Sommaire des motifs de décision portant sur Juxtapid

Pharmacologie clinique

Lomitapide a été développé en tant que traitement d'appoint pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une maladie héréditaire rare et mortelle. Cette maladie est généralement causée par des mutations dans les deux allèles du gène récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDL-R), ce qui conduit à une importante accumulation de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) dans le sang. Historiquement, la prévalence de l'homozygosité des mutations du gène LDL-R est de 1 sur 1 million, en fonction de la fréquence des mutations observées.

Lomitapide est un inhibiteur puissant et sélectif de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (protéine MTP), une protéine de transfert de lipides intracellulaires observée dans la lumière du réticulum endoplasmique et qui est responsable de lier les molécules lipidiques et de les transporter entre les membranes. L'inhibition de la protéine MTP perturbe la synthèse du cholestérol à lipoprotéines de très basse densité (VLDL-C) et des chylomicrons étant donné que cette protéine joue un rôle clé dans l'assemblage de l'apolipoprotéine B (apo B) dans les lipoprotéines au niveau du foie et des intestins. L'inhibition de la synthèse du VLDL conduit à une baisse du taux de cholestérol plasmatique à lipoprotéines de basse densité (LDL-C). Le mécanisme d'action du lomitapide diffère de celui des autres agents hypolipidémiants (par exemple, statines, chélateurs des acides biliaires, inhibiteurs de l'absorption du cholestérol). Ce mécanisme distinct s'avère complémentaire à celui des autres agents hypolipidémiants.

Des études sur le métabolisme in vitro du lomitapide, effectuées à partir des microsomes et des hépatocytes, ainsi que des données provenant de deux études de pharmacologie clinique ont montré que la substance est métabolisée de façon marquée. Les données in vitro montrent que le lomitapide est essentiellement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4. L'activité pharmacologique de lomitapide et de ses deux métabolites primaires, M1 et M3, a été examinée in vitro à l'aide de vésicules contenant une protéine MTP bovine, de manière à permettre l'évaluation du transfert des triglycérides par un procédé d'imagerie de fluorescence. L'étude a confirmé que le lomitapide est un inhibiteur puissant du transfert des triglycérides de la protéine MTP dont la valeur de concentration inhibitrice 50 % (CI50) atteint 15,5 nm. Il a été démontré que les deux métabolites primaires n'ont pas d'activité pharmacodynamique aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Juxtapid approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Interactions médicamenteuses

Des études sur les interactions médicamenteuses ont mis en évidence une interaction avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A4, qui a multiplié par 27 le degré d'exposition plasmatique au lomitapide. Par conséquent, l'utilisation du lomitapide est contre-indiquée en concomitance avec des inhibiteurs modérés ou puissants de l'isoenzyme CYP3A4, dont le kétoconazole. Il faut éviter de consommer du jus de pamplemousse pendant la prise de lomitapide. En présence de faibles inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4, comme l'atorvastatine, les contraceptifs oraux et les préparations à base de plantes contenant du gingko, de l'hydraste du Canada et de l'essence de menthe poivrée, la dose maximale recommandée de Juxtapid est diminuée de moitié (30 mg par jour). Lomitapide est un inhibiteur de la glycoprotéine P (gp-P), mais n'est pas le substrat même. Une réduction de la dose des substrats de la glycoprotéine P (gp-P) doit être évaluée lorsque le produit est utilisé de façon concomitante avec le lomitapide. Tous ces renseignements figurent dans la monographie de produit de Juxtapid. Aucun effet n'a été observé pendant une étude approfondie sur l'intervalle QT.

Efficacité clinique

L'étude pivotale UP1002/AEGR-733-005 est un essai clinique de phase III, ouvert et à un seul groupe, conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité à long terme du lomitapide chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, à une dose maximale tolérée déterminée individuellement ne dépassant pas 60 mg, administrée une fois par jour, en complément d'autre médicament hypolipémiante avec ou sans une LDL-aphérèse.

La moyenne d'âge des 29 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote traités dans le cadre de l'étude de phase III était de 30,7 ans (entre 18 et 55 ans). À peine un peu plus de la moitié des patients étaient de sexe masculin [16 sur 29 (55 %)] et la majorité d'entre eux étaient de race blanche [25 sur 29 (86 %)].

Le pourcentage moyen de changement, à partir du taux de référence, du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) après 26 semaines de traitement était le paramètre primaire d'efficacité. Le taux de cholestérol total (CT), le cholestérol lié aux lipoprotéines de densité peu élevée (non-HDL-C) et l'apolipoprotéine B (apo-B) représentent les paramètres secondaires. Ces paramètres lipidiques et lipoprotéiniques ont été mesurés dans des échantillons sanguins prélevés après une période de jeûne au début de l'étude et à plusieurs reprises pendant le traitement.

Sur les 29 patients qui ont participé à l'étude UP1002/AEGR-733-005, 23 ont terminé l'essai de 56 semaines et 6 l'ont interrompu prématurément avant la première évaluation des paramètres primaires prévue à la 26e semaine. La population de patients visés pour l'analyse de l'efficacité primaire était la population en intention de traiter (ITT). Des essais statistiques standards ont été réalisés pour les analyses de l'efficacité avec un test d'échantillons appariés pour vérifier l'hypothèse selon laquelle il n'y aurait aucune modification au pourcentage à partir des valeurs de départ dans le groupe de traitement. Les données manquantes en raison du retrait des patients ont été imputées selon la méthode statistique de la dernière observation rapportée (LOCF) au paramètre primaire.

Les résultats d'efficacité sont essentiellement axés sur la population en intention de traiter (ITT), puis sur la population évaluable selon le protocole ayant terminé le traitement. Tous les patients ayant terminé l'étape d'évaluation de l'efficacité de l'étude UP1002/AEGR-733-005 jusqu'à la semaine 26 ont également terminé l'étape d'évaluation de l'innocuité jusqu'à la semaine 56. Par conséquent, la population de patients de la semaine 26 est identique à la population de patients ayant terminé le traitement à la semaine 56. À ce titre, les résultats de l'étape d'évaluation de l'efficacité de l'essai portent essentiellement sur l'analyse de l'ITT, alors que les résultats concernant la population ayant terminé le traitement présentent des données obtenues pendant l'étape d'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité.

Le traitement par lomitapide, dont la posologie a été ajustée en fonction de la dose maximale tolérée par chaque patient, à la limite pré-établie de 60 mg par jour, administré en même temps qu'une thérapie hypolipédimiante et un régime pauvre en lipides pendant 26 semaines, a considérablement et significativement réduit les taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Au sein de la population ITT, le taux moyen de LDL-C est passé de 336 mg/dL (8,7 mmol/L), au début de l'étude, à 190 mg/dL (4,9 mmol/L) à la fin de l'étape d'évaluation de l'efficacité (Semaine 26/LOCF), un changement moyen de -146,9 mg/dL (3,8 mmol/L), représentant un pourcentage moyen de changement significatif sur le plan statistique et pertinent sur le plan clinique de -40 % (p < 0,001) à partir du taux de référence.

Les valeurs et les changements observés entre le début de l'étude et les semaines 26 et 56 concernant les niveaux de LDL-C chez les 23 patients qui ont atteint la semaine 26 (point temporel d'évaluation du paramètre primaire d'efficacité) ont également été consignés. Au sein de cette population, le taux moyen de LDL-C est passé de 352 mg/dL (9,1 mmol/L), au début de l'étude, à 168 mg/dL (4,3 mmol/L) à la fin de l'étape d'évaluation de l'efficacité (Semaine 26), un changement moyen de -185 mg/dL (4,8 mmol/L), représentant un pourcentage moyen de changement significatif sur le plan statistique et pertinent sur le plan clinique de -50 % (p < 0,001) à partir du taux de référence.

Les résultats des paramètres secondaires d'efficacité, comme le taux de CT, l'apolipoprotéine B (apo-B), les triglycérides, le cholestérol lié aux lipoprotéines de densité peu élevée (non-HDL-C) et le cholestérol à lipoprotéines de très basse densité (VLDL-C), correspondent aux résultats concernant l'orientation, l'ampleur du changement et l'importance du paramètre primaire mesurant le taux de LDL-C. La baisse du pourcentage de lipoprotéine A était plus faible que dans le cas des autres lipoprotéines renfermant l'apo B, avec un pourcentage moyen de changement de -13 % entre le début de l'étude et la semaine 26, et non significatif sur le plan statistique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Juxtapid approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études à l'appui

La principale étude de soutien de phase II, UP1001, était conçue de manière assez semblable à l'étude de phase III, car on a également choisi un essai clinique ouvert à un seul groupe pour évaluer l'innocuité et l'effet hypolipédimiant du lomitapide chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote à l'aide d'un schéma thérapeutique à dose croissante. Toutefois, contrairement aux patients de l'étude UP1002/AEGR-733-005 qui devaient poursuivre leur thérapie hypolipédimiante, les patients de l'étude UP1001 devaient interrompre leur thérapie hypolipédimiante, y compris l'aphérèse, quatre semaines avant la première visite et ne la reprendre qu'après l'évaluation de suivi menée quatre semaines après la fin de l'étude.

Innocuité Clinique

Dans l'ensemble, l'évaluation de l'innocuité du lomitapide est fondée sur des données recueillies sur un total de 1145 patients traités par lomitapide ou un agent de comparaison dans le programme de développement clinique de phase I, II et III. Au total, 925 patients ont reçu du lomitapide par voie orale en monothérapie ou en association avec une autre thérapie. Le lomitapide a été administré à raison de doses variant de 1 mg à 200 mg. La majorité des patients, c'est-à-dire 959 patients sur 1145, ont été invités à participer à un essai contrôlé par placebo ou par comparateur actif.

Les données provenant de 20 des 24 études sur le lomitapide ont été regroupées aux fins d'analyse de l'innocuité en fonction de la population traitée et de la conception de l'étude. Quatre groupes d'études différents ont été formés en fonction des indications et du type d'étude réalisée :

• population atteinte d'hypercholestérolémie familiale homozygote : Études UP1001 et UP1002/AEGR-733-005.
• population présentant un taux élevé de LDL-C et autres facteurs de risque : Études AEGR-733-001, AEGR-733-003b, AEGR-733-004, AEGR-733-006, CV145-002, CV145-009, CV145-010.
• population recevant une dose unique : Études AEGR-733-010, AEGR-733-017, CV145-001, CV145-003, CV145-006.
• Études sur les doses multiples, sur les interactions médicamenteuses ou croisées : Études AEGR-733-002, AEGR-733-013, AEGR-733-015, AEGR-733-018, AEGR-733-019, CV145-005.

L'apparition d'un événement indésirable (EI) est la cause la plus fréquente d'abandon de l'étude. On a observé que la fréquence de l'abandon du traitement en raison d'EI était plus élevée dans la population présentant un taux élevé de LDL-C et autres facteurs de risque (19 %), même si la durée de cette étude était plus courte que celle menée sur la population atteinte d'hypercholestérolémie familiale homozygote, dont la fréquence de l'abandon en raison d'EI était de 11 %.

Dans l'étude UP1002/AEGR-733-005 menée sur une population atteinte d'hypercholestérolémie familiale homozygote, les événements indésirables dus au traitement (EIDT) les plus courants étaient les troubles gastro-intestinaux, y compris la diarrhée (79 %), la nausée (65 %), les vomissements (35 %), la dyspepsie (35 %), l'inconfort abdominal (31 %), les douleurs abdominales (28 %), la constipation, les flatulences et la perte de poids (21 % chacun). Tous les autres EI ont été signalés par moins de 20 % des patients de l'étude.

Des résultats semblables ont été observés pendant l'essai de phase II (Étude UP1001). L'EI le plus fréquemment signalé par 5 des 6 patients (83 %) de l'étude était la diarrhée. Les troubles pulmonaires, c'est-à-dire les symptômes associés au rhume et à la grippe, les douleurs oropharyngées (4 patients dans chaque étude, 67 %) l'augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALT), l'augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (AST) et les céphalées (3 patients dans chaque étude, 50 %) sont les autres événements indésirables les plus souvent signalés.

Aucun décès n'a été signalé dans l'étude UP1002/AEGR-733-005 ni dans l'étude UP1001. Des événements indésirables graves (EIG) ont été observés chez 3 (10 %) des 29 patients jusqu'à les 56 semaines de l'étude UP1002/AEGR-733-005 et chez 1 (17 %) des 6 patients de l'étude d'une durée de 16 semaines (UP1001). Aucun des EIG n'était lié au traitement à l'étude, selon les chercheurs.

La plupart de ces EIG étaient liés à une maladie cardio-vasculaire sous-jacente chez le patient, notamment le syndrome coronarien aigu et l'angine de poitrine (1 patient) et l'athérosclérose coronaire (1 patient), ou découlait des suites d'une chirurgie cardiaque, par exemple, sérome post-opératoire et masse au sein (1 patient). Aucun patient de l'étude UP1002/AEGR-733-005 n'a signalé d'EIG après la date limite de collecte de données à la semaine 56, le 8 septembre 2011. Dans l'étude de prolongation (AEGR-733-012), 3 des 18 patients ont signalé un EIG après la date limite indiquée ci-dessus, notamment une fistule artérioveineuse, un choc hypovolémique, une œsophagite peptique, une infection des voies respiratoires inférieures, une hospitalisation pour une anticoagulothérapie et une transfusion. Tous les EIG ont été jugés non liés ou probablement non liés au traitement à l'étude par les chercheurs.

Cinq patients de l'étude sur la population atteinte d'hypercholestérolémie familiale homozygote (17 %) ont signalé des EI entraînant l'abandon du traitement. Ils participaient tous à l'étude UP1002/AEGR-733-005. Tous ces abandons, sauf un, étaient liés à un trouble gastro-intestinal. Un patient a interrompu le traitement en raison de douleurs abdominales, de nausées et de diarrhées alors que deux autres ont abandonné à cause de symptômes de diarrhée, de gastroentérite et de céphalée. Tous ces troubles gastro-intestinaux entraînant l'abandon du traitement ont été considérés comme liés au traitement. Aucun de ces EI entraînant l'abandon du traitement n'était grave et tous ont été évalués comme présentant un effet modéré.

Aucun patient n'a signalé d'EIG ou d'EI entraînant l'abandon du traitement après la date limite de collecte de données à la semaine 56, le 8 septembre 2011. Après que le promoteur ait examiné les données supplémentaires tirées de l'étude de prolongation en cours, on a observé qu'un patient de l'étude AEGR-733-012 avait dû abandonner le traitement, car il présentait une augmentation des taux d'ALT cinq fois supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN), compliquée par la consommation d'alcool.

En conclusion, l'étude pivotale UP1002/AEGR-733-005 a permis de démontrer que le lomitapide abaissait le taux de LDL-C d'environ 40 % à la semaine 26 chez les 29 patients, selon la méthode statistique de la dernière observation rapportée dans une analyse de l'ensemble de la population selon le principe de l'intention de traiter (ITT). Les 23 patients qui ont terminé le traitement de 26 semaines, appelé phase d'évaluation de l'efficacité de l'étude pivotale, ont aussi terminé l'étude de prolongation, appelée étape d'évaluation de l'innocuité, pour une durée totale de traitement de 56 semaines. En termes de réaction sur le plan du taux de LDL-C, on constate que la variation moyenne à la semaine 56 montre une diminution de 44 % par rapport aux valeurs de référence, et de 38 % à la semaine 78 dans le prolongement de l'étude pivotale.

On a également observé que le lomitapide améliore les autres paramètres lipidiques à la semaine 26, dont le taux de cholestérol total (CT), l'apolipoprotéine B (apo-B) et les triglycérides (TG) chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.

La monographie de produit approuvée de Juxtapid présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Juxtapid approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.