Sommaire des motifs de décision portant sur Nesina

Pharmacologie clinique

L'alogliptine (l'ingrédient médicinal de Nesina) est un inhibiteur puissant, réversible et sélectif de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), une enzyme qui prend part à l'inactivation des hormones incrétines, permettant ainsi d'accroître la concentration de ces dernières dans le sang et de réduire la concentration plasmatique de glucose à jeun et postprandiale de façon gluco-dépendante chez les patients atteints de diabète de type 2 (DNID).

L'exposition à l'alogliptine était de deux à quatre fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, une insuffisance rénale grave ou une néphropathie au stade terminal ou chez les patients en dialyse. Par conséquent, on recommande d'administrer une dose initiale plus faible d'alogliptine, soit 12,5 mg, une fois par jour, chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, et une dose de 6,25 mg, une fois par jour, chez les patients présentant une insuffisance rénale grave ou une néphropathie au stade terminal ou chez les patients en dialyse.

Pharmacodynamique

Allongement de l'intervalle QT

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT de Nesina a été évalué dans une étude approfondie. Lors d'une étude par électrocardiogramme (ECG) à simple insu, randomisée, contrôlée par placebo et à groupes parallèles, les patients sains ont reçu une dose de Nesina équivalente à 50 mg une fois par jour pendant 7 jours. Dans le groupe de patients qui avaient reçu 50 mg de Nesina, l'écart moyen le plus important en matière d'intervalle QTc par rapport au placebo était de 4,5 ms [Intervalle de confiance (IC) de 90 % : de 0,4 à 8,5] deux heures après l'administration de la dose au septième jour de traitement, et dans le groupe qui avait reçu 400 mg de Nesina, l'écart moyen le plus important était de 5,8 ms (IC de 90 % : de 1,8 à 9,7) une heure après l'administration de la dose au septième jour de traitement. Même si la dose recommandée de 25 mg de Nesina n'a pas fait l'objet d'un essai, aucun allongement de l'intervalle QTc significatif sur le plan clinique n'est prévu pour cette dose, d'après les données du modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique.

L'expérience d'utilisation de Nesina est limitée chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA). Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsqu'on administre Nesina à ces patients.

Interactions médicamenteuses

Les données cliniques montrent que les propriétés pharmacocinétiques de l'alogliptine ne sont pas modifiées de façon significative lorsqu'elle est donnée en co-administration avec le cytochrome P-450 (CYP 3A4, 2C8, 2C9), la glycoprotéine P (P-gp), le transporteur de cations organiques 2 (OCT de type 2) et les inhibiteurs d'alphaglucosidase. En co-administration, l'alogliptine n'a pas modifié les propriétés pharmacocinétiques du CYP 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, P-gp et des substrats des OCT de type 2.

Dans l'ensemble, les données des études de pharmacologie clinique sont jugées suffisantes. Aucune préoccupation majeure qui empêcherait la commercialisation de Nesina n'a été signalée. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Nesina pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Nesina approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Le programme clinique de Nesina comprenait cinquante-cinq études menées dans le cadre des phases I à III sur des sujets sains volontaires et des patients atteints de diabète de type 2. En ce qui concerne cette présentation de drogue nouvelle (PDN), le promoteur a présenté sept études cliniques pivotales et huit études cliniques non pivotales pour appuyer les indications.

L'autorisation de mise en marché de Nesina s'appuie principalement sur cinq études de phase III et sur l'analyse de deux études à long terme.

Pour les cinq études de phase III, Nesina a été évalué soit en monothérapie (Étude SYR-322-PLC-010) ou comme thérapie d'appoint avec la metformine (Étude SYR-322-MET-008), avec une sulfonylurée (Étude SYR-322-SULF-007), avec la pioglitazone [avec ou sans metformine ou une sulfonylurée (Étude SYR-322-TZD-009)] ou avec l'insuline [avec ou sans metformine (Étude SYR-322-INS-011)].

Les cinq études de la phase III étaient multicentriques, randomisées, à double insu, contrôlées par placebo et à trois volets de traitement et d'une durée de 26 semaines. Les études ont évalué Nesina administré à raison de 12,5 mg et de 25 mg une fois par jour. Dans toutes les études, la randomisation des patients a été classée selon un rapport de 2:2:1 (12,5 mg: 25 mg: placebo) à l'exception de l'étude SYR-322-INS-011, dont la randomisation a été classée selon un rapport 1:1:1. Toutes les études comportaient une période de stabilisation contrôlée par placebo d'une durée de quatre semaines avant la répartition aléatoire suivie d'une période de traitement de 26 semaines. Les patients qui ont participé aux études devaient être atteints de diabète de type 2 et présenter un déséquilibre glycémique avant la répartition aléatoire.

Les caractéristiques démographiques des participants étaient assez représentatives de la population cible. Les paramètres démographiques et les caractéristiques de départ en ce qui a trait au sexe, à l'âge, à la race et à l'indice de masse corporelle (IMC) ne présentaient pas de différences significatives. La moyenne d'âge des cinq études variait entre 53 et 57 ans (extrêmes : 21 et 80 ans). En moyenne entre 14 et 27 % des patients répartis aléatoirement étaient des gens âgés (65 ans ou plus). La majorité des patients répartis aléatoirement étaient de race blanche, suivie par les Asiatiques et les Noirs. L'IMC moyen des patients répartis aléatoirement variait entre 30 et 33.

La durée de la maladie moyenne variait entre 2,8 ans chez les patients de l'étude sur la monothérapie (SYR-322-PLC-010) et 13,4 années chez les patients de l'étude en association avec l'insuline (SYR-322-INS-011). Le taux moyen d'HbA1c au début de l'étude était semblable dans la plupart des cas (écart moyen entre 7,9 et 8,2) sauf dans le cas de l'étude en association avec l'insuline (SYR-322-INS-011) dont l'écart moyen était de 9,3 ans.

Dans l'ensemble des cinq études, la variable d'efficacité primaire était la variation du taux d'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 26. Les résultats des cinq études ont montré que les patients des groupes recevant une dose de 12,5 mg et de 25 mg ont obtenu des réductions moyennes significatives sur le plan clinique du taux d'HbA1c (p< 0.001) en comparaison à ce qui a été observé dans le groupe placebo, sans égard à la thérapie d'appoint. Bien que les patients du groupe recevant la dose de 25 mg aient obtenu des réductions plus importantes du taux d'HbA1c que ceux du groupe recevant une dose de 12,5 mg (dans quatre des cinq études, à l'exception de l'Étude SYR-322-MET-008), l'écart moyen entre les deux doses n'était pas significatif. Une relation dose-effet positive était plus évidente chez les patients présentant un taux d'HbA1c plus élevé au départ.

Nesina en monothérapie (SYR-322-PLC-010)

Le Nesina administré comme monothérapie à raison d'une dose de 25 mg a apporté une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales dès la quatrième semaine et une amélioration de la glycémie plasmatique à jeun, dès la première semaine, comparativement au placebo à la semaine 26.Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (8 %) comparativement à ceux du groupe recevant le placebo (30 %). Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.

Nesina comme traitement d'appoint à la metformine (SYR-322-MET-008)

Le Nesina à raison de 25 mg administré une fois par jour comme traitement d'appoint à la metformine (dose moyenne = 1 846,7 mg) a apporté une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales et une amélioration de la glycémie plasmatique à jeun (paramètre secondaire) à la semaine 26 comparativement à l'ajout d'un placebo. Une amélioration significative du taux d'HbA1c comparativement à l'ajout d'un placebo a été observée dès la quatrième semaine après le début du traitement au Nesina et elle est demeurée significative à chaque intervalle temporel jusqu'à la semaine 26. Une amélioration significative de la glycémie plasmatique à jeun comparativement à l'ajout d'un placebo a été observée dès la première semaine après le début du traitement au Nesina et elle est demeurée significative à chaque intervalle temporel jusqu'à la semaine 26. Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.

Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (8,2 %) comparativement à ceux du groupe recevant le placebo (24,0 %).

Nesina comme traitement d'appoint avec une sulfonylurée (SYR-322-SULF-007)

Le Nesina à raison de 25 mg administré une fois par jour comme traitement d'appoint avec une sulfonylurée (dose moyenne = 12,2 mg) a apporté une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales à la semaine 26 comparativement à l'ajout d'un placebo. Aucune différence significative n'a été observée dans le groupe placebo en ce qui concerne la variation moyenne de la glycémie plasmatique à jeun à la semaine 26 par rapport aux valeurs initiales (Nesina, à raison de 25 mg, a montré une baisse de 0,47 mmol/L comparativement à une augmentation de 0.122 mmol/L avec le placebo). Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (15,7 %) comparativement à ceux du groupe recevant le placebo (28,3 %). Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.

Nesina comme traitement d'appoint à la pioglitazone (SYR-322-TZD-009)

Le Nesina à raison de 25 mg administré une fois par jour comme traitement d'appoint à la pioglitazone (dose moyenne = 35,0 mg, avec ou sans metformine ou une sulfonylurée) a apporté une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c, par rapport aux valeurs initiales, et une amélioration de la glycémie plasmatique à jeun à la semaine 26 comparativement à l'ajout d'un placebo. Au début de l'étude, environ 56 % et 21 % des patients recevaient de la metformine ou une sulfonylurée, respectivement. On a observé des réductions significatives sur le plan clinique du taux d'HbA1c comparativement au placebo chez les patients traités avec Nesina à raison de 25 mg, indépendamment d'un traitement d'appoint à la metformine ou avec une sulfonylurée. Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (9.0 %) comparativement à ceux du groupe recevant le placebo (12,4 %). Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.

Nesina comme traitement d'appoint à l'insuline - avec ou sans metformine (SYR-322-INS-011)

Nesina a été étudié chez des patients dont le taux d'HbA1c au début de l'étude était supérieur à 8,0 et qui prenaient de l'insuline à des doses variant entre 15 et 100 UI/jour soit en monothérapie (42 % de l'échantillon total) ou comme traitement d'appoint à l'insuline (58 % de l'échantillon total). La plupart des insulines utilisées dans le cadre de l'étude étaient mélangées ou basales. Le Nesina, à raison de 25 mg, administré une fois par jour comme traitement d'appoint à l'insuline (dose moyenne = 56,5 UI, avec ou sans metformine) a apporté une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c, par rapport aux valeurs initiales, et une amélioration de la glycémie plasmatique à jeun à la semaine 26 comparativement à l'ajout d'un placebo. Les taux d'achèvement de l'étude étaient faibles (42 % des patients ont terminé l'étude dans le groupe recevant le placebo et 60 % des patients ont terminé l'étude dans le groupe recevant le Nesina à raison de 25 mg par jour). Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (19,4 %) comparativement à ceux du groupe recevant le placebo (40 %). On a observé des réductions significatives sur le plan clinique du taux d'HbA1c comparativement au placebo chez les patients traités avec Nesina à raison de 25 mg, indépendamment d'un traitement d'appoint à la metformine. Une amélioration significative du taux d'HbA1c comparativement au placebo a été observée dès la quatrième semaine après le début du traitement au Nesina et elle est demeurée significative à chaque intervalle temporel jusqu'à la fin de l'étude. Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.

Pour ce qui est de l'utilisation de Nesina à long terme, deux études (SYR-322-305 et 01-06-TL-322OPI-004) ont également été analysées pendant l'évaluation de la PDN. Les paramètres primaires des deux études étaient la variation du taux d'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 ou la semaine 104 (les résultats présentés se fondent sur une analyse provisoire des données obtenues à la semaine 52 dans le cadre de l'étude 305).

Nesina comme traitement d'appoint à la metformine par comparaison à glipizide comme traitement d'appoint à la metformine (SYR-322-305)

Dans cette étude, les patients ont été répartis aléatoirement dans un groupe recevant Nesina à raison de 25 mg par jour ou du glipizide comme traitement d'appoint à la metformine. Les patients du groupe traité au glipizide ont reçu une dose initiale de 5 mg/jour qui a uniquement été ajustée par le chercheur si le patient montrait des signes d'une hyperglycémie persistante (taux de glycémie plasmatique à jeun égal ou supérieur à 13,9 mmol/L) sur une période de dix-huit semaines. La dose quotidienne maximale a été fixée à 20 mg/jour. Après quoi, on a maintenu la dose de glipizide constante. La dose journalière moyenne de glipizide était de 5,2 mg après la période d'ajustement.

Les résultats de l'analyse provisoire réalisée à la semaine 52 indiquent que l'ajout de Nesina, à raison de 25 mg par jour, à un traitement par metformine (dose moyenne = 1 835,3 mg) a démontré une amélioration du taux d'HbA1c (-0,61 %) par rapport aux valeurs initiales qui se sont avérées statistiquement non inférieures aux valeurs enregistrées dans le cadre d'une thérapie combinant le glipizide et la metformine (dose moyenne = 1 823,5 mg, -0,52 %). La variation moyenne du taux de glycémie plasmatique à jeun à la semaine 52 par rapport aux valeurs initiales enregistrées dans le cadre d'une thérapie combinant le Nesina, à raison de 25 mg, et la metformine a été beaucoup plus marquée que celle enregistrée dans le cadre d'une thérapie combinant le glipizide et la metformine (p< 0.001). Un nombre significativement plus élevé de patients recevant 25 mg de Nesina combinés à un traitement par metformine (55,3 %) a atteint un taux cible d'HbA1c égal ou supérieur à 7,0 % comparativement aux patients recevant du glipizide et de la metformine (47,4 %) à la semaine 52 (p< 0.001). Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (8,9 %) comparativement à ceux du groupe recevant du glipizide et de la metformine (11,8 %). Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.

Nesina comme traitement d'appoint à la pioglitazone combinée à la metformine (01-06-TL-322OPI-004)

L'ajout de Nesina, à raison de 25 mg par jour, à un traitement combinant 30 mg de pioglitazone et de metformine (dose moyenne = 1 867,9 mg) a démontré une amélioration significative sur le plan clinique du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales à la semaine 52 qui se sont avérées statistiquement non inférieures et supérieures sur le plan statistique aux valeurs enregistrées dans le cadre d'une thérapie combinant 45 mg de pioglitazone et de metformine (dose moyenne = 1 847,6 mg). Les réductions significatives du taux d'HbA1c observées dans le cadre d'une thérapie combinant 25 mg de Nesina à 30 mg de pioglitazone et de metformine sont demeurées uniformes pendant les 52 semaines de traitement comparativement à celles obtenues au moyen d'une thérapie de 45 mg de pioglitazone et de metformine (p< 0.001 à chaque intervalle temporel). Pendant l'étude, peu de patients ayant reçu Nesina à raison de 25 mg en plus de 30 mg de pioglitazone et de metformine ont dû prendre un médicament de secours pour contrôler une hyperglycémie (10,9 %) comparativement à ceux du groupe recevant 45 mg de pioglitazone et de metformine (21,7 %). Le poids corporel ne différait pas significativement d'un groupe à l'autre.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Nesina approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'évaluation de l'innocuité de Nesina est fondée sur une étude de phase II de détermination posologique et douze études contrôlées de phase III. Les études de phase III comprennent les sept études pivotales décrites dans la section Efficacité clinique. On a également examiné les données provisoires d'une étude sur les issues cardiovasculaires à long terme chez les patients à risque élevé, Étude 402.

Dans la présentation de drogue nouvelle (PDN) initiale, l'analyse d'innocuité s'est fondée sur les groupes suivants :

1. placebo [nombre de patients (N) = 793];
2. agents de comparaison, N = 2257 (patients recevant du glipizide, de la metformine ou du pioglitazone sans Nesina);
3. Nesina à raison de 12,5 mg, N = 2476 (y compris les patients traités avec des médicaments de fond ou des traitements d'appoint en co-administration avec le Nesina);
4. Nesina, à raison de 25 mg (voir les commentaires relatifs à iii), N = 3749; et
5. tous les patients traités par Nesina, N = 6354 (patients qui ont reçu l'une ou l'autre des doses de Nesina).

Pendant l'analyse préliminaire de l'étude 402, on a constaté qu'un plus grand nombre de patients traités avec le Nesina présentaient des concentrations élevées de transaminase hépatique comparativement à celles observées dans le groupe recevant le placebo. Par conséquent, on a demandé au promoteur de fournir des données supplémentaires sur l'innocuité. Ce dernier a présenté des données à jour en vue de l'étude et a aussi présenté d'autres données de 104 semaines provenant d'études en cours (SYR-322-305). De plus, pour améliorer la base de données sur l'innocuité hépatique, le promoteur a ajouté les données provenant de cinq études de phase II et III menées au Japon (SYR-322-CCT-001, SYR-322-CCT-003-006) et d'une étude de phase III menée en Chine (SYR-322-308). Toutes les données supplémentaires ont déjà été présentées à la Food and Drug Administration des États-Unis. Pourtant, contrairement aux études SYR-322-402 et SYR-322-305, les résultats de l'analyse intégrée de l'efficacité et de l'innocuité menée dans le cadre des études réalisées au Japon et en Chine n'ont pas été présentés dans le cadre de la PDN originale. Par conséquent, Santé Canada considère ces études comme des études d'appoint seulement.

Selon les nouvelles données sur l'innocuité qui ont été présentées, l'exposition totale des patients qui ont reçu une dose de 25 mg de Nesina était presque deux fois plus élevée que celle indiquée dans les données sur l'innocuité de la PDN originale. Cette augmentation s'explique principalement par la prise en compte d'une année supplémentaire de données sur l'innocuité obtenues dans le cadre de l'étude 402 et, dans une moindre mesure, des données supplémentaires obtenues dans le cadre de l'étude SYR-322-305. Par conséquent, voici une mise à jour des valeurs associées aux groupes suivants :

1. placebo, N = 3 647;
2. agent de comparaison, N = 2 340;
3. tous les agents de comparaison, N = 5 987 [groupes i) et ii) combinés];
4. Nesina, à raison de 12,5 mg, N = 2 944;
5. Nesina, à raison de 25 mg, N = 6 626 et
6. tous les groupes traités avec le Nesina, N = 9 857.

Dans les nouvelles données sur l'innocuité qui ont été présentées et dans la PDN originale, les caractéristiques de base des groupes inclus dans l'analyse de l'innocuité étaient globalement identiques; soit 56 % d'hommes âgés d'environ 57 ans. Dans l'ensemble, 60 % des patients étaient de race blanche et 28 % des patients étaient Asiatiques. L'IMC moyen était d'environ 30 kg/m² et 44 % des patients ont présenté un IMS égal ou supérieur à 30 kg/m². En moyenne, les patients souffraient de diabète depuis environ 7 ans.

La proportion de patients présentant des événements indésirables liés au traitement était comparable dans tous les groupes. Dans l'ensemble de données de la PDN originale, les patients qui avaient signalé des événements indésirables étaient classés dans les groupes suivants : 64,8 % des patients qui prenaient un placebo; 68,6 % des patients qui prenaient un agent de comparaison; et 67,5 % et 66,6 % des patients qui prenaient le Nesina, à raison de 12,5 mg et de 25 mg respectivement. Des événements indésirables graves ont été signalés par 3,2 % des patients qui prenaient le placebo, 5,2 % des patients qui prenaient l'agent de comparaison et 4,0 % et 4,7 % des patients qui prenaient le Nesina, à raison de 12,5 mg et de 25 mg respectivement. Des événements indésirables graves entraînant l'interruption du traitement ont été signalés chez 2,3 % des patients qui prenaient le placebo, 5,8 % des patients qui prenaient l'agent de comparaison et 3,6 % et 4,1 % des patients qui prenaient le Nesina, à raison de 12,5 mg et de 25 mg respectivement.

Les événements indésirables liés au traitement les plus souvent signalés avec Nesina (> 3 % des patients) ont été les suivants : céphalées (5,4 %); infection des voies respiratoires supérieures (5,2 %); rhinopharyngite (5,1 %); infection urinaire (4,2 %); hypertension (3,9 %); diarrhée (3,8 %); et les douleurs dorsales (3,3 %).

Les événements évalués par le promoteur qui ont un rapport probable avec le Nesina, d'après une comparaison avec le placebo ou avec un agent de comparaison étaient les suivants : rhinopharyngite; infection des voies respiratoires supérieures; influenza; céphalées; douleurs abdominales; nausée; dyspepsie; reflux gastro-œsophagien; diarrhée; prurit; éruption cutanée; hypersensibilité; douleurs musculosquelettiques; maux de dos; myalgie; spasmes musculaires; et insomnie.

Les événements indésirables graves liés au traitement les plus souvent signalés chez les patients recevant Nesina à raison de 25 mg dans les études cliniques de phase II et III étaient la douleur thoracique non cardiaque [élément fondé sur les renseignements figurant dans la base de données sur les présentations de drogue nouvelle (PDN), qui ne comprennent pas les patients de l'étude 402] (0,3 %), ainsi que l'angine de poitrine (0,2 %), l'angine de poitrine instable (0,1 %), infarctus du myocarde (0,1 %), maladie des artères coronaires (0,1 %), embolie pulmonaire (0,1 %), pneumonie (0,1 %), de arthrose (0,1 %) et l'insuffisance cardiaque, (élément fondé sur les renseignements figurant dans la base de données sur la PDN et dans les bases de données sur l'innocuité actualisées) (0,1 %). De même, les causes de décès les plus souvent signalées sont les accidents cardiovasculaires. Dans l'ensemble, ces résultats appuient les données sur les populations de patients à risque cardiovasculaire relativement élevé qui participent à ces études et particulièrement celles concernant les patients qui participent à l'étude 402.

Questions d'innocuité présentant un intérêt particulier

Appareil cardiovasculaire

L'innocuité cardiovasculaire de Nesina a été évaluée dans le cadre d'une étude en cours sur les effets cardiovasculaires (Étude 402). L'analyse du paramètre primaire composite, soit les EI cardiovasculaires majeurs (décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral), a révélé que le Nesina n'est pas en cause dans au moins 51 % des augmentations du risque cardiovasculaire lorsqu'on le compare au placebo comme traitement d'appoint à une thérapie courante, dont la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 97,5 % égal à 1,51. Le promoteur s'engage toutefois à fournir d'autres données lorsque celles de l'étude en cours seront disponibles afin d'établir clairement que la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le rapport de risque estimé est inférieure à 1,3.

Insuffisance hépatique

L'innocuité hépatique a fait l'objet d'une attention particulière pendant l'évaluation de Nesina. Comme nous l'avons mentionné précédemment, d'après les résultats provisoires de l'étude 402, nous avons observé un nombre accru de patients présentant des concentrations élevées de transaminase hépatique dans le groupe traité avec le Nesina comparativement à celles des patients du groupe qui recevaient un placebo. Cette observation, combinée aux déclarations post-commercialisation faisant état de cas de toxicité hépatique grave (dont certains mortels), a soulevé des préoccupations relatives à l'innocuité hépatique. Or, les nouvelles données disponibles présentées dans la PDN et les autres données demandées par Santé Canada ont permis de procéder à une évaluation plus exhaustive de l'innocuité hépatique.

Une analyse regroupée des nouvelles données sur l'innocuité, combinée aux données sur l'innocuité des études de phase II et III, ne fournit aucune preuve concernant l'élévation marquée des concentrations de transaminase hépatique chez les patients traités avec le Nesina comparativement aux patients traités avec un agent de comparaison. Les données initiales de l'étude 402 révèlent une augmentation du nombre de patients traités avec le Nesina qui présentent des concentrations élevées de transaminase hépatique comparativement à ceux qui reçoivent un placebo, particulièrement des patients qui présentent une concentration d'alanine aminotransférase (ALT) 3 fois, 5 fois et 10 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale. Grâce à l'augmentation du nombre d'événements survenus dans le cadre de l'étude 402 et à l'actualisation de sa base de données, le déséquilibre relatif à l'élévation des concentrations d'ALT est devenu moins apparent. On observe uniquement une tendance vers une légère augmentation de l'incidence, comparativement aux patients qui reçoivent un placebo.

L'analyse des événements hépatiques indésirables graves chez les patients qui reçoivent Nesina n'a pas révélé de cas qui satisfont aux critères de la règle de Hy, indiquant une hépatotoxicité grave causée par un médicament, et les autres cas d'élévations marquées des concentrations de transaminase hépatique étaient généralement causés par d'autres étiologies probables. De plus, aucune séquelle grave, comme une manifestation d'insuffisance hépatique, n'a été observée parmi tous les cas d'élévations marquées des concentrations de transaminase hépatique signalés chez les patients traités avec Nesina et les problèmes signalés ont disparu avec interruption de traitement.

Selon ce qui est décrit ci-dessus, il semble que le risque d'hépatotoxicité associé à Nesina soit négligeable. Puisqu'on ne peut écarter avec certitude le risque d'exacerbation de l'hépatotoxicité, la monographie de produit de Nesina comporte une mise en garde qui mentionne les déclarations post-commercialisation relatives à l'insuffisance hépatique sévère et recommande de surveiller étroitement les patients en cas de troubles hépatiques. La monographie de produit de Nesina recommande également de procéder à l'examen des fonctions hépatiques avant d'administrer le traitement. De plus, il faut faire preuve de prudence au moment d'utiliser Nesina pour traiter des patients qui présentent des anomalies dans les analyses de la fonction hépatique et interrompre le traitement si les résultats du patient aux analyses de la fonction hépatique présentent pendant le traitement des anomalies significatives sur le plan clinique qui ne peuvent s'expliquer autrement. L'emploi de Nesina n'est pas recommandé chez les patients atteints de troubles hépatiques graves étant donné l'insuffisance de données sur l'innocuité pour ce segment de la population.

Pancréatite et cancer du pancréas

Dans le cadre d'études cliniques de phase II et III, on a observé un plus grand nombre de cas de pancréatites aiguës chez les patients traités par le Nesina que chez les patients répartis dans tous les autres groupes de comparaison. Un cas mortel de pancréatite a été signalé chez un patient qui ne présentait aucun facteur de risque particulier et qui a reçu du Nesina dans le cadre d'une étude de prolongation ouverte non contrôlée. L'incidence globale de la pancréatite était d'environ 0,2 % chez les patients traités par Nesina, à raison de 25 mg, comparativement à 0,1 % des patients répartis dans les autres groupes de comparaison.

L'utilisation d'autres inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) a été associée à la pancréatite. Par conséquent, la monographie de produit des autres inhibiteurs de DPP-4 contient des avertissements sur l'étiquette concernant le risque possible avec cette classe de médicaments. La monographie de produit de Nesina contient également un énoncé dans la section Mise en garde et précautions qui mentionne les cas de pancréatite aiguë, y compris les cas mortels, dans les études cliniques et les déclarations post-commercialisation, et qui recommande une vigilance accrue à l'égard des signes précurseurs de cette maladie, l'interruption du traitement par le Nesina et l'administration d'une autre thérapie si l'on observe des symptômes de pancréatite.

Récemment, des préoccupations ont été soulevées concernant la possibilité d'un risqu

e accru de cancer du pancréas associé à l'utilisation d'inhibiteurs de DPP-4 et des analogues de l'incrétine. Aucun cas de cancer du pancréas n'a été observé pendant les études cliniques contrôlées de phase II et III, auxquelles 9 857 patients ont participé, quoique la durée d'exposition était généralement limitée. Deux cas de cancers du pancréas ont toutefois été signalés chez des patients âgés (et par conséquent à des coefficients de risque plus élevés) participant à une étude de prolongation ouverte et non contrôlée sur le Nesina. Étant donné l'absence d'éléments de comparaison dans cette étude, il n'a pas été possible d'estimer la fréquence de cet événement. Ce problème d'innocuité est indiqué dans le plan de gestion des risques relativement à Nesina.

Réactions d'hypersensibilité

De manière générale, la fréquence des réactions d'hypersensibilité signalées était semblable chez les patients traités par Nesina et les patients qui recevaient un autre agent de comparaison, à l'exception d'événements comme le prurit et les éruptions cutanées qui sont survenus le plus souvent chez les patients traités par Nesina. À la lumière des déclarations post-commercialisation relatives aux réactions d'hypersensibilité grave chez les patients traités par Nesina, dont les cas de réactions cutanées graves comme le syndrome de Stevens-Johnson, un avertissement à ce sujet a été inclus dans la monographie de produit de Nesina dans la section Mise en garde et précautions.

Insuffisance rénale

La sécrétion tubulaire rénale est la principale voie d'élimination du Nesina. Par conséquent, il faut procéder à l'évaluation des fonctions rénales avant de commencer le traitement. L'administration d'une dose réduite est requise en cas d'insuffisance hépatique modérée (12,5 mg) et d'insuffisance rénale grave ou de maladie rénale en stade terminal (6,25 mg). L'innocuité de Nesina a uniquement été évaluée chez quelques patients atteints d'insuffisance rénale grave; mais aucune différence notable sur le plan des événements indésirables n'a été détectée par rapport au placebo.

Populations particulières

Gériatrie

Aucun risque accru d'événement indésirable précis n'a été signalé chez les patients recevant Nesina à raison de 25 mg dans les études groupées de phase II et III menées chez les patients âgés (65 ans ou plus). La monographie de produit de Nesina recommande de faire preuve de prudence au moment d'administrer ce produit aux patients âgés.

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité de Nesina n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Par conséquent, cette population ne doit pas être traitée avec le Nesina.

La Direction des produits de santé commercialisés a examiné un plan de gestion des risques qui a été jugé acceptable une fois que de petites lacunes ont été corrigées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Nesina approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.