mg de valsartan deux fois par jour pendant une phase de rodage d'une durée d'une semaine avant d'être répartis de façon aléatoire dans l'un des deux groupes de schéma d'augmentation de la dose : condensé ou conservateur.

Les résultats de cette étude de 12 semaines menée auprès d'un groupe fortement représentatif de la population de patients présentant une ICFER ont démontré qu'Entresto était généralement bien toléré dans le cadre d'un schéma d'augmentation de la dose condensé ou conservateur visant une dose de 97,2 mg de sacubitril/102,8 mg de valsartan administrée deux fois par jour. Les patients n'ayant jamais pris d'IECA ou d'ARA, ou qui prenaient des doses plus faibles d'IECA/d'ARA avant l'étude, étaient plus en mesure de parvenir à la dose d'Entresto de 97,2 mg sacubitril/102,8 mg valsartan administrée deux fois par jour et de maintenir celle-ci si leur schéma posologique était augmenté plus progressivement.

Indication

Lors du dépôt initial de la présentation de drogue nouvelle (PDN), le promoteur a proposé l'indication ci-dessous :

Entresto est indiqué pour le traitement de l'insuffisance cardiaque (classes II à IV selon la classification de la NYHA) chez les patients atteints d'une dysfonction systolique. Entresto a démontré sa capacité à réduire le taux de décès cardiovasculaire et d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, de même que la mortalité toutes causes confondues, en comparaison de l'énalapril.

Santé Canada a recommandé l'indication ci-dessous :

Entresto (sacubitril/valsartan) est indiqué pour le traitement des patients atteints d'insuffisance cardiaque (classes II ou III, selon la classification de la NYHA) avec fraction d'éjection réduite (ICFER) visant à réduire le risque de décès cardiovasculaire et d'hospitalisation due à l'insuffisance cardiaque chez ces personnes.

Entresto doit être administré de pair avec d'autres traitements pour l'insuffisance cardiaque, en lieu et place de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou de l'inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II (ARA).

La mise en route d'Entresto et l'augmentation de la dose d'Entresto doivent être confiées à un médecin expérimenté dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Santé Canada a jugé que cette indication reflète de manière appropriée la population de patients étudiés lors de l'essai clinique pivot portant sur Entresto et que ce dernier permet son utilisation dans des milieux cliniques, conduisant à un profil avantages/risques favorable et pertinent sur le plan clinique lorsqu'il est utilisé conformément à la monographie de produit d'Entresto.

Environ 99,3 % des patients ayant participé à l'étude d'homologation pivot présentaient une insuffisance cardiaque de classe II ou III selon la classification de la NYHA lors de l'admission à l'étude. En conséquence, il n'est pas indiqué d'amorcer un traitement par Entresto chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe IV selon la classification de la NYHA.

Entresto n'a été étudié qu'en tant que remplacement d'un traitement par inhibition du système rénine-angiotensine (soit un IECA ou un ARA) et administré en complément d'autres traitements classiques de l'ICFER, dont les diurétiques de l'anse, les bêtabloquants et (ou) les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes (ARM).

L'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite est un trouble médical complexe. La mise en route d'un traitement par Entresto et l'augmentation de la dose d'Entresto ne doivent être effectuées que par un médecin prescripteur qualifié. De plus, les patients doivent être sélectionnés soigneusement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Entresto approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

La base de données sur l'innocuité d'Entresto contient de l'information sur environ 15 000 patients souffrant d'insuffisance cardiaque ou d'hypertension qui ont été exposés à des doses quotidiennes d'Entresto atteignant 400 mg, parfois pendant jusqu'à 51 mois. L'évaluation de l'innocuité d'Entresto s'intéressait aux patients présentant une ICFER ayant pris part à l'essai clinique pivot de phase III, PARADIGM-HF (décrite à la section Efficacité clinique) et visait à comparer le profil d'innocuité d'Entresto à celui de l'énalapril lorsque ce dernier est utilisé en complément d'autres traitements cardiovasculaires classiques. La base de données contient aussi des données sur l'innocuité issues de l'étude PARAMOUNT-HF, un essai clinique de phase II visant à comparer un traitement par 97,2 mg de sacubitril/102,8 mg de valsartan administré deux fois par jour avec une dose de 160 mg de valsartan administrée deux fois par jour en ce qui a trait aux variations observées dans le taux de NT-proBNP et de plusieurs autres marqueurs pharmacodynamiques chez les patients présentant une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (ICFEP). On y retrouve également des données à l'appui issues de l'étude TITRATION (décrite à la section Efficacité clinique), une étude de phase II sur l'innocuité et la tolérabilité visant à comparer deux schémas d'augmentation de la dose d'Entresto chez les patients présentant une ICFER.

Au total, 10106 patients ont été exposés à Entresto au cours des trois études de phases II et III (y compris les phases de rodage) réalisées auprès de patients atteints d'insuffisance cardiaque. La base de données sur l'innocuité comprenait aussi 3874 patients atteints d'hypertension à qui on a administré Entresto. Une exposition aussi exhaustive, d'une durée aussi substantielle, soutenue en outre par des données issues de l'expérience sur l'hypertension, constitue un vaste ensemble de données d'expérience auprès des patients atteints d'insuffisance cardiaque. Elle assure donc une évaluation complète et rigoureuse de l'innocuité d'Entresto. En raison du nombre de patients exposés au traitement par Entresto lors du volet à double insu de l'étude PARADIGM-HF (n = 4203), il existe une possibilité raisonnable que des effets indésirables rares mais graves (c'est à dire ceux ayant une chance sur 1000 de survenir) aient été détectés et que nous disposions ainsi d'un meilleur profil d'innocuité d'Entresto pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Essai clinique PARADIGM-HF

Au cours de la phase post-randomisation de l'essai clinique, les patients des groupes Entresto et énalapril ont été exposés aux traitements pendant des durées semblables. La durée de suivi médiane était de 27 mois, et certains patients ont été exposés au traitement pendant une période allant jusqu'à 51 mois. La vaste majorité des patients recevait la dose visée de 97,2 mg de sacubitril/102,8 mg de valsartan deux fois par jour ou la dose cible de 10 mg d'énalapril deux fois par jour durant la phase à double insu de l'essai clinique. L'essai clinique était conçu de sorte qu'au cours de la phase de rodage de l'essai clinique, les patients étaient exposés à Entresto pendant une plus longue période qu'à l'énalapril. Durant la phase de rodage, la durée médiane d'exposition à Entresto était de 29 jours, en comparaison de 15 jours pour l'énalapril. Cette plus longue exposition à Entresto a été prise en compte lors de l'évaluation des données sur l'innocuité issues de la phase de rodage.

Certains patients n'ont pu compléter les phases de rodage séquentielles avec Entresto (10,5 % des patients) et avec l'énalapril (10,4 % des patients), y compris certains qui ne répondaient pas aux critères de poursuite sécuritaire du traitement prévus dans le protocole. Les effets indésirables étaient le motif le plus courant d'arrêt permanent du médicament à l'étude. Dans l'ensemble, 5,6 % et 5,9 % des patients ont dû interrompre la prise du médicament pendant les phases de rodage d'énalapril et Entresto, respectivement, en raison d'effets indésirables. L'hypotension, l'hyperkaliémie et le dysfonctionnement rénal sont les effets indésirables ayant le plus fréquemment mené à l'abandon du traitement durant les phases de rodage.

Période de Rodage

Au total, 22,5 % des patients de la phase de rodage avec énalapril ont signalé des effets indésirables. La majorité des effets indésirables mentionnés étaient de légers à modérés, bien que 2,0 % des patients aient signalé des effets indésirables graves lors de la phase de rodage avec l'énalapril. La toux (2,8 %), l'hyperkaliémie (2,7 %), le dysfonctionnement rénal (2,2 %), et l'hypotension (2,0 %) sont les effets indésirables ayant été le plus fréquemment signalés lors de la phase de rodage avec l'énalapril. Dans l'ordre, ces effets indésirables ont mené à l'abandon du traitement à l'étude chez 0,5 %, 1,7 %, 1,6 %, et 1,4 % des patients pendant la phase de rodage avec l'énalapril. En comparaison, 28,7 % des patients de la phase de rodage avec Entresto ont signalé des effets indésirables. La majorité des effets indésirables mentionnés par les patients lors de la phase de rodage avec Entresto étaient également de légers à modérés. Dans ce cas-ci, 2,5 % des patients ont signalé des effets indésirables graves. L'hypotension (3,1 %), l'hyperkaliémie (2,8 %) et le dysfonctionnement rénal (2,3 %) sont les effets indésirables le plus fréquemment signalés lors de la phase de rodage avec Entresto. Dans l'ordre, ces effets indésirables ont mené à l'abandon du traitement à l'étude chez 1,7 %, 1,2 %, et 1,2 % des patients pendant la phase de rodage avec Entresto. Il convient de noter que, durant ces phases de rodage, la durée d'exposition médiane était presque le double pour Entresto (en comparaison de l'énalapril), et que la séquence des phases (une phase de rodage avec l'énalapril suivie d'une phase de traitement par Entresto, et ce, dans tous les cas) devait influer sur le taux d'effets indésirables (légers à graves) signalés et sur l'arrêt des traitements à l'étude dans chacune de ces phases de rodage.

Des effets indésirables graves ont été signalés par 2,6 % des patients prenant l'énalapril, les plus fréquents étant les troubles cardiaques, lesquels ont été mentionnés par 1,4 % des patients. Parallèlement, des effets indésirables graves ont été signalés par 3,5 % des patients prenant Entresto, les plus fréquents étant également des troubles cardiaques, mentionnés par 1,8 % des patients. Les effets indésirables graves de l'hypotension, les troubles rénaux et urinaires et l'hyperkaliémie étaient observés chez moins de 0,1 % des patients lors des phases de rodage avec Entresto et avec l'énalapril.

Phase post-randomisation

Les effets indésirables les plus souvent cités, mentionnés par 5 % ou plus de l'ensemble des patients tout groupe de traitement confondu, étaient : l'hypotension, l'insuffisance cardiaque, l'hyperkaliémie, les dysfonctionnements rénaux, la toux, les étourdissements, la fibrillation auriculaire, la pneumonie, l'oedème périphérique, la dyspnée et la bronchite.

L'hypotension est souvent observée chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, car bon nombre des médicaments qu'ils prennent ont des effets de diminution de la tension artérielle. Entresto produit aussi des effets de diminution de la tension artérielle, en raison de ses propriétés inhibitrices des récepteurs de l'angiotensine et de la néprilysine. L'hypotension a été signalée comme effet indésirable plus fréquemment dans le groupe Entresto que dans le groupe énalapril, à raison de 17,6 % en comparaison de 11,9 % (respectivement). L'incidence de l'hypotension en tant qu'effet indésirable grave était toutefois semblable entre Entresto (1,4 %) et l'énalapril (1,6 %). L'incidence de l'hypotension en tant qu'effet indésirable menant à l'arrêt du traitement était faible et comparable entre les deux groupes, soit 0,6 % pour Entresto et 0,5 % pour l'énalapril.

Les étourdissements étaient plus fréquemment signalés avec Entresto (6,3 %) qu'avec l'énalapril (4,9 %).

L'hyperkaliémie était moins fréquemment signalée par les patients du groupe Entresto (11,6 %) que par ceux du groupe énalapril (14,0 %).

L'incidence d'hypokaliémie était plus élevée avec Entresto (3,3 %) qu'avec l'énalapril (2,5 %). L'incidence plus élevée de l'hypokaliémie avec Entresto va dans le sens de l'incidence plus faible d'hyperkaliémie avec cette même substance. Ce phénomène peut découler des effets natriurétiques et diurétiques d'Entresto.

La toux était moins fréquemment signalée par le groupe Entresto (8,8 %) que par le groupe énalapril (12,6 %).

L'incidence de dysfonctionnement rénal était inférieure avec Entresto (2,7 %) en comparaison du groupe énalapril (3,4 %). L'incidence d'insuffisance rénale aiguë était semblable entre les deux groupes, soit 2,3 % pour Entresto et 2,2 % pour l'énalapril.

Globalement, l'incidence d'effets indésirables graves signalés durant la phase à double insu était inférieure dans le groupe Entresto (46,1 %) en comparaison du groupe énalapril (50,7 %). L'insuffisance cardiaque était l'effet indésirable grave le plus fréquent. Il a été signalé par 14,0 % des patients du groupe Entresto et par 15,4 % des patients du groupe énalapril. L'hypotension, autre effet indésirable grave, a été signalée par 1,4 % des patients du groupe Entresto et par 1,6 % des patients du groupe énalapril. Numériquement, à l'exception des étourdissements, tous les effets indésirables graves, dont notamment la syncope, la pneumonie, l'insuffisance rénale et le dysfonctionnement rénal, étaient moins souvent signalés dans le groupe Entresto.

Analyse globale de l'innocuité

Le profil d'innocuité d'Entresto a été adéquatement caractérisé pour son utilisation chez les patients présentant une ICFER. L'hypotension et l'hyperkaliémie sont les deux effets indésirables les plus fréquemment signalés. L'incidence d'hypotension était plus élevée avec Entresto qu'avec le comparateur, l'énalapril, bien que les cas d'hypotension grave n'étaient pas vraiment plus fréquents avec Entresto en comparaison de l'énalapril. Les cas d'hypotension n'ont pas entraîné d'autres effets indésirables graves, et le nombre de cas d'arrêt du traitement pendant l'étude était comparable entre Entresto et l'énalapril. L'hypotension induite pouvait généralement être prise en charge en réduisant la dose du traitement ou en interrompant celui-ci provisoirement. L'incidence d'hyperkaliémie n'était pas plus élevée avec Entresto qu'avec l'énalapril, un médicament reconnu pour provoquer plus fréquemment cet effet indésirable. Entresto a provoqué plus d'oedèmes de Quincke que l'énalapril, bien que la plupart des cas déclarés n'aient pas mis la vie du patient en danger. Les patients de race noire étaient plus à risque de développer un oedème de Quincke que les patients des autres races traités par Entresto. En cas d'oedème de Quincke, il faut arrêter immédiatement le traitement par Entresto. De plus, un traitement et un suivi appropriés doivent être prodigués au patient jusqu'à la disparition complète et soutenue des signes et symptômes de l'oedème. Entresto ne doit pas être administré de nouveau.

Entresto ne doit pas être administré de pair avec un IECA en raison du risque d'oedème de Quincke. Il faut attendre au moins 36 heures après l'arrêt du traitement par IECA avant d'amorcer un traitement par Entresto. En cas d'arrêt du traitement par Entresto, il faut attendre au moins 36 heures après la dernière dose avant d'entreprendre un traitement par un IECA.

Dans le même ordre d'idées, Entresto ne doit pas être administré de pair avec toute autre formulation médicamenteuse contenant un ARA en raison de l'activité inhibitrice du récepteur de l'angiotensine II conférée à Entresto par sa partie valsartan.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu'on administre Entresto de pair avec des inhibiteurs directs de la rénine, comme l'aliskirène. Puisqu'une telle combinaison n'a pas encore été adéquatement évaluée, elle est en effet déconseillée. Entresto ne doit pas être administré avec l'aliskirène chez les patients atteints du diabète de type 2 ou ceux présentant une réduction significative de la fonction rénale.

L'avertissement ci-après figure dans un encadré intitulé « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit d'Entresto : L'emploi d'antagonistes des récepteurs AT₁ de l'angiotensine (ARA) durant la grossesse peut être nocif, voire mortel, pour le foetus. En cas de grossesse, il faut abandonner l'emploi d'Entresto le plus tôt possible.

La monographie de produit d'Entresto présente les mises en garde et les mesures de précaution pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Entresto approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.