Sommaire des motifs de décision portant sur Naglazyme

 

Pharmacologie clinique

Les troubles du stockage des mucopolysaccharides sont dus à un déficit en enzymes lysosomales spécifiques nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG). La mucopolysaccharidose de type VI (MPS VI) se caractérise par une absence ou une réduction marquée de N-acétylgalactosamine 4-sulfatase qui provoque une accumulation de dermatane sulfate, un substrat de GAG, dans l'ensemble du corps. Cette accumulation entraîne un dysfonctionnement global des cellules, des tissus et des organes.

Le galsulfase, l'ingrédient médicinal de Naglazyme, est destiné à apporter une enzyme exogène devant être absorbée par les liposomes et à accroître le catabolisme des GAG. L'absorption du galsulfase par les cellules dans les liposomes passe probablement par la liaison de chaînes d'oligosaccharides du galsulfase à terminaison mannose-6-phosphate à des récepteurs spécifiques du mannose-6-phosphate.

Les paramètres pharmacocinétiques de Naglazyme ont été évalués chez 13 patients atteints de MPS VI ayant reçu 1 mg/kg de galsulfase par infusion hebdomadaire de quatre heures pendant 24 semaines. Le développement d'anticorps anti-galsulfase semble avoir une incidence sur les propriétés pharmacocinétiques du galsulfase. Toutefois, en raison de l'importante variabilité des essais, il est difficile d'interpréter ces données, et l'incidence de l'immunogénicité du médicament observée sur l'efficacité clinique reste floue. Ces renseignements figurent dans la monographie de produit de Naglazyme.

Des études pharmacodynamiques in vivo, d'une durée de 5 semaines à 15 mois, ont été menées chez des chats présentant le génotype de la MPS VI. Le produit a été administré par voie intraveineuse, intra-articulaire et intrathécale. Les résultats de ces études ont révélé que le traitement à long terme par Naglazyme des chats atteints de MPS VI est bien toléré par toutes les voies d'administration et améliore de nombreux changements morphologiques caractéristiques liés à la maladie. On a notamment constaté une diminution de l'élimination urinaire de GAG, une réduction des vacuoles de stockage dans les cellules de Kupffer et le tissu conjonctif, une augmentation du volume minéral osseux, une mobilité et une flexibilité améliorées et une diminution des symptômes neurologiques dus à la compression médullaire. Lorsque le traitement était débuté avant l'apparition des symptômes, c'est-à-dire (c.-à-d.) peu après la naissance, on a également observé un effet positif considérable sur la croissance et le remodelage osseux.

La dégradation et l'élimination rapides des GAG stockées n'ont pas entraîné de toxicité, et une administration par semaine était suffisante pour maintenir des concentrations adéquates dans les tissus. La dose minimale ayant apporté une amélioration clinique importante chez les chats malades était de 1 mg/kg de poids corporel par/semaine.

Naglazyme était généralement bien toléré jusqu'à 20 mg/kg p.c. dans les études de toxicité à dose unique et à doses répétées. Les études de toxicité pour la reproduction ont montré que Naglazyme ne nuit pas au potentiel de fécondité ni à l'implantation, et qu'il n'entraîne pas de toxicité maternelle ou embryofœtale ni de tératogénicité. Dans l'ensemble des études toxicologiques, les constatations primaires étaient les suivantes : rougissement de la peau à l'intérieur des oreilles ou œdème facial chez le chien, gonflement de la bouche, du nez ou des pattes chez le rat, et épidermite sérocellulaire ou pustuleuse chez le singe. On considère que ces constatations sont en partie liées à l'administration répétée d'une protéine hétérologue, avec ou sans développement subséquent d'une réaction d'hypersensibilité de type anaphylactique, ou bien au polysorbate 80 contenu dans la préparation de Naglazyme, qui possède des propriétés connues de libération d'histamines. Par conséquent, la monographie de produit contient un avertissement concernant le risque de réaction d'hypersensibilité pendant le traitement.

La base de données toxicologiques non cliniques est jugée adéquate pour évaluer le profil d'innocuité de Naglazyme et étayer son utilisation dans les populations cliniques proposées, à condition de prendre des précautions adéquates pour surveiller l'apparition de réactions d'hypersensibilité durant l'infusion.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Naglazyme approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité Clinique

L'efficacité clinique de Naglazyme a été évaluée principalement dans le cadre d'une étude de phase III, à double insu, contrôlée par placebo (ASB-03-05). De plus, une étude ouverte de prolongation (ASB-03-06), quatre études cliniques ouvertes (ASB-01-04, ASB-03-06, ASB-008, CSP) et une étude ouverte menée chez quatre nourrissons (ASB-008) ont également été examinées à l'appui des résultats observés dans l'étude de phase III.

Dans le cadre de cette étude de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, 19 patients ont reçu des infusions hebdomadaires de 1 mg/kg de Naglazyme et 20 patients ont reçu un placebo. Sur les 39 patients, 66 % étaient des femmes, et 62 % étaient de race blanche, non hispaniques. Les patients étaient âgés de 5 à 29 ans. Les patients ayant reçu Naglazyme avaient en moyenne trois ans de plus que ceux qui ont reçu le placebo (âge moyen de 13,7 ans contre 10,7 ans avec le placebo). La participation à l'étude était limitée aux patients présentant une distance de marche de 5 à 400 mètres au test de 12 minutes. Tous les patients ont reçu des antihistamines avant chaque infusion. Suite à la période d'étude de 24 semaines contrôlée par placebo, 38 patients ont reçu Naglazyme de façon ouverte pendant 72 semaines supplémentaires.

Le paramètre primaire dans cette étude pivotale était la distance parcourue durant le test de marche de 12 minutes (12 MWT). Les paramètres secondaires étaient le test d'escalier de trois minutes et les taux urinaires de GAG.

Dans le groupe de traitement par Naglazyme, on a constaté une augmentation moyenne de la distance parcourue dans le test de marche de 12 minutes (12 MWT) plus importante que dans le groupe placebo. Dans le test d'escalier de trois minutes, les résultats du groupe Naglazyme ont augmenté avec le temps [moyenne (± écart-type, ou E.-T.)] : 19 ± 13 marches par minute au début de l'étude et 27 ± 17 marches par minute à la semaine 24. Dans le groupe placebo, le nombre de marches est resté pratiquement constant avec le temps [moyenne (± E.-T.)] : 31 ±18 marches par minute au début de l'étude et 33 ± 20 marches par minute à la semaine 24. En ce qui concerne les résultats au test [(± E.-T.)], la différence entre le groupe Naglazyme et le groupe placebo est de 6 ± 3 marches par minute (p = 0,053).

Suite à la période d'étude de 24 semaines contrôlée par placebo, 38 patients ont reçu Naglazyme de façon ouverte pendant 72 semaines supplémentaires (étude ASB-03-05). Parmi les 19 patients ayant reçu initialement Naglazyme de façon randomisée et qui ont poursuivi le traitement pendant 72 semaines supplémentaires (pour un total de 96 semaines), on a constaté une augmentation de la distance parcourue dans le 12-MWT et du nombre de marches montées au test de l'escalier par rapport au début de la période d'administration ouverte [changement moyen (± E.-T.)] : 72 ± 116 mètres et 5,6 ± 10,6 marches/minute, respectivement. Parmi les 19 patients ayant reçu initialement le placebo de façon randomisée et qui ont ensuite reçu Naglazyme pendant 72 semaines, on a constaté une augmentation de la distance parcourue dans le 12-MWT et du nombre de marches montées au test de l'escalier par rapport au début de la période d'administration ouverte [changement moyen (± E.-T.) : 118 ± 127 mètres et 11,1 ± 10 marches/minute, respectivement].

La bioactivité a été évaluée d'après la concentration urinaire en GAG. Globalement, on a constaté chez 95 % des patients une réduction d'au moins 50 % des taux urinaires de GAG après 72 semaines de traitement par Naglazyme. Aucun des patients ayant reçu Naglazyme n'a atteint des valeurs normales de concentration urinaire de GAG.

Les quatre études cliniques ouvertes (ASB-00-01, ASB-01-04, ASB-03-06, ASB-008) ont été menées chez des patients atteints de MPS VI âgés de trois mois à 29 ans, avec une administration de Naglazyme à raison de 0,2 mg/kg [nombre de patients (n) = 2], de 1 mg/kg (n = 55) ou de 2 mg/kg (n = 2). L'exposition moyenne à la dose recommandée de Naglazyme (1 mg/kg) était de 138 semaines (fourchette : entre 54 et 261 semaines). Deux nourrissons (de 12,1 mois et 12,7 mois) ont reçu 2 mg/kg de Naglazyme pendant 105 et 81 semaines, respectivement. Les événements indésirables (EI) observés dans les quatre études cliniques ouvertes (jusqu'à 261 semaines de traitement) étaient de même nature et gravité que ceux constatés dans l'étude de phase III. Aucun patient n'a arrêté le traitement par Naglazyme administré de façon ouverte en raison d'EI. Les résultats en matière d'innocuité chez les nourrissons correspondent aux résultats observés chez les patients de 5 à 29 ans.

Pendant l'étude ASB-008, une étude de phase IV, randomisée et avec deux doses de produits, quatre patients atteints de MPS VI (de trois mois à 12,7 mois) ont reçu 1 ou 2 mg/kg par semaine pendant 53 à 153 semaines.  Les résultats en matière d'innocuité chez les nourrissons correspondent aux résultats observés chez les patients de 5 à 29 ans.

D'après les résultats d'efficacité tirés de l'étude de phase III, les résultats d'innocuité provenant de toutes les études sur Naglazyme et les données de pharmacovigilance après commercialisation, on considère que le profil avantages-risques de Naglazyme est favorable pour les patients atteints de MPS VI au Canada.  Les données sur l'innocuité et l'efficacité ont été mises à jour dans la monographie de produit de Naglazyme.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Naglazyme approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

En raison du nombre réduit de patients dans les études cliniques réalisées, l'évaluation de l'innocuité clinique est fondée sur les données sur les événements indésirables (EI) provenant de toutes les études sur Naglazyme (décrites ci-dessus dans la section Efficacité clinique), qui ont été combinées et examinées dans le cadre d'une seule analyse de l'innocuité clinique.

Tous les patients ayant reçu Naglazyme (59/59) dans les études cliniques ont signalé au moins un événement indésirable (EI). La majorité des patients (42 sur 59, soit 71 %) ont connu au moins une réaction indésirable au médicament (RIM). Les réactions indésirables les plus courantes étaient les suivantes : pyrexie (50 %), éruption cutanée, prurit, urticaire, frissons/raideur, nausées, céphalées, douleurs abdominales, vomissements et dyspnée (3 %). Les réactions indésirables graves étaient les suivantes : œdème laryngé, apnée, pyrexie, urticaire, détresse respiratoire, œdème de Quincke, asthme et réaction anaphylactoïde.

En raison du risque de réaction à l'infusion, les patients devraient recevoir des antihistamines, avec ou sans antipyrétiques, avant l'infusion. Malgré l'administration systématique d'antihistamines avant le traitement, on a constaté des réactions à l'infusion, parfois graves, chez 33 des 59 patients ayant reçu Naglazyme, soit 56 %. Les réactions indésirables graves durant l'infusion étaient les suivantes : œdème laryngé, apnée, pyrexie, urticaire, détresse respiratoire, œdème de Quincke et réaction anaphylactoïde. Les réactions indésirables graves étaient notamment les suivantes : urticaire, douleurs thoraciques, éruptions cutanées, dyspnée, apnée, œdème laryngé et conjonctivite.

Dans une étude où 19 patients ont reçu Naglazyme et 20 ont reçu un placebo, les RIM les plus courantes étaient les suivantes : douleurs (abdominales, auriculaires, articulaires et générales; entre 47 et 32 % avec Naglazyme contre 35 à 5 % avec le placebo), conjonctivite (21 % contre 0 %) et frissons (21 % contre 0 %).

En plus des réactions à l'infusion constatées dans les études cliniques, on a observé dans l'expérience de commercialisation dans le monde entier les réactions suivantes durant l'infusion : anaphylaxie, choc, hypotension, bronchospasmes et insuffisance respiratoire. La monographie de produit approuvée de Naglazyme présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Naglazyme approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.