Sommaire des motifs de décision portant sur Plegridy

Pharmacologie clinique

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique qui atteint le système nerveux centrale (SNC), notamment le cerveau et la moelle épinière. En présence de SEP, le système immunitaire endommage la gaine de myéline qui protège les nerfs dans le cerveau et la moelle épinière. Ces dommages empêchent les messages du cerveau d'être transmis correctement aux autres parties du corps, ce qui donne lieu aux symptômes de la SEP.

Le mode d'action exact de Plegridy dans la SEP n'est pas connu; toutefois, il semble que Plegridy agirait en empêchant le système immunitaire d'endommager la myéline. Plegridy se lie au récepteur de l'interféron de type I à la surface des cellules et déclenche une cascade d'événements intracellulaires qui aboutit à la régulation de l'expression des gènes sensibles à l'interféron, notamment à la stimulation des cytokines anti-inflammatoires [par exemple, les interleukines (IL) 4, 10 et 27], à la suppression des cytokines pro-inflammatoires [telles que IL-2, IL-12, l'interféron gamma (IFN-γ) et le facteur de nécrose tumoral (TNF-α)] et à l'inhibition de la migration des lymphocytes T activés à travers la barrière hémato-encéphalique.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Plegridy pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Plegridy  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Plegridy était étayée par une étude pivot de phase III d'une durée de deux ans. Cette étude comportait une période de traitement d'un an contrôlée par placebo, suivie d'une seconde année de traitement pendant laquelle la totalité des patients ont reçu Plegridy. Le principal critère d'évaluation de l'étude était de déterminer si, après un an, Plegridy est efficace par rapport au placebo pour réduire le taux de rechutes annualisé (TRA). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la réduction du nombre total de lésions nouvelles ou nouvellement croissantes à hypersignal en T2 aux examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau, de même que le ralentissement de la progression de l'incapacité telle que mesurée au moyen de l'échelle EDSS, laquelle mesure le degré d'incapacité des patients atteints de SEP (où 0 correspond à un examen neurologique normal, 5, à un état ambulatoire sans assistance sur environ 200 mètres et une incapacité empêchant l'exécution complète des activités de la vie quotidienne, et 10, au décès causé par la SEP).

L'âge moyen des sujets de l'étude était de 37 ans (âgés de 18 à 61 ans), la durée moyenne de leur maladie était de 3,6 ans (plage de 0 à 40) et le score l'échelle étendue d'incapacité de Kurtze [Kurtze Expanded Disability Status Scale (EDSS)] moyen au départ était de 2,46 (0,0 à 5,5). La majorité des sujets était de sexe féminin (71 %). L'étude comptait 171 (11 %) patients âgés de 50 ans et plus.

L'étude a permis de comparer les résultats obtenus dans un groupe sous placebo à ceux obtenus chez les sujets recevant une dose de Plegridy à 125 µg par voie sous-cutanée à l'une des deux fréquences à l'étude, soit toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines. En se fondant sur les résultats de l'étude, le promoteur a proposé le schéma posologique de 125 µg [par voie sous-cutané (SC)] toutes les 2 semaines.

Les patients admis à l'étude présentaient une maladie évolutive, avaient eu deux poussées ou plus au cours des trois années précédentes, dont au moins une était survenue dans l'année précédant la randomisation, et leur score EDSS se situait entre 0 et 5. Le traitement antérieur par interféron ne pouvait dépasser quatre semaines et les patients devaient avoir terminé leur traitement par interféron six mois avant le début de l'étude. Les évaluations neurologiques étaient effectuées au début de l'étude, puis toutes les 12 semaines, ainsi que lors de chaque rechute soupçonnée. Les évaluations du cerveau par IRM étaient effectuées au début de l'étude et aux semaines 24 et 48. Lors du dépôt de la demande, le promoteur a soumis les résultats conclus de la 1^er année ainsi que les analyses provisoires de la 2^e année.

Les 1332 patients ayant terminé la 1^er année (sur un total de 1512 ou 88 %) ont reçu au moins une dose du traitement à l'étude durant la 2^e année. Les 456 patients du groupe placebo ayant terminé la 1^er année ont été de nouveau répartis aléatoirement dans les groupes de traitement par Plegridy, c'est-à-dire 228 dans le groupe Plegridy toutes les quatre semaines et 228 dans le groupe Plegridy toutes les deux semaines. Les patients qui étaient dans les groupes de traitement par Plegridy durant la 1^er année n'ont pas changé de groupe lors de la 2^e année.

À la fin de la 1^er année, le TRA ajusté était de 0,397 [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,328, 0,481] dans le groupe placebo, comparativement à 0,256 (IC à 95 % : 0,206, 0,318) dans le groupe recevant Plegridy toutes les deux semaines. Le ratio des taux obtenu du modèle de régression binomiale négative était de 0,644 (p = 0,0007) avec Plegridy toutes les deux semaines par rapport au placebo. Ceci indique que le TRA après un an était significativement réduit de 35,6 % avec le traitement par Plegridy toutes les deux semaines comparativement au placebo; en revanche, la différence numérique de 10 % entre les deux groupes pour ce qui est de la proportion de patients n'ayant présenté aucune exacerbation (82 % des patients traités par Plegridy et 72 % des patients ayant reçu le placebo) était considérée comme faible et cliniquement modeste.

Les principales préoccupations avec la présentation initiale comprenaient l'absence de comparateur direct dans l'étude pivot et les difficultés de validation externe contre d'autres essais sur la SEP. Par conséquent, aucune conclusion ne pouvait être tirée sur le profil d'efficacité et d'innocuité comparable de Plegridy par rapport aux traitements injectables de première intention actuellement approuvés, y compris Avonex. En ce qui concerne le produit thérapeutique « à part entière », en raison de la très faible proportion de patients présentant des événements d'intérêt dans les groupes Plegridy et placebo la 1^er année, ainsi que du manque de robustesse statistique des données relatives à l'échelle EDSS la 1^er année, les données ont été considérées comme insuffisantes pour permettre une évaluation adéquate de l'applicabilité clinique de Plegridy à réduire la fréquence des exacerbations cliniques et à retarder l'accumulation des incapacités. Afin de régler ces lacunes et d'autres soulevées dans d'autres domaines de l'examen, Santé Canada a suggéré que le rapport d'étude complet de deux ans soit soumis, et un avis d'insuffisance (ADI) a été émis.

En outre, il existait certaines préoccupations à l'égard du traitement des données manquantes liées au critère d'évaluation secondaire des lésions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2, qui nécessitaient une exploration plus approfondie. Globalement, le traitement des abandons et des données manquantes devait être étroitement examiné au moyen des données à deux ans, puisqu'on s'attendait à ce que la proportion des patients ayant abandonné l'étude ou manquant certaines données soit supérieure la 2^e année. Finalement, étant donné qu'aucun témoin actif n'a été inclus dans l'étude de phase III, une validation externe des résultats de l'étude était requise afin de s'assurer que Plegridy fournit les bienfaits cliniques attendus des interférons bêta (IFN β) approuvés. Une telle validation externe est mieux accomplie avec des données sur deux ans.

Dans le cadre de sa réponse à l'ADI, le promoteur a fourni des analyses d'efficacité sur deux ans reposant sur la population en intention de traiter fondée sur les trois groupes de traitement initiaux : Plegridy toutes les quatre semaines, Plegridy toutes les deux semaines et placebo. Cette approche a permis une comparaison valide démontrant les effets continus de Plegridy sur les critères d'évaluation de l'efficacité. Parmi les 1332 patients ayant intégré la 2^e année, 1198 (90 %) ont terminé le traitement à l'étude de la 2^e année.

Le TRA sur deux ans, basé sur la population en intention de traiter [nombre de patients (n) = 512], chez les patients du groupe Plegridy toutes les deux semaines était de 0,221, tandis que la proportion estimée de patients présentant une progression de l'incapacité confirmée à 12 semaines était de 11,2 %.

Les résultats de la deuxième année de l'étude ont fourni les preuves que l'efficacité de Plegridy se maintenait pendant deux ans, en particulier dans le groupe Plegridy toutes les deux semaines Comparativement à la 1^er année, les patients ayant reçu Plegridy durant les deux années ont montré une amélioration des TRA et du nombre des lésions en T2, ou le maintien de ceux-ci, durant la 2^e année. Même si la comparaison était effectuée à partir du groupe de patients originalement répartis aléatoirement dans le groupe placebo la première année (puis permutés à un des groupes Plegridy la deuxième année, le placebo n'y étant pas utilisé), Plegridy toutes les deux semaines a continué à démontrer un effet positif sur les critères d'évaluation de TRA, de progression de l'incapacité et d'examens par IRM, comparativement aux patients ayant reçu le placebo la 1^er année puis Plegridy la 2^e année.

Analyse globale de l'efficacité

L'évaluation des données à deux ans au moyen d'analyses statistiques additionnelles, telle que demandée par Santé Canada, a révélé que les résultats de l'efficacité statistiquement significatifs pour les critères d'évaluation clés de TRA, du nombre de lésions nouvelles ou nouvellement croissantes à hypersignal en T2, de proportion de patients ayant connu une rechute et de progression de l'incapacité (telle que mesurée par l'échelle EDSS), obtenus durant la 1^er année et soumis dans la présentation de drogue nouvelle (PDN) originale, ont été corroborés par les résultats à deux ans présentés en réponse à l'ADI. De plus, les autres problèmes soulevés par Santé Canada ont été résolus et des analyses additionnelles ont été fournies. Une validation externe des résultats de l'étude par rapport à d'autres essais sur la SEP était considérée comme moins critique étant donné que les résultats de la phase contrôlée par placebo de l'étude (1^er année) étaient statistiquement significatifs pour les critères d'évaluation principal et secondaires clés. Fait plus important, les résultats de la 1^er année ont été étayés par les résultats à deux ans fondés sur les analyses de la population en intention de traiter qui préservent la répartition aléatoire originale.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Plegridy  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Plegridy a été évaluée dans l'étude clinique pivot décrite à la section Efficacité clinique.

Les effets indésirables le plus souvent associés à Plegridy à 125 µg toutes les deux semaines ont été l'érythème au point d'injection, le syndrome grippal, la fièvre, les céphalées, la myalgie, les frissons, la douleur au point d'injection, l'asthénie, le prurit au point d'injection et l'arthralgie. Une exacerbation de la sclérose en plaques a été l'effet indésirable grave (EIG) le plus fréquent, 7 % des patients du groupe Plegridy toutes les deux semaines ayant présenté au moins un EIG par rapport à 11 % dans le groupe placebo. Chez les patients traités par Plegridy à raison de 125 µg toutes les deux semaines, le syndrome grippal (incidence < 1 %) a été l'effet indésirable (EI) le plus souvent signalé comme motif de l'arrêt du traitement.

L'incidence des EIG observés durant la 2^e année chez les patients ayant reçu initialement le placebo puis passés au Plegridy la 2^e année était de 19 % et de 16 % dans les groupes toutes les quatre semaines et toutes les deux semaines, respectivement. Chez les patients ayant continué leur traitement par Plegridy entre la 1^er et la 2^e année, l'incidence des EIG était de 15 % et de 9 % dans les groupes toutes les quatre semaines et toutes les deux semaines, respectivement. Le pourcentage global de patients cessant le traitement à l'étude et abandonnant l'étude en raison d'EI était faible et équilibré dans les deux groupes Plegridy (aux schémas posologiques différents) la 1^er année (5 % dans chacun des groupes); aussi, le pourcentage subséquent pour la 2^e année et le pourcentage cumulatif ne divergeaient pas tellement.

Un syndrome grippal s'est présenté chez 47 % des patients ayant reçu Plegridy à 125 µg toutes les deux semaines et chez 13 % des patients recevant le placebo. L'incidence des symptômes pseudogrippaux (tels que malaises pseudogrippaux, frissons, hyperpyrexie, douleur musculosquelettique, myalgie, douleur, fièvre) a été la plus élevée au début du traitement et a généralement diminué au cours des six premiers mois. Parmi les patients ayant signalé des symptômes pseudogrippaux, 90 % en ont qualifié l'intensité de légère ou modérée. Aucun n'a été considéré grave. Moins de 1 % des patients ayant reçu Plegridy pendant la phase contrôlée par placebo de l'étude ont cessé le traitement en raison des symptômes pseudogrippaux.

Des réactions au point d'injection (érythème, douleur, prurit ou œdème au point d'injection, par exemple) ont été signalées par 66 % des patients traités par Plegridy à 125 µg toutes les 2 semaines, comparativement à 11 % des sujets sous placebo. L'érythème a été la réaction au point d'injection signalée le plus souvent. Parmi les patients ayant présenté des réactions au point d'injection, 95 % en ont qualifié l'intensité de légère ou modérée. Des 1468 patients ayant reçu Plegridy lors des études cliniques, un seul a présenté une nécrose au point d'injection, qui s'est résolue sous l'effet d'un traitement standard.

L'incidence d'élévations des transaminases hépatiques était plus marquée chez les patients recevant Plegridy que chez ceux sous placebo. Dans la majorité des cas, la hausse des taux des enzymes n'atteignait pas 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des hausses de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) (> 5 fois la LSN) ont été signalées chez 1 % et < 1 % des patients sous placebo respectivement et chez 2 % et < 1 % des patients sous Plegridy respectivement. Chez deux patients dont les résultats des épreuves hépatiques avaient présenté des anomalies avant l'instauration du traitement par Plegridy dans le cadre de l'étude clinique, on a observé une hausse des taux sériques de transaminases hépatiques jointe à une élévation de la bilirubine. Dans ces deux cas, les taux se sont normalisés après l'arrêt du traitement par Plegridy.

Une diminution de < 3,0 × 10⁹/L de la numération leucocytaire a été observée chez 7 % des patients recevant Plegridy et chez 1 % des patients sous placebo. La leucocytémie moyenne est demeurée dans les limites de la normale chez les patients traités par Plegridy. Les baisses de la numération leucocytaire n'ont pas été associées à un risque accru d'infections ou d'infections graves. L'incidence d'une diminution possiblement significative sur le plan clinique de la numération lymphocytaire (< 0,5 × 10⁹/L) (< 1 %), du nombre de neutrophiles (≤ 1,0 × 10⁹/L) (< 1 %) et de la numération plaquettaire (≤ 100 × 10⁹/L) (≤ 1 %) était semblable dans les groupes sous Plegridy et dans le groupe sous placebo. Parmi les patients traités par Plegridy, deux cas graves ont été signalés : un patient (< 1 %) a présenté une thrombocytopénie marquée (numération plaquettaire < 10 × 10⁹/L), un second patient (< 1 %) a présenté une neutropénie marquée (nombre de neutrophiles < 0,5 × 10⁹/L). Les numérations se sont normalisées chez les deux patients après l'arrêt du traitement par Plegridy. La numération érythrocytaire chez les patients traités par Plegridy ne différait pas significativement de celle observée chez les patients sous placebo.

D'après le profil d'innocuité connu de la classe des IFN β, plusieurs domaines d'intérêt ont été analysés de façon plus approfondie afin de mieux évaluer les effets potentiels de Plegridy. Ces domaines d'intérêt comprenaient les symptômes pseudogrippaux, les réactions au point d'injection, les infections, les troubles cardiovasculaires, les troubles hépatiques, les troubles auto-immuns, les tumeurs malignes, les convulsions, la dépression et les idées suicidaires, et les réactions d'hypersensibilité. Aucune tendance liée au traitement ou à la dose n'a été observée pour ce qui est de l'incidence des infections, graves ou non, ou opportunistes. Le traitement par Plegridy n'a pas semblé accroître le risque de troubles cardiovasculaires, de réactions d'hypersensibilité, de convulsions, de dépression et idées suicidaires, ou de troubles auto-immuns. L'incidence et le type des tumeurs malignes observées chez les patients traités par Plegridy sont conformes à ce qui est attendu au sein de la population générale de patients atteints de SEP.

Les réductions des paramètres hématologiques et les augmentations des enzymes hépatiques sont des effets secondaires connus des IFN β. Les données de cette étude ont démontré que Plegridy possède un profil conforme à celui des autres IFN β. Dans le cadre de cette étude, on a observé un effet lié à la dose pour ce qui est de la proportion de patients présentant une variation à la baisse des leucocytes, des neutrophiles (nombre absolu) et des plaquettes, de même que de la proportion de patients présentant une variation à la hausse des taux d'ALT/AST, les 1^er et 2^e années et cumulativement sur deux ans; toutefois, la majorité de ces variations n'étaient pas cliniquement significatives et n'ont pas augmenté les abandons du traitement à l'étude. Aucun changement cliniquement significatif par rapport au début de l'étude n'a été signalé en ce qui concerne les autres évaluations de laboratoire, y compris l'électrocardiogramme (ECG), entre le placebo et les groupes Plegridy aux posologies différentes.

L'immunogénicité globale de Plegridy sur deux ans était faible et se comparait à celle observée après un an.

L'ensemble des données d'innocuité des 1512 sujets ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude (placebo ou Plegridy) pendant les deux années de l'étude ont démontré que le traitement par Plegridy administré toutes les 2 ou 4 semaines est généralement bien toléré et que le profil d'innocuité associé à chacun de ces deux schémas posologiques ne diffère pas significativement l'un de l'autre.

Le profil d'innocuité sur deux ans n'a pas révélé de nouveau problème d'innocuité sujet à préoccupation importante. Aucune augmentation du taux de mortalité ni augmentation du risque d'EIG ni augmentation du risque d'infection n'a été signalée.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Plegridy est comparable à celui d'Avonex, à l'exception du taux des réactions au point d'injection (66 % par rapport à 3 %), ce qui n'est pas surprenant étant donné leurs différentes voies d'administration (SC et IM avec Plegridy et Avonex, respectivement).

La monographie de produit approuvée de Plegridy présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Plegridy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.