Sommaire des motifs de décision portant sur Myrbetriq

Pharmacologie-clinique

Myrbetriq (mirabegron) est un agoniste puissant et sélectif de l'adrénorécepteur bêta-3 indiqué pour le traitement de l'hyperactivité vésicale se caractérisant par des symptômes de miction impérieuse, d'anancurésie et de pollakiurie. Les adrénorécepteurs bêta-3 interviennent dans la relaxation de la vessie. Mirabegron a démontré une relaxation du muscle lisse de la vessie dans les tissus isolés du rat et de l'homme, une augmentation des concentrations d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dans le tissu de la vessie et a révélé un effet relaxant sur la vessie dans les modèles de fonctionnement de la vessie du rat. Mirabegron a montré une activité intrinsèque très faible des adrénorécepteurs bêta-1 et bêta-2.

Le programme de pharmacologie clinique comprend 29 études menées auprès de 1800 sujets volontaires. La plupart des études ont été effectuées chez des hommes et des femmes volontaires en bonne santé âgés de 18 à 55 ans. La population cible atteinte d'hyperactivité vésicale comprenant une proportion importante de personnes âgées, le programme inclut également des hommes et des femmes en bonne santé âgés de  65 ans et plus.

Les résultats ont montré que le mirabegron était associé à des hausses proportionnelles à la dose de la pression sanguine, du rythme cardiaque et de la prolongation du QTc. Par conséquent, on recommande une dose de départ de 25 mg, plutôt qu'une dose de 50 mg, afin de réduire au maximum les préoccupations cardiaques en matière d'innocuité. À la dose thérapeutique maximale recommandée de 50 mg, l'écart moyen le plus important en matière d'intervalle QTc par rapport au placebo était < 5 ms chez des hommes et des femmes en bonne santé à l'état stationnaire.

Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) et les taux d'exposition systémique obtenus avec des doses de 50 mg à 200 mg de mirabregon étaient supérieurs aux niveaux proportionnels à la dose. Les expositions obtenues aux doses suprathérapeutiques couvraient de façon adéquate celles qui seraient prévues au sein de la population de patients-cibles, y compris les sujets pour lesquels l'élimination des médicaments est compromise. L'insuffisance rénale sévère et l'insuffisance hépatique modérée dont souffrent certains patients donnant lieu à des augmentations de 92 % et de 175 % de la C_max, respectivement, la dose maximale recommandée dans ces populations particulières ne devrait pas dépasser 25 mg afin que les effets cardiovasculaires puissent être réduits.

Les études pharmacologiques cliniques ont fourni une caractérisation approfondie de la pharmacologie clinique du mirabegron et un appui important pour les allégations indiquées sur l'étiquette. Les données cliniques et pharmacologiques combinées appuient l'utilisation du Myrbetriq pour traiter l'HV se caractérisant par des symptômes de miction impérieuse, d'anancurésie et de pollakiurie.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Myrbetriq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique du Myrbetriq a été évaluée dans le cadre de trois études cliniques de phase III, à double insu, randomisées, contrôlées par placebo, en groupes parallèles, multicentriques d'une durée de 12 semaines et menées auprès de patients souffrant d'une HV se caractérisant par des symptômes d'anancurésie, de miction impérieuse et de pollakiurie (études 178-CL-046, -047 et -074). Selon les critères d'admissibilité, les patients devaient présenter des symptômes d'HV pendant au moins trois mois, au moins huit mictions par jour et au moins trois épisodes de miction impérieuse, avec ou sans incontinence, au cours d'une période de trois jours. La plupart des patients étaient de race blanche (94 %) et de sexe féminin (72 %) ayant en moyenne 59 ans (fourchette de 18 à 95 ans). La population était composée de patients n'ayant jamais reçu de pharmacothérapie antimuscarinique contre l'HV (48 %), ainsi que de patients qui avaient reçu de la pharmacothérapie antimuscarinique pour l'HV (52 %).

Dans le cadre de l'étude 178-CL-046, 1987 patients ont reçu le placebo, une dose de 50 mg de Myrbetriq, une dose de 100 mg de Myrbetriq ou un agent actif (4 mg de toltérodine à libération prolongée) une fois par jour. Dans le cadre de l'étude 178-CL-047, 1329 patients ont reçu le placebo, une dose de 50 mg de Myrbetriq ou une dose de 100 mg de Myrbetriq une fois par jour. Dans le cadre de l'étude 178-CL-074, 1306 patients ont reçu le placebo, une dose de 25 mg de Myrbetriq ou une dose de 50 mg de Myrbetriq une fois par jour.

Les paramètres co-primaires d'efficacité des trois études étaient 1) la variation par rapport à la valeur de référence jusqu'à la fin du traitement (semaine 12) en matière du nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures et 2) la variation par rapport à la valeur de référence jusqu'à la fin du traitement (semaine 12) en matière du nombre moyen de mictions par 24 heures, se fondant sur le nombre de mictions enregistré dans un journal pendant trois jours. Les paramètres secondaires d'efficacité étaient notamment la variation par rapport à la valeur de référence jusqu'à la fin du traitement (semaine 12) en matière de volume moyen évacué par miction, la variation par rapport à la valeur de référence jusqu'à la semaine 4 en matière du nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures, la variation par rapport à la valeur de référence jusqu'à la fin du traitement (semaine 12) en matière de taux moyen de miction impérieuse, de nombre moyen d'épisodes d'anancurésie et de qualité de vie.

Les données sur l'efficacité issues des trois études de phase III ont montré que les paramètres co-primaires d'efficacité (réduction des épisodes d'incontinence quotidiens et de la fréquence mictionnelle) ont été atteints sur le plan statistique dans les trois études concernant le Myrbetriq administré à une dose quotidienne de 50 mg, ainsi que dans l'étude 178-CL-074 relative au Myrbetriq administré à une dose quotidienne de 25 mg. Dans le cadre des études 178-CL-046, -047 et -074, les patients ayant reçu une dose de 50 mg de Myrbetriq ont présenté des améliorations importantes sur le plan statistique par rapport au placebo en ce qui concerne la variation moyenne par rapport à la valeur de référence en matière du nombre d'épisodes d'incontinence par 24 heures [-1,57, -1,47 et -1,38 par rapport à -1,17, -1,13 et -0,96], ainsi que des améliorations importantes sur le plan statistique par rapport au placebo en ce qui concerne la variation moyenne par rapport à la valeur de référence en matière du nombre de mictions par 24 heures (-1,93, -1,66, et -1,65 par rapport à -1,34, -1,05 et -1,18).

Dans le cadre de l'étude 178-CL-074, les doses de 25 mg et de 50 mg de Myrbetriq étaient importantes sur le plan statistique par rapport au placebo en ce qui concerne les paramètres co-primaires d'efficacité dans un délai de huit semaines et l'efficacité s'est maintenue pendant la période de traitement de 12 semaines. À la fin des 12 semaines, les écarts moyens par rapport au placebo en ce qui concerne les doses de 25 mg et de 50 mg de Myrbetriq étaient de -0,40 et -0,42, respectivement, en matière du nombre moyen d'épisodes d'incontinence et de -0,47 et -0,42, respectivement, relativement au nombre moyen de mictions. Certains paramètres secondaires d'efficacité étaient également comparables entre les doses de 25 mg et de 50 mg. Cependant, un bienfait modeste de la dose de 50 mg par rapport à la dose de 25 mg a été observé concernant plusieurs paramètres secondaires d'efficacité.

Dans le cadre d'une étude sur l'innocuité, randomisée, à contrôle actif et à long terme d'une durée de 52 semaines (étude 178-CL-049), il semble que l'efficacité s'est maintenue pendant la période de traitement par Myrbetriq de 12 mois. Les résultats d'efficacité entre Myrbetriq et le médicament comparateur semblaient être comparables. Cependant, cette étude a été menée en tant qu'étude sur l'innocuité et non en tant qu'étude sur l'efficacité.

Globalement, les résultats sur l'efficacité des trois études de phase III sont importants sur le plan statistique, pertinents sur le plan clinique et jugés acceptables pour appuyer l'utilisation du Myrbetriq pour traiter les symptômes d'HV. L'indication initialement proposée par le promoteur mentionnait une dose quotidienne de 50 mg de Myrbetriq avec ou sans aliments. Au lieu de cela, Santé Canada a recommandé une dose de départ et une dose thérapeutique habituelle quotidiennes de 25 mg de Myrbetriq, cette dose pouvant être augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée quotidienne de 50 mg, avec ou sans aliments, en fonction de son efficacité et de la tolérance pour chaque patient. La dose plus faible de 25 mg offre aux patients ayant une réponse clinique à la dose de 25 mg de Myrbetriq la possibilité de présenter un profil avantages/risques plus favorable.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Myrbetriq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Les données sur l'innocuité concernant le Myrbetriq (mirabegron) visant à appuyer son utilisation quotidienne afin de traiter l'HV provenaient principalement de 41 études cliniques et de données post-commercialisation disponibles auprès du Japon.

Dans le cadre de trois études sur l'innocuité et l'efficacité, à double insu, contrôlées par placebo d'une durée de 12 semaines (études 178-CL-046,178-CL-47 et 178-CL-074, décrites à la section Efficacité clinique), l'innocuité du Myrbetriq a été évalué chez 2736 patients atteints d'une HV. Dans le cadre des trois études combinées, 432 patients ont reçu une dose quotidienne de 25 mg de Myrbetriq, 1375 patients se sont vus administrer une dose quotidienne de 50 mg de Myrbetriq et 929 patients ont pris une dose quotidienne de 100 mg de Myrbetriq.

L'innocuité du Myrbetriq a également été évaluée chez 1632 patients ayant reçu une dose quotidienne de 50 mg de Myrbetriq (n = 812 patients) ou une dose quotidienne de 100 mg de Myrbetriq (n = 820 patients) dans le cadre d'une étude sur l'innocuité randomisée, à dose unique, à double insu, à contrôles actifs, d'une durée d'un an chez des patients souffrant d'une HV (étude 178-CL-049). Parmi ces patients, 731 sujets ont reçu du Myrbetriq dans le cadre d'une étude précédente d'une durée de 12 semaines. Dans le cadre de l'étude 178-CL-049, 1385 patients ont reçu du Myrbetriq de façon continue pendant au moins six mois, 1311 patients ont reçu du Myrbetriq pendant au moins neuf mois et 564 patients se sont vus administrer du Myrbetriq pendant au moins un an.

Dans le cadre des études 178-CL-046, 178-CL-47 et 178-CL-074, les événements indésirables les plus souvent signalés (chez ≥ 1 % de patients traités par Myrbetriq et de patients traités au moyen du placebo) étaient l'hypertension, la rhinopharyngite, l'infection urinaire, les maux de tête, la constipation, les infections des voies respiratoires supérieures, l'arthralgie, la diarrhée, la tachycardie, les douleurs abdominales et la fatigue. Les EI les plus courants ayant entraîné l'abandon du traitement administré aux doses de 25 mg et de 50 mg étaient les nausées, les maux de tête, l'hypertension, la diarrhée, la constipation, les étourdissements et la tachycardie. La fibrillation auriculaire (0,2 %) et le cancer de la prostate (0,1 %) ont été signalés comme des EI graves par plus d'un patient et à un taux supérieur à celui du placebo. D'autres réactions indésirables signalées par moins de 1 % des patients traités par Myrbetriq étaient notamment les suivantes :

Problèmes cardiaques : palpitations, fibrillation auriculaire et augmentation de la pression artérielle.

Troubles oculaires : œdèmes de la paupière, glaucome.

Troubles gastro-intestinaux : dyspepsie, gastrite, distension abdominale.

Infections et infestations : sinusite, rhinite.

Enquêtes : augmentation des taux du sérum de la gammaglutamyl transpeptidase (GGT), du sérum glutamo-oxalacétique transaminase (AST), du sérum glutamopyruvique transaminase (ALT) et de la lacticodéshydrogénase (LDH).

Maladies du tissu conjonctif et musculosquelettique : gonflement articulaire.

Troubles rénaux et urinaires : lithiase rénale, douleur vésicale.

Troubles de l'appareil génital et des seins : prurit vulvo-vaginal, infection vaginale.

Troubles cutanés et sous-cutanés : urticaire, vasculite leucocytoclasique, éruption cutanée, prurit, purpura et œdèmes des lèvres.

Dans le cadre d'une étude à long terme (178-CL-049), les EI les plus souvent signalés (chez plus de 2 % des patients traités par Myrbetriq) chez des patients auxquels une dose de 50 mg de Myrbetriq est administrée pendant une période allant jusqu'à 52 semaines étaient l'hypertension, l'infection urinaire, les maux de tête, la rhinopharyngite, les douleurs dorsales, la constipation, la sécheresse buccale, les étourdissements, la sinusite, la grippe, l'arthralgie et la cystite. Les EI signalés par plus de deux patients, ayant entraîné l'abandon du traitement par Myrbetriq administré quotidiennement à une dose de 50 mg et observés à un taux supérieur à celui du traitement témoin actif comprenaient la constipation (0,9 %); les maux de tête (0,6 %); les étourdissements (0,5 %); l'hypertension (0,5 %); les yeux secs (0,4 %); les nausées (0,4 %); la vision trouble (0,4 %); et l'infection urinaire (0,4 %). Les EI graves signalés par au moins deux patients et dépassant le nombre d'EI observés avec le traitement témoin actif comprenaient l'accident vasculaire cérébral (0,4 %) et l'arthrose (0,2 %). Les taux sériques d'ALT/AST ont augmenté par rapport à la valeur de référence de plus de dix fois chez deux patients (0,3 %) traités avec Myrbetriq 50 mg. Des EI graves se traduisant par une tumeur ont été signalés par 0,1 %, 1,3 % et 0,5 % des patients ayant reçu une dose quotidienne de 50 mg de Myrbetriq, une dose quotidienne de 100 mg de Myrbetriq et le traitement témoin actif quotidien, respectivement. Les tumeurs signalées par deux patients ayant reçu une dose de 100 mg de Myrbetriq étaient notamment le cancer du sein, la tumeur maligne du poumon et le cancer de la prostate. Le promoteur mène actuellement une étude post-commercialisation afin d'évaluer de façon plus approfondie les cas de tumeurs avec l'administration du Myrbetriq.

Lors d'une étude clinique distincte menée au Japon, un seul cas de syndrome de Stevens-Johnson présentant une augmentation du taux sérique d'ALT et d'AST et de la bilirubine a été signalé chez un patient recevant une dose de 100 mg de Myrbetriq, ainsi qu'un médicament à base d'herbes (Kyufu Gold).

Les EI graves qui ont été déterminés au cours de l'examen de cette présentation comprenaient les réactions d'hypersensibilité (allergiques), les EI touchant le foie, ceux touchant l'appareil urinaire, les EI néoplasiques et les effets cardiovasculaires indésirables. Ces risques potentiels ont été abordés de façon adéquate dans la monographie de produit de Myrbetriq, y compris la recommandation d'une dose de 25 mg comme la dose de départ et la dose thérapeutique habituelle, ainsi que la dose maximale recommandée de 50 mg.

Effets cardiovasculaires

Des augmentations du rythme cardiaque et de la pression artérielle ont été signalées dans le cadre des études cliniques de phase III menées auprès de patients souffrant d'une HV. D'après les mesures de la fréquence du pouls effectuées après le réveil, le matin, avant de prendre le médicament étudié, les augmentations moyennes de la fréquence du pouls corrigées en fonction du placebo par rapport à la valeur de référence étaient de 0,9 battement/minute (bpm) pour la dose de 25 mg de Myrbetriq; de 1,0 bpm pour la dose de 50 mg; de 1,9 bpm pour la dose de 100 mg; et de 1,0 bpm pour la dose de 4 mg de toltérodine à libération prolongée lors de la dernière visite, dans le cadre d'études d'une durée de 12 semaines. D'après les mesures de la tension artérielle systolique effectuées après le réveil, le matin, avant de prendre le médicament étudié, les variations moyennes corrigées en fonction du placebo par rapport à la valeur de référence étaient de -0,5 mm Hg pour la dose de 25 mg; de 0,6 mm Hg pour la dose de 50 mg;de 0,4 mm Hg pour la dose de 100 mg; et de -0,1 mm Hg pour la dose de 4 mg de toltérodine à libération prolongée lors de la dernière visite.

Au sein de la population mondiale souffrant d'une HV, dans le cadre des études de phase II et III d'une durée de 12 semaines, l'incidence d'EI apparus avec le traitement dans la classe de système organique (CSO) des troubles cardiaques avait tendance à être plus élevée avec le Myrbetriq (2,7 %) et une dose de 4 mg de toltérodine à libération prolongée (3,1 %) qu'avec un placebo (1,8 %). Les EI les plus courants pendant le traitement suivi avec une dose de 25 mg de Myrbetriq et de 50 mg étaient la tachycardie et les palpitations dont l'incidence était la plus élevée par rapport au groupe placebo ou au groupe toltérodine (tachycardie : 0,4 % avec le placebo, 1,2 % avec une dose de 25 mg de Myrbetriq , 1,1 % avec une dose de 50 mg de Myrbetriq, 0,1 % avec une dose de 4 mg de toltérodine à libération prolongée; palpitations : 0,2 % avec le placebo, 0,9 % avec une dose de 25 mg de Myrbetriq, 0,6 % avec une dose de 50 mg de Myrbetriq, 0,4 % avec une dose de 4 mg de toltérodine à libération prolongée). Ces événements sont prévisibles compte tenu des effets chronotropiques positifs du Myrbetriq. Le taux de fibrillation auriculaire était plus élevé avec une dose de 50 mg de Myrbetriq qu'avec un placebo ou une dose de 25 mg de Myrbetriq, mais il était semblable à celui lié à l'administration de la toltérodine (fibrillation auriculaire : 0,1 % avec un placebo, 0 % avec une dose de 25 mg de Myrbetriq, 0,2 % avec une dose de 50 mg de Myrbetriq, 0,2 % avec une dose de 4 mg de toltérodine à libération prolongée).

Au sein de la population mondiale souffrant d'une HV, dans le cadre des études de phase II et III d'une durée de 12 semaines, l'incidence d'EI graves dans la CSO des troubles cardiaques n'était pas plus élevée avec le Myrbetriq (0,2 %) et la toltérodine à libération prolongée administrée à une dose de 4 mg (0,1 %) qu'avec un placebo (0,3 %). Les seuls EI graves dans la CSO des troubles cardiaques survenant chez plus d'un patient traités par Myrbetriq étaient la fibrillation auriculaire et l'insuffisance cardiaque (fibrillation auriculaire : 0,05 % avec un placebo, 0 % avec une dose de 25 mg de Myrbetriq, 0,1 % avec une dose de 50 mg de Myrbetriq et 0 % avec une dose de 4 mg de toltérodine à libération prolongée). Les événements graves d'insuffisance cardiaque sont survenus chez 0,1 % des patients dans le groupe Myrbetriq auquel une dose de 50 mg était administrée et chez 0,1 % des patients dans le groupe Myrbetriq auquel une dose de 100 mg était administrée, mais ils n'ont pas été observés dans d'autres groupes de traitement.

Les effets du Myrbetriq sur le rythme cardiaque, la tension artérielle et l'intervalle QTc se sont révélés être proportionnels à la dose dans les études pharmacologiques cliniques de phase I. C'est pourquoi on recommande une dose de départ de 25 mg, plutôt qu'une dose de 50 mg, afin de réduire au maximum les préoccupations cardiaques en matière d'innocuité. Cette dose peut être augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée de 50 mg en fonction des facteurs d'innocuité et de tolérance pour chaque patient. La tension artérielle devrait faire l'objet d'une surveillance pendant le traitement par Myrbetriq pour s'assurer que les augmentations supérieures au seuil de la tension artérielle normale soient rapidement déterminées et traitées.

Santé Canada sait que le promoteur entreprend actuellement une étude observationnelle à long terme à l'aide de bases de données de soins de santé électroniques pour évaluer l'incidence de graves effets cardiovasculaires (effets individuels et groupés) chez des patients traités par Myrbetriq. Ces résultats seront accessibles afin d'effectuer une évaluation plus poussée, une fois l'étude terminée.

La monographie de produit approuvée de Myrbetriq présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Myrbetriq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.