Sommaire des motifs de décision portant sur Holkira Pak

Pharmacologie clinique

Holkira Pak est composé de trois antiviraux à action directe (AAD), et peut être administré en concomitance avec la ribavirine. Comme il s'agit d'une association de plusieurs agents, y compris l'ajout de ritonavir comme agent pharmacoactivateur pour paritaprevir, cela peut accroître la complexité de la pharmacologie globale du médicament et causer des interactions médicamenteuses passant par diverses voies d'inhibition et d'induction. Des études sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées pour évaluer les interactions liées au mécanisme d'action du produit en concomitance avec d'autres substances utilisées dans certaines populations spéciales et d'autres médicaments couramment prescrits. Un total de 24 études sur les interactions médicamenteuses ont été menées avec le régime combinaison de AAD; 22 études sur les interactions médicamenteuses portant sur 28 composés et 31 schémas thérapeutiques ont été effectuées avec Holkira Pak. De plus, le schéma paritaprévir/ritonavir/dasabuvir a été évalué dans deux autres études sur les interactions médicamenteuses. Ces études ont été réalisées pour évaluer les interactions liées au mécanisme d'action du produit en concomitance avec d'autres substances utilisées dans certaines populations spéciales et d'autres médicaments couramment prescrits. D'après les résultats de ces études, l'étiquetage concernant les associations de médicaments (y compris celles qui sont contre-indiquées, celles qui ne devraient pas être utilisées ou celles qui nécessitent un ajustement posologique) figure sur la monographie de produit d'Holkira Pak.

On a également constaté une augmentation considérable des transaminases lors de la coadministration d'Holkira Pak avec plusieurs médicaments qui ont entraîné l'arrêt anticipé des études sur les interactions médicamenteuses, ainsi que chez les patients recevant des contraceptifs par voie orale dans les études cliniques de phase III. On ne connaît pas exactement le mécanisme de ces hausses des transaminases; par conséquent, il est possible que la coadministration d'autres médicaments avec Holkira Pak provoque une augmentation cliniquement significative des transaminases. Ce problème d'innocuité relevé a été inclus dans la monographie de produit d'Holkira Pak.

L'innocuité et l'efficacité d'Holkira Pak n'ont pas été établies chez les patients atteints du VHC qui présentent une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou grave (classe C de Child-Pugh). Par conséquent, ces patients ne doivent pas être traités avec Holkira Pak.

Holkira Pak peut être administré chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou grave. Cependant, l'innocuité d'Holkira Pak n'a pas été étudiée chez les patients sous dialyse. Pour les patients qui ont besoin de prendre de la ribavirine, consulter la monographie de la ribavirine pour de l'information sur l'emploi de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale.

L'administration d'Holkira Pak avec des aliments augmente l'exposition au paritaprévir, à l'ombitasvir, au ritonavir et au dasabuvir dans des proportions allant jusqu'à 211 %, 82 %, 49 % et 30 %, respectivement, par rapport à l'exposition à jeun. L'augmentation de l'exposition était semblable, indépendamment du type de repas [par exemple (p. ex.), teneur élevée versus modérée en matières grasses] ou de la teneur en calories (environ 600 Kcal versus environ 1000 Kcal).

Holkira Pak a été associé à un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la dose. À des concentrations plasmatiques thérapeutiques, la différence moyenne maximale dans l'intervalle QTc par rapport au placebo s'est révélée être < 5 ms, la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95 % étant < 10 ms. Par conséquent, la prudence s'impose lorsque des médicaments qui allongent l'intervalle QTc sont administrés en concomitance avec Holkira Pak.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Holkira Pak approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'efficacité d'Holkira Pak a été évaluée dans le cadre de six études cliniques de phase III randomisée, menées sur un total de plus de 2300 patients atteints de l'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1. Parmi ces six études, trois ont été réalisées chez des patients non cirrhotiques n'ayant jamais été traités, deux chez des patients ne présentant pas de cirrhose ayant déjà reçu un traitement antérieur et une chez des patients qui présentaient une cirrhose (classe A de Child-Pugh).

Pour les six études, le paramètre primaire concernait la réponse virologique soutenue (RVS) observée après 12 semaines (RVS12). La RVS12 était définie comme un taux d'ARN de VHC < à la limite inférieure de quantification (LIQ) dans la période de RVS12 (12 semaines après la dernière dose de médicament à l'étude administrée) sans valeur quantifiable confirmée (≥ LIQ) après le traitement avant ou pendant cette période de RVS12. L'échec virologique pendant la période de traitement était défini comme un taux d'ARN de VHC ≥ à la LIQ confirmé après un taux d'ARN de VHC < LIQ durant le traitement, une hausse confirmée de l'ARN de VHC par rapport à son nadir (deux mesures consécutives de l'ARN de VHC > 1 log₁₀ UI/mL au-dessus du nadir) à tout moment durant le traitement, ou un taux d'ARN de VHC toujours ≥ LIQ pendant le traitement après au moins six semaines (≥ 36 jours) de traitement. La rechute était définie par un ARN de VHC ≥ LIQ entre la fin du traitement et 12 semaines après la dernière dose de médicament actif à l'étude (jusqu'au moment de l'évaluation de la RVS12, inclus) chez les sujets qui ont suivi le traitement présentant un taux d'ARN de VHC < LIQ lors de la dernière visite de traitement, chez les patients pour lesquels on dispose de données sur ce taux après le traitement.

Les caractéristiques démographiques et de base étaient comparables entre les groupes de traitement des six études.

Patients non cirrhotiques n'ayant jamais été traités

L'efficacité d'Holkira Pak chez les patients n'ayant jamais été traités et ne présentant pas de cirrhose a été évaluée dans le cadre de trois études de phase III, à savoir SAPPHIRE-I, PEARL-III et PEARL-IV.

Étude SAPPHIRE-1 (M11-646)

Cette étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo a été menée chez 631 adultes atteints du VHC de génotype 1 (67.7 % de génotype 1a et 32.3 % de génotype 1b), n'ayant jamais été traités et ne présentant pas de cirrhose. Holkira Pak a été administré pendant 12 semaines en association avec la ribavirine (RBV). Les patients répartis aléatoirement dans le groupe placebo ont reçu un placebo pendant 12 semaines, puis ils ont reçu ouvertement Holkira Pak en concomitance avec RBV (Holkira Pak+RBV) pendant 12 autres semaines. Parmi les 631 participants, 473 patients ont été répartis dans le groupe Holkira Pak+RBV et 158 dans le groupe placebo.

Études PEARL-III (M13-961) et PEARL-IV (M14-002)

Ces deux études multicentriques, randomisées, à double insu avec schéma thérapeutique sous contrôle ont été menées chez des adultes atteints d'une HCC (419 de génotype 1b dans l'étude PEARL-III et 305 de génotype 1b dans l'étude PEARL-IV) n'ayant jamais été traités et ne présentant pas de cirrhose. Selon l'étude, les patients ont été répartis aléatoirement dans des groupes de taille égale (PEARL-III) ou selon un ratio 1:2 (PEARL-IV) afin de recevoir Holkira Pak avec ou sans RBV pendant 12 semaines.

Résultats des études SAPPHIRE-I, PEARL-III et PEARL-IV

Dans les trois études SAPPHIRE-I, PEARL-III et PEARL-IV, les taux de RVS12chez les patients ayant reçu Holkira Pak+RBV allaient de 96,2 % à 99,5 %. Le paramètre primaire (obtention d'une RVS après 12 semaines) a été atteint dans tous les groupes de traitement. Chez les sujets présentant le virus de sous-groupe 1b, les taux de RVS12 chez les patients ayant reçu Holkira Pak sans RBV étaient similaires à ceux observés dans le groupe Holkira Pak+RBV (99.0% et 99.5%, respectivement).

Dans l'étude SAPPHIRE-I, on a constaté un échec virologique chez 10 patients, dont trois patients ont présenté un effet rebond et sept ont rechuté 12 semaines après la fin du traitement. Aucun lien statistiquement significatif n'a été constaté entre les variants de base sur les sites d'acides aminés caractéristiques d'une résistance et l'issue thérapeutique. Au moment de l'échec chez les patients présentant le génotype 1a, les variants prédominants étaient les suivants : D168V et R155K sur NS3, M28T et Q30R sur NS5A et S556G sur NS5B. Au moment de l'échec chez les patients présentant le génotype 1b, les variants prédominants étaient les suivants : Y56H +D168V sur NS3, Y93H sur NS5A et S556G sur NS5B. Les patients infectés par le virus de génotype 1a (étude PEARL-IV) ont été plus nombreux à subir un échec virologique dans le groupe Holkira Pak que dans le groupe Holkira Pak+RBV (16 et 2, respectivement). De plus, la présence du variant Q80K en début d'étude chez les patients ayant connu un échec virologique était plus fréquente que dans un groupe correspondant de patients ayant atteint une RVS12 (68,8 % et 19 %, respectivement). Dans le groupe Holkira Pak+RBV, la substitution Q80K était présente en début d'étude chez l'un des deux patients concernés. Les 18 patients présentaient des variants de résistance sur au moins un site cible, et 10 sujets en présentaient sur les trois sites cibles. On a observé un cas d'échec virologique parmi les patients infectés du virus de génotype 1b (étude PEARL-III); ce sujet avait reçu Holkira Pak+RBV, ne présentait aucun variant de résistance sur NS3, un variant sur NS5A au moment de l'échec et une autre substitution sur NS5B, qui était présente en début d'étude et au moment de l'échec virologique.

L'efficacité était indépendante de plusieurs des caractéristiques de base. L'efficacité d'Holkira Pak chez les patients de 65 ans et plus (8 %) était comparable à celle des sujets plus jeunes. L'efficacité n'ayant pas été examinée chez les enfants, l'emploi du produit n'est pas recommandé dans cette population.

Globalement, les résultats d'efficacité soumis dans la présentation appuient l'indication de traitement de la HCC de génotype 1 chez les sujets n'ayant jamais été traités et ne présentant pas de cirrhose.

Patients non cirrhotiques ayant déjà été traités

L'efficacité d'Holkira Pak chez les patients ayant déjà reçu un traitement antérieur et ne présentant pas de cirrhose a été évaluée dans le cadre de deux études de phase III, à savoir SAPPHIRE-II et PEARL-II.

Étude SAPPHIRE-1I (M13-098)

Cette étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo a été menée chez 394 patients atteints d'une HCC de génotype 1 et ne présentant pas de cirrhose qui n'avaient pas atteint de RVS avec un traitement antérieur par PEG-interféron et ribavirine (pegIFN/RBV). Cette étude comptait des patients présentant le génotype 1a (58,4 %) et le génotype 1b (41,4 %) du VHC. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 3:1 afin de recevoir Holkira Pak+RBV ou un placebo pendant 12 semaines. Les patients répartis aléatoirement dans le groupe placebo ont reçu un placebo pendant 12 semaines, puis ils ont reçu ouvertement Holkira Pak+RBV pendant 12 autres semaines.

Étude PEARL-1I (M13-389)

Cette étude ouverte, multicentrique et randomisée a été menée chez 179 adultes atteints d'une HCC de génotype 1b ne présentant pas de cirrhose qui n'avaient pas atteint de RVS avec un traitement antérieur par pegIFN/RBV. Les patients ont été répartis aléatoirement en groupes de taille égale afin de recevoir Holkira Pak avec et sans RBV pendant 12 semaines.

Résultats des études SAPPHIRE-II et PEARL-II

Dans l'étude SAPPHIRE-II, on a constaté que 286 patients sur 297 (96,3 %) avaient atteint une RVS après 12 semaines (c'est-à-dire le paramètre primaire). Aucun patient n'a connu d'échec virologique durant le traitement et sept patients ont eu une rechute après le traitement, soit un taux d'échec virologique de 2,4% chez les 297 patients en intention de traiter.

Dans l'étude PEARL-II, 85 patients sur 88 (96,6 %) du groupe Holkira Pak+RBV et 91 patients sur 91 (100 %) du groupe Holkira Pak ont atteint une RVS après 12 semaines (RVS12). Le paramètre primaire a donc été atteint. Aucun échec virologique ni aucune rechute après le traitement n'ont été constatés dans l'ensemble des groupes de traitement. Globalement, ces résultats semblent indiquer que le traitement par Holkira Pak sans RBV offre une efficacité optimale chez les patients atteints du VHC de génotype 1b ne présentant pas de cirrhose et ayant déjà reçu un traitement antérieur.

Patients cirrhotiques ayant déjà reçu un traitement ou non

Étude TURQUOISE-1I (M13-099)

Cette étude ouverte, multicentrique et randomisée a été menée exclusivement chez 380 patients atteints d'une HCC de génotype 1 qui présentaient une cirrhose (classe A de Child-Pugh) et qui n'avaient jamais été traités ou qui n'avaient pas atteint de RVS avec un traitement antérieur par pegIFN/RBV. Ces patients ont reçu Holkira Pak+RBV pendant 12 ou 24 semaines.

Résultats de l'étude TURQUOISE-II

L'administration d'Holkira Pak+RBV pendant 12 et 24 semaines a produit des taux de RVS12 de 91,8 % et de 95,9 % respectivement. Si la différence de taux de RVS12 n'est pas statistiquement significative, les sujets atteints du VHC de génotype 1a ayant connu des réponses nulles ont présenté un taux plus élevé de RVS12 avec 24 semaines de traitement qu'avec 12 (92,9 % contre 80 %, respectivement), ce qui semble indiquer que le traitement de 24 semaines pourrait être bénéfique pour les sujets cirrhotiques atteints du VHC de génotype 1a qui n'ont par le passé pas répondu au traitement.

Conclusion au sujet de l'efficacité

Pour résumer, on a observé des taux élevés de RVS12 avec l'administration d'Holkira Pak sans RBV pendant 12 semaines chez les patients non cirrhotiques atteints du VHC de génotype 1b et avec RBV pendant 12 semaines chez les patients cirrhotiques. On a constaté des taux similaires de RVS12 avec l'administration d'Holkira Pak+RBV pendant 12 semaines chez les patients non cirrhotiques qui présentaient une infection de génotype 1a. Le traitement plus long (24 semaines) a produit de meilleurs résultats chez les patients atteints du VHC de génotype 1a qui présentaient une cirrhose compensée. On ignore pour l'instant la durabilité à long terme de la suppression virologique obtenue avec Holkira Pak, avec ou sans RBV.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Holkira Pak approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le profil général d'innocuité d'Holkira Pak a été établi principalement à l'aide de données regroupées provenant d'études cliniques de phase III (décrites ci-dessus dans la section Efficacité clinique) et de plusieurs autres études de phase II à l'appui. Cet ensemble de données regroupait un total de 2632 patients ayant reçu Holkira Pak (avec ou sans RBV).

Dans l'ensemble des groupes de traitement, le nombre moyen de jours de traitement était de 84 jours. Les deux schémas thérapeutiques (Holkira Pak et Holkira Pak+RBV) ont été bien tolérés. Dans chaque étude, la majorité des patients ont connu au moins un événement indésirable, généralement de légère gravité. Les événements indésirables les plus courants (≥ 10 % des patients) dus au traitement dans le groupe Holkira Pak+RBV étaient les céphalées, la fatigue, les nausées, le prurit, l'insomnie, l'asthénie, la diarrhée et les éruptions cutanées. L'incidence d'anémie, d'asthénie, d'insomnie, d'éruptions cutanées, de sécheresse cutanée et de bilirubinémie indirecte était plus élevée chez les patients Holkira Pak+RBV. Tous ces effets secondaires sont connus avec l'emploi de la ribavirine.

On a constaté des événements indésirables graves chez environ 2 % des patients recevant Holkira Pak+RBV et 1,4 % de ceux recevant Holkira Pak seul. Il y a eu trois décès : un patient a connu un cancer du poumon non à petites cellules et une masse médiastinale (ces deux événements étant dus au traitement), un autre a subi une sténose d'artère coronaire et une artériosclérose (ces événements n'étant pas liés au traitement), et le troisième a souffert d'une hypotension grave et d'une acidose lactique, puis a reçu une greffe du foie (aucun de ces événements n'étant lié au traitement). Aucun de ces décès n'était lié au médicament à l'étude.

On a constaté un abandon en raison d'un événement indésirable chez environ 1 % des patients. Les motifs les plus courants d'abandon du médicament à l'étude étaient l'échec virologique (0 % avec Holkira Pak+RBV, 1,2 % avec Holkira Pak seul) et les événements indésirables (0,5 % avec Holkira Pak+RBV et 0,4 % avec Holkira Pak seul).

Durant les études cliniques sur Holkira Pak avec ou sans RBV, on a constaté une hausse transitoire et asymptomatique de l'alanine transférase (ALT) pouvant dépasser cinq fois la limite supérieure de la normale (LSN). On a également observé une hausse de grade 2 de l'ALT chez 2,2 % des patients, et une hausse minimale de grade 3 chez environ 1 % des patients. Cette hausse de l'alanine semble liée à l'emploi concomitant d'œstrogènes systémiques. Ces hausses de l'ALT se sont généralement produites durant les quatre premières semaines de traitement et ont diminué dans les deux semaines suivant leur apparition en poursuivant l'administration d'Holkira Pak seul ou avec RBV. Ces hausses n'étaient pas accompagnées d'augmentation simultanée des taux de bilirubine. La cirrhose n'était pas un facteur de risque pour la hausse de l'ALT. Pour la plupart des patients, aucune surveillance particulière des paramètres biochimiques hépatiques n'est requise.

Les traitements à base d'éthinyl estradiol devraient être interrompus avant d'entamer un traitement par Holkira Pak. On recommande l'emploi d'autres contraceptifs ou méthodes de contraception (comme la progestine seule ou les méthodes non hormonales) durant le traitement par Holkira Pak. Les traitements à base d'éthinyl estradiol peuvent être repris environ deux semaines suivant l'arrêt du traitement par Holkira Pak.

Les patients utilisant des œstrogènes autres que l'éthinyl estradiol en traitement hormonal substitutif, comme l'estradiol et les œstrogènes conjugués, ont présenté des taux d'augmentation de l'ALT similaires aux autres patients (soit 1 %). Toutefois, compte tenu du nombre limité de sujets prenant ces œstrogènes [nombre de patients (n) = 87], la prudence est de mise en cas de coadministration avec Holkira Pak.

On a également observé une hausse transitoire du taux de bilirubine (principalement indirecte) chez les patients recevant Holkira Pak avec de la RBV, cette hausse étant due à l'inhibition des transporteurs de la bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et à une hémolyse causée par la ribavirine. Ces hausses du taux de bilirubine se sont produites après le début du traitement, ont atteint leur effet maximal durant la première semaine d'étude et se sont généralement résolues en poursuivant le traitement. Les hausses de la bilirubine n'étaient pas liées à une augmentation des aminotransférases. La hausse indirecte du taux de bilirubine était moins fréquente chez les patients ne recevant pas de ribavirine.

Holkira Pak a été associé à un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la dose. À des concentrations plasmatiques thérapeutiques, la différence moyenne maximale dans l'intervalle QTc par rapport au placebo s'est révélée être < 5 ms, la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95 % étant < 10 ms. Dans le cadre d'une étude complète sur l'intervalle QT, croisée sur quatre composés, à double insu, contrôlée par placebo et par substance active (400 mg de moxifloxacine) et menée chez 60 sujets sains, une dose unique de paritaprévir/ritonavir/ombitasvir (200/150/25 mg) en concomitance avec 250 mg de dasabuvir a entraîné un allongement statistiquement significatif de l'intervalle QTcF 3 à 8 heures après son administration, avec une variation moyenne maximale de 3,6 ms (IC à 90 % : 1,8, 5,4) par rapport au placebo après 5 heures. L'administration d'une dose unique de paritaprévir/ritonavir/ombitasvir (350/150/50 mg) en concomitance avec 500 mg de dasabuvir a également entraîné un allongement statistiquement significatif de l'intervalle QTcF après 3 à 8 heures, avec une variation moyenne maximale de 5,9 ms (IC à 90 % : 4,1, 7,7) par rapport au placebo après 5 heures. Ces traitements d'association n'ont pas eu d'effet notable sur la durée de l'intervalle QRS, l'intervalle PR ou le rythme cardiaque.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Holkira Pak approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.