Sommaire des motifs de décision portant sur Nuwiq

 

Pharmacologie clinique

L'hémophilie A est un trouble congénital rare de la coagulation qui touche principalement les hommes. Elle se caractérise par un déficit en facteur VIII (FVIII) qui conduit à la formation anormale de caillots, ce qui provoque des saignements prolongés et anormaux. Ces hémorragies peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou provoquer une morbidité importante. Nuwiq est un facteur VIII de coagulation humain recombinant qui a été modifié pour supprimer le domaine B de la protéine, qui agit comme antigène, mais qui ne contribue pas à l'activité coagulante. Nuwiq est utilisé comme traitement substitutif afin d'accroître les taux plasmatiques de FVIII, ce qui rectifie temporairement le déficit en FVIII et la tendance aux épisodes hémorragiques.

Lorsqu'on administre du FVIII exogène à des patients qui présente un déficit, ceux-ci développent souvent des anticorps inhibiteurs qui neutralisent l'activité coagulante des facteurs exogènes et intrinsèques. Cela peut provoquer une résistance au FVIII pouvant mener à l'injection de doses très élevées. Nuwiq a été mis au point pour tenter de ralentir le développement d'inhibiteurs en modifiant le FVIII intrinsèque humain, de manière à ne conserver que les éléments de la molécule protéique essentielle aux processus qui régule la coagulation, et en produisant la protéine dans une culture de cellules humaines.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. La récupération progressive in vivo (RIV) de Nuwiq a été évaluée dans le cadre du profil pharmacocinétique et dans toutes les études cliniques. La RPV est une mesure de l'augmentation progressive du taux de FVIII plasmatique par dose administrée. La valeur de RPV pour Nuwiq dépassait 2 %/UI/kg chez les adultes et est demeurée relativement stable lorsqu'elle a été mesurée à 3 et à 6 mois.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Nuwiq pour l'indication précisée. Il a été montré que les paramètres pharmacocinétiques de Nuwiq se comparent à ceux des autres produits à base de FVIII et, comme c'est le cas avec les autres produits, ces paramètres peuvent varier en fonction de l'âge et de l'indice corporel. En particulier, la demi-vie peut être plus courte chez les enfants et le nombre de doses requis pour atteindre les cibles thérapeutiques peut être plus élevé que celui établi pour les adultes. Les schémas thérapeutiques doivent être conçus et surveillés à la lumière des faits.

Les données cliniques et pharmacologiques appuient l'utilisation de Nuwiq pour le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII de coagulation) de tous les groupes d'âge.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Nuwiq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Nuwiq a principalement été évaluée dans le cadre de trois études pivotales multicentriques et multinationales (GENA-08, GENA-01 et GENA-03). Toutes les études ont évalué l'efficacité de Nuwiq pour le traitement à la demande, le traitement des épisodes hémorragiques spontanés (EH) et la prophylaxie chirurgicale, et toutes les études, sauf GENA-01, ont évalué l'efficacité d'un schéma prophylactique. L'étude GENA-03 a été réalisée sur des enfants âgés de 2 à 12 ans. La durée prévue de chaque étude était d'au moins 50 jours d'exposition (JE) et d'au moins 6 mois. Des renseignements détaillés sur les doses administrées pendant les trois études sont publiés dans la monographie de produit de Nuwiq.

L'étude GENA-08 était une étude de phase III ouverte, internationale et multicentrique menée sur 32 patients (âgés de 18 à 75 ans) atteints d'une hémophilie A grave et ayant été préalablement traités. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'efficacité de Nuwiq pendant le traitement prophylactique, le traitement des épisodes hémorragiques (EH) et la prophylaxie chirurgicale. Tous les patients ont reçu un traitement prophylactique et cinq patients ont été opérés pendant l'étude.

L'étude GENA-01 était une étude de phase II randomisée, contrôlée par comparateur actif, croisée, ouverte et multicentrique menée sur 22 patients âgés de 12 à 65 ans atteints d'une hémophilie A grave et ayant été préalablement traités. L'objectif principal de l'étude était de déterminer le profil pharmacocinétique de Nuwiq, en ce qui a trait aux concentrés de FVIII, et de comparer ce dernier au profil d'un concentré de FVIII recombinant de pleine longueur homologué. L'étude a également permis d'évaluer l'efficacité de Nuwiq dans un traitement d'EH à la demande et dans la prophylaxie chirurgicale chez des patients atteints d'une hémophilie A ayant été préalablement traités.

L'étude GENA-01, dont l'objectif principal était d'évaluer le profil pharmacocinétique, a débuté par une phase randomisée croisée afin de comparer les paramètres pharmacocinétiques de Nuwiq à ceux d'un produit de comparaison, le Kogenate FS. Dans la phase d'évaluation qui a suivi, l'efficacité a été analysée lors d'un traitement à la demande et dans la prophylaxie chirurgicale. Après trois mois, on a mesuré la RPV chez tous les patients et après six mois, on a mené une évaluation complète du profil pharmacocinétique pour Nuwiq seulement. Dans le cadre de l'étude GENA-01, les patients ont été suivis pendant 50 JE.

L'étude GENA-03 était une étude de phase III non contrôlée, ouverte, multinationale et multicentrique menée sur 59 patients âgés de 2 à 12 ans atteints d'une hémophilie A grave et ayant été traités préalablement. L'objectif principal de l'étude consistait à déterminer l'efficacité de Nuwiq dans la prévention et le traitement des EH. L'efficacité de Nuwiq dans la prophylaxie chirurgicale a également été évaluée chez cinq patients pédiatriques atteints d'une hémophilie A grave qui ont subi une intervention chirurgicale importante.

Les évaluations de l'efficacité étaient fondées sur des critères de classification définis applicables à la prophylaxie, au traitement et à la prophylaxie chirurgicale, respectivement, qui étaient uniformes d'une étude à l'autre. L'efficacité du traitement prophylactique a été évaluée en fonction d'une plage objective prédéfinie de la fréquence des EH spontanés au cours de la prophylaxie par mois.

• Excellent : Moins de 0,75 EH/mois;
• Bon : de 0,75 à 1,0 EH/mois;
• Modéré : de 1,0 à 1,5 EH/mois;
• Faible : Plus de 1,5 EH/mois.

L'efficacité du traitement des EH à la demande a été évaluée à la fin de chaque EH selon des critères prédéfinis, notamment le nombre de perfusions et l'amélioration au chapitre des signes d'hémorragie et de la douleur. Le niveau d'efficacité a été coté comme suit :

• Excellent : Soulagement de la douleur soudaine ou amélioration des signes objectifs d'hémorragie dans les huit heures suivant une perfusion unique.
• Bon : Soulagement probant de la douleur ou amélioration des signes d'hémorragie dans les huit à douze heures suivant la perfusion, et nécessitant jusqu'à deux perfusions pour un soulagement complet.
• Modéré : Effet probable ou légèrement bénéfique dans les douze heures suivant la première perfusion, et nécessitant plus de deux perfusions pour un soulagement complet.
• Aucun : Aucune amélioration dans les douze heures suivant la perfusion ou aggravation des symptômes, nécessitant plus de deux perfusions pour un soulagement complet.

L'efficacité de la prophylaxie chirurgicale a été évaluée, après chaque chirurgie et à la fin de la prophylaxie postopératoire, par le chirurgien et l'hématologue. Ceux-ci ont accordé une note (excellent, bon, modéré ou aucun) selon un critère objectif prédéfini associé à l'efficacité per ou post opératoire, respectivement.

Niveau d'efficacité peropératoire :

• Excellent : Perte de sang peropératoire inférieure ou égale à la moyenne de perte prévue pour le type d'intervention effectuée sur un patient qui présente une hémostase normale et de sexe, âge et stature comparable.
• Bon : Perte de sang peropératoire supérieure à la moyenne de perte prévue, mais inférieure ou égale à la perte maximale prévue pour le type d'intervention effectuée sur un patient qui présente une hémostase normale.
• Modéré : Perte de sang peropératoire supérieure à la perte maximale prévue pour le type d'intervention effectuée sur un patient qui présente une hémostase normale, mais dont l'hémostase était maîtrisée.
• Aucun : L'hémostase n'était pas maîtrisée, ce qui a nécessité un changement du schéma de remplacement du facteur de coagulation.

Niveau d'efficacité postopératoire :

• Excellent : Aucun saignement ou suintement postopératoire qui n'est pas causé par des complications découlant d'une chirurgie. Tous les saignements postopératoires (causés par des complications découlant d'une chirurgie) ont été maîtrisés avec Nuwiq, tel que cela était prévu pour ce genre d'intervention.
• Bon : Aucun saignement ou suintement postopératoire qui n'est pas causé par des complications découlant d'une

chirurgie. Le saignement postopératoire causé par des complications découlant d'une chirurgie a été maîtrisé en augmentant la dose de Nuwiq ou en administrant des perfusions supplémentaires qui n'avaient pas été prévues à l'origine pour ce genre d'intervention.

• Modéré : Saignements et suintements postopératoires qui n'ont pas été causés par des complications découlant de la chirurgie; saignement postopératoire qui a été maîtrisé en augmentant la dose de Nuwiq ou en administrant des perfusions supplémentaires qui n'avaient pas été prévues à l'origine pour ce genre d'intervention.
• Aucun : Saignements et suintements postopératoires excessifs et non maîtrisés. Le saignement postopératoire a été maîtrisé en administrant un autre concentré de FVIII.

Un comité indépendant de surveillance des données a ensuite évalué toutes les données sur l'efficacité.

Efficacité du traitement prophylactique de routine

Dans l'étude pivotale GENA-08, 32 patients ont reçu un traitement prophylactique avec Nuwiq. En tout, 24 des 32 patients ont subi au moins 50 jours d'exposition et ont été suivis pendant au moins 6 mois. Trente-et-un patients ont accumulé plus de 50 JE et ont participé à l'étude pendant au moins 176 jours. La dose prophylactique moyenne était de 32,8 UI/kg et était administrée tous les deux jours. L'efficacité globale du traitement prophylactique a été évaluée en fonction du nombre d'EH.

Au total, 44 EH sont survenus pendant l'étude, entre le début du traitement et la dernière visite. La moitié des patients (16/32) n'ont pas vécu d'EH et plus d'un tiers d'entre eux (11/32 patients; 34,4  %) ont vécu un seul EH pendant l'étude.

Chez les 32 patients, l'efficacité globale du traitement prophylactique avec Nuwiq pour les EH spontanés était excellente (< 0,75 EH/mois); pour tous les types d'EH, elle a été jugée excellente chez 29 (90,6 %) et bonne (de 0,75 à 1,0 EH/mois) chez 2 (6,3 %) patients. Le taux annualisé moyen était 2.28 (médian 0.9).

On a observé un niveau d'efficacité modérée chez un patient pour tous les types d'EH. Ce patient a vécu 7 EH pendant le traitement prophylactique et son taux de saignement mensuel moyen était de 1,2; cependant, son taux historique avant sa participation à l'étude était de 4,0. De plus, 4 EH étaient spontanés et l'efficacité du traitement prophylactique pour les EH spontanés était jugée excellente.

Efficacité pour la maîtrise des épisodes hémorragiques (traitement à la demande)

L'efficacité de Nuwiq dans un traitement des EH à la demande a été évaluée chez 22 adultes et adolescents atteints d'une hémophilie A grave et ayant été préalablement traités (étude GENA-01). En tout, 17 des 22 patients ont présenté au moins 50 JE. Tous les patients avaient été exposés à un concentré de FVIII pendant au moins 150 jours.

En tout, 986 EH ont été traités avec Nuwiq dans cette étude. La dose moyenne du traitement à la demande était de 32,3 UI/kg. Dans l'ensemble, on a observé que 642 cas sur 986 (65,1 %) étaient des épisodes spontanés, 341 cas sur 986 (34,6 %) étaient des épisodes traumatiques et 3 cas sur 986 (0,3 %) sont survenus pour d'autres raisons. Au total, 416 cas sur 986 (42,2 %) étaient bénins, 566 cas sur 986 (57,4 %) étaient modérés à graves et 3/986 (0,3 %) étaient graves ou mettaient la vie du patient en danger. La gravité d'un EH n'a pas été consignée.

L'efficacité globale du traitement à la demande a été évaluée selon les critères indiqués ci-dessus, notamment l'amélioration des signes objectifs d'hémorragie, le nombre de perfusions nécessaires pour maîtriser les épisodes hémorragiques et le délai écoulé jusqu'à la fin de l'épisode. Dans l'ensemble, la proportion d'EH traités avec succès (jugé « bon » ou  « excellent ») était de 94,4 % (931/986 EH) avec un intervalle de confiance (IC) de 92,8, 95,8. L'efficacité a été jugée modérée dans 5,5 % des EH. Le traitement des EH avec Nuwiq a toujours été efficace. Le taux d'EH traités avec succès avec 1 ou 2 perfusions était de 96,8 % (954/986 EH; IC : 95,4, 97,8). Par conséquent, étant donné que la limite inférieure de l'IC pour les taux d'EH traités avec succès était supérieure à 70 %, le traitement à la demande a été jugé efficace. Ce seuil d'efficacité a été établi dans le cadre de négociations entre le promoteur et la FDA des États-Unis, et adopté par l'EMA et Santé Canada. L'efficacité de Nuwiq dans le traitement d'EH spontanés pendant la prophylaxie a été évaluée chez 32 adultes atteints d'une hémophilie A grave ayant été préalablement traités (GENA-08).

Du nombre total d'EH vécus par les patients, 30 ont été traités avec Nuwiq. La dose moyenne de Nuwiq par perfusion pour le traitement des EH spontanés était de 33,3 UI/kg. L'efficacité a été jugée excellente ou bonne dans 100 % des EH, et 88,9 % des épisodes ont été traités avec une ou deux perfusions.

Efficacité pour la prise en charge périopératoire

Dans le cadre des deux études menées sur des adultes et des adolescents (GENA-01 et GENA-08), l'efficacité de Nuwiq dans la prophylaxie chirurgicale a été évaluée lors de 7 interventions chirurgicales effectuées sur 7 patients adultes atteints d'une hémophilie A grave, dont 5 étaient jugées importantes. L'efficacité a été jugée excellente dans 6 des 7 cas (85,7 %) et modérée dans 1 des 7 cas (14,3 %).

Patients pédiatriques ayant déjà été traités

L'efficacité de Nuwiq a été évaluée dans le cadre d'une étude pédiatrique (GENA-03) à laquelle 59 enfants âgés de 2 à 12 ans ont participé. Cinquante-sept enfants ont présenté au moins 50 JE. Tous les patients avaient déjà été exposés à un concentré de FVIII pendant au moins 50 jours. La dose prophylactique moyenne était de 38,9 UI/kg, administrée tous les deux jours ou 3 fois par semaine. Au total, 45,8 % (27/59) des patients n'ont pas vécu d'épisodes hémorragiques avec un traitement prophylactique par Nuwiq.

La fréquence annualisée médiane (fourchette) des EH était de 1,9 (de 0 à 20,7), avec un taux d'EH spontanés de 0 (de 0 à 13,8) et un taux d'EH traumatiques de 1,57 (de 0 à 18,6). Le traitement prophylactique avec Nuwiq a été jugé excellent ou bon chez 96,6 % des patients qui ont vécu des EH spontanés, chez 98,3 % des patients qui ont vécu des EH traumatiques et chez 91,5 % des patients pour le nombre total d'EH.

L'efficacité de Nuwiq dans le traitement des épisodes hémorragiques spontanés a été jugée excellente ou bonne dans 82,4 % des cas. Une ou deux perfusions ont suffi pour traiter 81,3 % des EH et le nombre médian (fourchette) de perfusions nécessaires pour mettre fin à un épisode était de 1,0 (fourchette de 1 à 22). La dose moyenne pour traiter un épisode hémorragique spontané était de 45,1 UI/kg.

L'efficacité de Nuwiq a été évaluée chez cinq patients pédiatriques atteints d'une hémophilie A grave ayant subi une chirurgie importante. L'efficacité hémostatique de Nuwiq a été jugée excellente dans toutes les interventions.

Études à l'appui

Deux autres études à l'appui, GENA-09 et GENA-04, ont été présentées. Ces études ont été menées en Russie sur des populations très différentes (plus gravement touchées et moins bien suivies) et on estime que les résultats ne s'appliquent pas à la pratique médicale au Canada.

Analyse globale de l'efficacité

Nuwiq a fait l'objet d'une étude sur les adultes et les enfants (patients âgés de 2 à 75 ans) qui ont déjà été traités. Les études pivotales présentées dans la demande sont suffisantes pour être conformes au document d'orientation de l'Agence européenne des médicaments (EMA) qui était en vigueur à ce moment (2009). Les études portent sur de petits échantillons, mais cela est inévitable étant donné la nature de la maladie. Les données confirment que le produit est aussi sûr et efficace que tout autre produit semblable autorisé au Canada à l'heure actuelle pour l'indication précisée.

Lors du dépôt initial de cette présentation de drogue nouvelle, le promoteur souhaitait au départ faire approuver l'utilisation chez les enfants de moins de deux ans, y compris les nouveau-nés, et chez les patients atteints d'une hémophilie A et présentant des antécédents d'allergies aux protéines de souris et de hamsters. Santé Canada a demandé des renseignements complémentaires pour étayer l'innocuité et l'efficacité de Nuwiq dans ces groupes de patients. En réponse à cette demande, le promoteur a suggéré de modifier l'indication et la monographie de produit pour préciser la portée des données présentées. L'indication autorisée par Santé Canada a été modifiée afin d'exclure la référence aux nouveau-nés et aux patients présentant des allergies à la protéine de souris et de hamster étant donné que les données cliniques présentées ne visaient pas ces groupes de patients. La monographie de produit a été modifiée pour mentionner clairement que les études cliniques de Nuwiq n'ont pas été menées sur des enfants âgés de moins de deux ans, des nouveau-nés ou des patients qui n'avaient pas déjà été traités avec une préparation substitutive à base de FVIII.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Nuwiq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le profil d'innocuité de Nuwiq a été établi à partir des données sur l'innocuité issues des études pivotales, GENA-08, GENA-01 et GENA-03 (décrites dans la section Efficacité clinique), et des données issues des deux études à l'appui (GENA-09 et GEN-04). Les détails des deux études à l'appui ne seront pas présentés dans le résumé des motifs de décision, étant donné qu'elles ne constituent pas un facteur déterminant dans la décision finale relative à l'approbation de Nuwiq (voir Études à l'appui dans la section Efficacité clinique). Les résultats sur l'innocuité tirés de ces études à l'appui ont néanmoins été inclus dans le profil d'innocuité.

En tout, 135 patients ont participé à l'une des cinq études cliniques et ont reçu au moins une dose de Nuwiq. Les patients qui ont participé à ses études ont été classés comme suit : enfants ayant déjà reçu un traitement (de 2 à 11 ans, n = 58), adolescents (de 12 à 17 ans, n = 3) et adultes (n = 74) atteints d'une hémophilie A grave. Les patients (n = 135) ont reçu au total 32 650 787 UI (549 033 UI/kg) de Nuwiq administrés au moyen de 16 134 perfusions et subi plus de 15 950 jours d'exposition (JE).

Au total, 272 événements indésirables (EI) ont été signalés chez 79 patients. Tous ces EI sont survenus pendant que les patients recevaient un traitement par Nuwiq. Les infections et les infestations constituaient les EI les plus souvent signalés (57 cas).

De ce nombre, 12 des EI survenus chez 9 patients ont été classés comme événements indésirables graves (EIG), dont un ayant entraîné un décès.  Dans le cas du décès qui a été signalé, on a déterminé que celui-ci était une conséquence d'une condition préexistante (épilepsie) qui n'avait aucun lien avec l'hémophilie A ou son traitement au Nuwiq. Ce décès est survenu 48 jours après la dernière dose de Nuwiq. Les 11 autres EIG n'avaient aucun lien avec le traitement et tous se sont résolus sans complication, sauf pour un cas de cirrhose.

On a signalé huit RIM et déterminé qu'il y avait un lien possible ou probable avec le Nuwiq. Les huit RIM signalées sont les suivantes : paresthésie, céphalées, douleur au point d'injection, douleurs dorsales, vertiges, sécheresse buccale et formation d'anticorps non neutralisants persistants dirigés contre le FVIII (décelable uniquement sur un échantillon non dilué). On a estimé que la fréquence de chaque RIM est peu courante, ce qui signifie entre 1/100 et 1/1000cas.

Pendant l'étude clinique, on a mis en place un processus de contrôle particulier pour étudier la possibilité de formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le FVIII, une complication connue dans le traitement des personnes atteintes d'une hémophilie A. Ces anticorps inhibent l'action du FVIII infusé, ce qui entraîne une réponse clinique insuffisante. Le développement des inhibiteurs est plus important chez les patients non préalablement traités (NPT) et au cours des 20 à 50 premiers jours d'exposition (JE). Dans les cinq études, des anticorps non neutralisants dirigés contre le FVIII ont été détectés de manière transitoire chez 3 des 135 patients pendant le traitement, et constamment détectés chez un patient adulte lors de la dernière visite. En l'absence de données indiquant le contraire, on suppose que les anticorps détectés lors de la dernière visite sont persistants. Aucune activité inhibitrice n'a été détectée chez ce patient et l'efficacité clinique de Nuwiq n'a pas été remise en cause. Même si ces anticorps ne se fixent pas aux sites d'activité coagulante, ils pourraient accélérer la dégradation ou l'élimination et réduire la demi-vie effective. À l'heure actuelle, ceci demeure une préoccupation hypothétique et il n'existe aucune preuve de déficience fonctionnelle du FVIII infusé. Pour cette raison, tel que cela est indiqué dans la monographie de produit de Nuwiq, tous les patients traités avec Nuwiq devraient être suivis de près en cas de développement d'inhibiteurs par une observation clinique appropriée et un essai en laboratoire. Si les taux d'activité plasmatique du FVIII attendus ne sont pas atteints ou si l'hémorragie n'est pas maîtrisée par une dose appropriée, une épreuve doit être effectuée (test Bethesda) pour déterminer si des inhibiteurs du FVIII sont présents. Chez les patients présentant un taux d'inhibiteurs élevé, le traitement par FVIII peut s'avérer inefficace et d'autres options thérapeutiques, comme une induction de la tolérance immune, devraient être considérées. La prise en charge de tels patients doit être assurée par des médecins ayant de l'expérience dans la prise en charge de patients atteints de troubles hémostatiques.

L'immunogénicité de Nuwiq a été évaluée dans le cadre d'essais cliniques auprès de 135 patients atteints d'hémophilie A grave ayant déjà reçu un traitement (74 adultes et 61 personnes âgées). Aucun des patients n'a développé d'inhibiteur durant la période d'essai.

Comme pour tous les produits protéiques administrés par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité allergique sont possibles. Les patients doivent être suivis de près et observés attentivement pour détecter tout symptôme au cours de la période de perfusion. Les signes d'hypersensibilité ou de réactions allergiques possibles sont les suivants : œdème de Quincke, sensations de brûlure et de piqûre au site de la perfusion, frissons, bouffées vasomotrices, urticaire généralisée ou localisée, céphalées, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante. Même si ces réactions sont rares, dans quelques cas, ces réactions peuvent évoluer en anaphylaxie grave (y compris le choc).

Populations particulières

Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée concernant le Nuwiq et le produit n'a pas été utilisé chez les femmes. Nuwiq  ne devrait être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement que s'il est clairement indiqué. L'hémophilie A est une maladie génétique liée à l'X et, par conséquent, la déficience en FVIII est très rare chez les femmes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Nuwiq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.