Sommaire des motifs de décision portant sur Otezla

Pharmacologie clinique

L'aprémilast, l'ingrédient médicinal d'Otezla, est un inhibiteur à petite molécule de la phosphodiestérase 4 (PDE4). Son action intracellulaire module un réseau de médiateurs pro- et anti-inflammatoires. Dans des études cliniques menées des patients atteints de psoriasis, l'aprémilast a entraîné une diminution de l'épaisseur épidermique des lésions cutanées, l'infiltration de cellules inflammatoires et l'expression des gènes pro-inflammatoires.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aprémilast étaient considérablement modifiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère; une réduction posologique jusqu'à un maximum de 30 mg une fois par jour (1x/j) est donc indiquée chez ces patients. Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Lors de la coadministration avec de la rifampine, un inducteur du cytochrome P450, l'exposition et les concentrations maximales d'aprémilast ont diminué pour atteindre 72 % et 42 %, respectivement, ce qui peut causer une baisse de l'efficacité. Il est donc déconseillé d'administrer le produit avec des inducteurs de CYP3A4 (comme le phénobarbital, la rifampine, la carbamazépine et la phénytoïne).  L'aprémilast n'a pas été évalué et n'est pas indiqué en association avec les immunosuppresseurs puissants (comme la cyclosporine et le tacrolimus) ou les produits thérapeutiques biologiques contre le psoriasis comme les antagonistes de TNF et les anticorps anti-IL-12/23 p40.

Les effets de l'aprémilast sur les paramètres d'électrocardiogramme (ECG) (intervalles) ont été étudiés dans le cadre d'une étude croisée à double insu, randomisée, contrôlée par placebo, avec groupe témoin positif, à doses multiples et comptant quatre périodes. Lors de cette étude, portant sur des sujets sains [nombre (n) = 60], on a constaté une augmentation modeste du rythme cardiaque. L'aprémilast a subi des tests à raison d'une dose thérapeutique de 30 mg deux fois par jour (2x/j) du 1^er au 4^e jour, et de 30 mg 1x/j le 5^e jour, et à raison d'une dose suprathérapeutique de 50 mg 2x/j du 1^er au 4^e jour et de 50 mg 1x/j le 5^e jour. Le 5^e jour de traitement, la variation moyenne maximale par rapport au placebo du rythme cardiaque était de 3,4 battements par minute (bpm) [intervalle de confiance (IC) à 90 % : 1,1, 5,6] avec la dose de 30 mg et 4,9 bpm (IC à 90 % : 3,3, 6,6) avec la dose de 50 mg. L'aprémilast n'a pas causé d'effet notable sur les intervalles QTc, QRS ou PR au 5^e jour de traitement aux doses testées.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Otezla pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Otezla approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Otezla est fondée sur deux études pivotales de phase III multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2), auxquelles 1257 patients de 18 ans et plus ont participé. Ces personnes avaient reçu un diagnostic de psoriasis en plaques au mois 12 mois auparavant, ce psoriasis étant d'intensité modérée à sévère au moment de l'examen préliminaire (à savoir une surface du corps touchée supérieure ou égale à 10 %, un score selon l'échelle sPGA (static Physician Global Assessment) supérieur ou égal à 3 (maladie modérée à sévère) et un score à l'index de surface et de sévérité du psoriasis (PASI) supérieur ou égal à 12]. Les participants devaient également être candidats à la photothérapie ou au traitement systémique. L'emploi concomitant de médicaments antipsoriasiques était interdit durant l'étude jusqu'à la 32^e semaine, à l'exception des corticostéroïdes topiques peu puissants sur le visage, les aisselles et l'aine, les shampooings au goudron et les préparations pour le cuir chevelu à base d'acide salicylique. L'efficacité d'Otezla dans le contexte d'autres traitements ou d'une photothérapie n'a pas été adéquatement étudiée.

Les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2 présentaient une conception similaire jusqu'à la 32^e semaine. Dans les deux études, les patients ont été répartis aléatoirement (2:1) afin de recevoir 30 mg d'Otezla 2x/j ou bien un placebo pendant 16 semaines (phase de contrôle par placebo). Chez tous les patients, l'administration du médicament à l'étude a commencé par un ajustement posologique sur cinq jours. De la 16^e à la 32^e semaine, chaque patient a reçu 30 mg d'Otezla 2x/j (phase d'entretien). De la 32^e à 52^e semaine, un sous-groupe de patients sélectionnés a suivi une phase de sevrage randomisé.

Les données démographiques de base étaient généralement similaires et comparables dans tous les groupes de traitement et dans chaque étude. Dans les deux études, les patients étaient âgés de 18 à 83 ans, avec un âge moyen de 46 ans. Au total, 108 patients étaient âgés de 65 ans ou plus, dont neuf personnes (0,7 %) de 75 ans ou plus. La plupart des patients étaient des hommes (68 %) et étaient de race blanche (90 %).

Les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient généralement similaires et comparables dans tous les groupes de traitement et dans chaque étude. Au début de l'étude, la surface corporelle moyenne touchée était de 25,2 % (médiane : 21 %), le score PASI moyen était de 19,1 % (médiane : 16,8) et la proportion de patients présentant un score sPGA de 3 (modéré) et 4 (sévère) était de 70 % et de 29,8 %, respectivement. Le temps moyen écoulé depuis le diagnostic de psoriasis en plaques était de 19 années (médiane : 16,6 ans). Au total, 18 % des patients avaient des antécédents d'arthrite psoriasique.

Environ 35 % des patients n'avaient jamais reçu de photothérapie, de traitement systémique traditionnel ou de traitement biologique contre le psoriasis. Près de 30 % des patients avaient déjà reçu une photothérapie, 38 % avaient reçu un traitement systémique traditionnel et 30 % avaient reçu un traitement biologique contre le psoriasis.

Dans les deux études, le paramètre primaire d'efficacité correspond à la variation de proportion de patients dans les groupes de traitement avec 30 mg d'Otezla 2x/j et avec placebo ayant atteint une amélioration d'au moins 75 % du score à l'index de surface et de sévérité du psoriasis (PASI-75) à la 16^e semaine par rapport à la visite initiale. L'analyse primaire est fondée sur l'ensemble d'analyse complète selon la méthode de dernière observation reportée pour imputer les valeurs manquantes à la 16^e semaine. Dans l'étude ESTEEM 1, le taux de réponse ajusté en fonction du placebo (IC à 95 %) était de 27,8 % chez les patients ayant atteint le paramètre primaire PASI-75 à la 16^e semaine (23,1, 32,5; p < 0,0001) dans le groupe avec 30 mg d'Otezla 2x/j. Le pourcentage de sujets répondant au traitement était de 5,3 % (15/282) dans le groupe placebo et de 33,1 % (186/562) dans le groupe Otezla. Dans l'étude ESTEEM 2, le taux de réponse ajusté en fonction du placebo (IC à 95 %) était de 23 % chez les patients ayant atteint le paramètre primaire PASI-75 à la 16^e semaine (16,3, 29,6; p < 0,0001) avec Otezla. Le pourcentage de sujets répondant au traitement était de 5,8 % (8/137) dans le groupe placebo et de 28,8 % (79/274) dans le groupe Otezla.

Le paramètre secondaire principal était la variation de proportion de patients dans les groupes avec 30 mg d'Otezla 2x/j et avec placebo ayant atteint un score de sPGA d'absence d'atteinte (0) ou d'absence presque complète d'atteinte (1) avec une diminution d'au moins deux points entre le début de l'étude et la 16^e semaine. Dans l'étude ESTEEM 1, le taux de réponse ajusté en fonction du placebo (IC à 95 %) était de 17,8 % (13,7, 21,9; p < 0,0001) chez les patients ayant reçu Otezla et ayant atteint un score sPGA de 0 ou 1 à la 16e semaine. Dans l'étude ESTEEM 2, le taux de réponse ajusté en fonction du placebo (IC à 95 %) était de 16,1 % (10,2, 21,9; p < 0,0001) chez les patients ayant reçu Otezla et ayant atteint un score sPGA de 0 ou 1 à la 16^e semaine. Ces données, ainsi que certains autres paramètres secondaires comme la proportion de patients ayant atteint une amélioration PASI-50 (amélioration de 50 %, considérée comme la variation significative minimale), appuient le paramètre primaire.

Les données tendent à indiquer que le traitement par Otezla pourrait continuer d'être bénéfique chez certains patients répondant rapidement au traitement (à la 32^e semaine) jusqu'à la 52^e semaine, mais la conception des essais ne permet pas de tirer de conclusion significative quant à la durabilité de l'efficacité du produit au-delà de la 32^e semaine. Chez les patients exposés à Otezla pendant une durée allant jusqu'à un an, le motif le plus courant d'abandon du traitement était le manque d'efficacité (21 % des patients).

Dans l'ensemble, on a constaté qu'Otezla avait une efficacité cliniquement significative sur une proportion modeste, mais raisonnable de patients atteints de psoriasis en plaques qui sont candidats à la photothérapie ou au traitement systémique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Otezla approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le principal groupement de données sur l'innocuité (groupement de données de phase III PSOR) correspondait aux données découlant de deux études pivotales de phase III, multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2), qui sont décrites dans la section Efficacité clinique. Dans ce groupement de données, 1184 patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère avaient été exposés à Otezla (aprémilast), 968 avaient été traités pendant au moins 24 semaines et 564 pendant au moins 52 semaines. Le groupement de données sur l'aprémilast, plus complet, comportait des données sur 2357 patients de phase II ou III exposés à 30 mg d'Otezla 2x/j, dont 1308 faisaient partie du programme clinique sur le psoriasis et les autres de programmes cliniques sur l'arthrite psoriasique ou l'arthrite rhumatoïde. Ce groupement de données comprenait des patients ayant des profils pathologiques différents, mais il a été jugé utile pour détecter les signaux d'alarme d'événement indésirable peu courant.

Dans les deux études pivotales, durant la période avec contrôle par placebo de 16 semaines, le motif principal de l'abandon d'Otezla était les événements indésirables (4,3 %), tandis que pendant l'exposition complète à Otezla, qui comprenait des patients traités pendant plus de 52 semaines, on a constaté un abandon du traitement chez 644 des 1184 patients (54,4 %), principalement en raison d'un manque d'efficacité (25,4 %), d'un retrait volontaire (10,8 % ) ou d'événements indésirables (8,4 %).

Dans le groupement de données de phase III PSOR, 57,2 % des patients répartis aléatoirement dans le groupe placebo ont connu un événement indésirable au cours de la période avec contrôle par placebo (du début à la 16^e semaine), contre 68,9 % des patients du groupe Otezla. Dans le groupe Otezla, les événements indésirables les plus courants qui étaient plus fréquents que dans le groupe placebo étaient la diarrhée (17,8 %), les nausées (16,6 %), les infections des voies respiratoires supérieures (8,4 %), la rhinopharyngite (7,3 %), les céphalées de tension (7,3 %) et les céphalées (5,8 %). Ces événements étaient plus fréquents chez les femmes. Plus particulièrement, 29,7 % des femmes ont connu des nausées (contre 9,9 % des hommes), 24 % ont connu des diarrhées (contre 14,6 % des hommes), 7,9 % ont connu des vomissements (contre 1,6 % des hommes) et 11,5 % ont connu des céphalées de tension (contre 5,2 % des hommes). Dans la majorité des cas de diarrhée, de nausées, de céphalées et de céphalées de tension, la plus grande incidence a été observée durant les deux premières semaines de traitement par Otezla. Ces événements étaient généralement d'intensité légère; les épisodes sévères étaient peu courants.

D'une manière générale dans les études pivotales, le profil d'innocuité d'Otezla est resté le même entre les périodes d'exposition précoce et tardive.

Au cours de la période d'exposition complète à Otezla (avec des patients exposés pendant plus de 52 semaines), les événements indésirables les plus courants chez les patients traités étaient le psoriasis (0,5 %), les céphalées (0,4 %), la migraine (0,4 %), la diarrhée (0,3 %), les nausées (0,3 %) et les vomissements (0,3 %). Les événements indésirables les plus courants ayant entraîné l'abandon du traitement étaient les nausées (1,4 %), la diarrhée (0,9 %), le psoriasis (0,9 %), les céphalées (0,4 %) et les vomissements (0,4 %). Les événements indésirables graves les plus fréquents étaient la néphrolithiase (0,3 %), l'ostéoarthrite (0,3 %) et les coronaropathies (0,3 %). Dans le programme clinique sur le psoriasis, on a constaté un total de six décès, dont deux chez des patients n'ayant jamais reçu d'Otezla. Un décès pour cause d'insuffisance cardiaque aiguë a été observé chez une femme de 30 ans, sans pouvoir trouver d'étiologie plausible ni de facteur de risque important. Aucun lien direct n'a été établi entre Otezla et les décès constatés dans ces études.

Dans le groupement de données sur l'aprémilast, plus complet, l'exposition à Otezla a entraîné une incidence accrue de tachyarythmies, et notamment de fibrillation auriculaire. Au cours de la période avec contrôle par placebo, l'incidence des événements indésirables regroupés sous le terme privilégié de tachyarythmie était de 0,2 % avec le placebo et de 0,6 % avec Otezla. L'événement indésirable de tachyarythmie le plus courant était la fibrillation auriculaire, avec une incidence de 0,1 % (0,2 événement par 100 sujets-année) dans le groupe placebo et de 0,3 % (0,8 événement par 100 sujets-année) dans le groupe Otezla.

Dans le groupement de données de phase III PSOR, au cours de la période avec contrôle par placebo, l'incidence de la dépression (suicide et automutilation exclus) était de 1,2 % chez les patients ayant reçu Otezla (0,5 % avec le placebo). Dans le groupement de données global sur l'aprémilast, l'incidence de la dépression en tant qu'événement indésirable grave était de 0,85 % avec Otezla (0 % avec le placebo), et l'incidence d'événements indésirables liés à des idéations ou des comportements suicidaires était de 0,12 % avec Otezla (contre 0,07 % avec le placebo).

On a constaté une perte de poids supérieure à 5 % par rapport au poids initial au cours de la période avec contrôle par placebo chez 13,3 % des patients traités par Otezla (contre 5 % des patients recevant un placebo) et chez 19,6 % des patients après 52 semaines de traitement; 5,7 % des patients ont connu une diminution du poids supérieure ou égale à 10 % du poids initial.

Malgré le manque de données cliniques, l'utilisation d'Otezla chez les femmes enceintes ou qui allaitent pourrait présenter des problèmes d'innocuité. Le caractère tératogène d'Otezla n'a pas été démontré par des données mécanistes ou non cliniques, mais une partie de sa molécule est identique à une classe de tératogènes (thalidomide, lénalidomide et pomalidomide). Cependant, le pharmacophore que l'on pense être la cause principale de la tératogénicité dans le thalidomide, le lénalidomide et le pomalidomide (l'anneau amino-glutarimide, qui se fixe à la protéine céréblon) est différent dans Otezla. Dans les études menées chez la souris, aucune malformation en cours de développement n'a été observée jusqu'au dosage le plus élevé de 80 mg/kg/jour (quatre fois plus élevé que l'exposition clinique), et aucun effet sur le développement du fœtus dû au traitement ni aucune malformation n'ont été constatés chez le singejusqu'au dosage le plus élevé de 1000 mg/kg/jour (3,5 fois plus élevé que l'exposition clinique). Chez la souris et le singe, Otezla ne s'est donc pas  révélé tératogène

Les données non cliniques ont montré que le traitement par aprémilast entraîne des risques embryofœtaux (augmentation des résorptions chez la souris et des avortements chez le singe) et une mortalité chez les souriceaux allaités à des doses équivalentes à deux à quatre fois l'exposition humaine. Chez l'être humain, la perte de poids importante constatée avec Otezla, en particulier chez les femmes, peut présenter un risque théorique durant la grossesse. En raison de la possibilité d'exposition des femmes en mesure de procréer et de l'usage prévu pour traiter une maladie non mortelle, Otezla est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui allaitent.

Aucun risque d'infection grave n'a été observé, mais compte tenu de son mécanisme d'action, il existe théoriquement un risque accru d'infection chez les personnes susceptibles, dont le nombre était limité dans les études. D'après les signaux d'alarme observés dans les études non cliniques, les événements de vascularite ont été examinés dans l'ensemble des études cliniques menées sur Otezla, y compris celles ne portant pas sur le psoriasis. Au total, le promoteur a confirmé qu'il y a eu trois cas de vascularite chez des patients ayant reçu Otezla, dont un cas grave ayant entraîné l'abandon du traitement. Les autres cas se sont résolus pendant le traitement par le médicament à l'étude.

Globalement, Otezla présente un profil d'innocuité acceptable et gérable pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les adultes qui sont candidats à la photothérapie ou au traitement systémique. La monographie de produit approuvée d'Otezla présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Otezla  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.