Sommaire des motifs de décision portant sur Inflectra

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Inflectra est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Inflectra

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Inflectra

Mise à jour : 2024-09-24

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Inflectra, un produit dont l'ingrédient médicinal est infliximab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02419475 – 100 mg/flacon infliximab, poudre pour solution, administration intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
PDN Nº 288536 2024-07-12 Délivrance d’un AC 2024-09-04 Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit médicamenteux de Celltrion Healthcare Co. Ltd. à Celltrion Inc. Un AC a été délivré.
SPDN Nº 276890 2023-06-30 Délivrance d’un AC 2024-07-23 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité et la dosage, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Contre-indications, Mises en gardes et précautions, Interactions médicamenteuses, Posologie et administration et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.
PM Nº 279485 2023-09-28 Délivrance d’une LNO 2023-12-19 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement dans le processus de fabrication du produit médicamenteux et un changement au protocole de qualification d'un matériel de référence. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN Nº 274273 2023-04-11 Lettre d’annulation reçue 2023-06-16 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et la faire passer au format 2020. Le promoteur a annulé la présentation avant qu'elle ne soit examinée afin de présenter une version révisée de la MP.
PM Nº 264511 2022-05-31 Délivrance d’une LNO 2022-10-11 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement concernant un site de fabrication et/ou d'un fabricant du produit médicamenteux et un changement dans le processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN Nº 255880 2021-08-26 Délivrance d’un AC 2022-04-04 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un nouveau site de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivrée.
PM Nº 255011 2021-07-22 Délivrance d'une LNO
2021-09-21
résentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de modifier le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN Nº 241903 2020-07-29 Délivrance d'un AC
2021-02-19
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'approbation d'un autre site de fabrication pour le produit médicamenteux. Le produit médicamenteux fabriqué dans le nouveau site est comparable au produit fabriqué dans le site actuel. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré.
PM Nº 242148 2020-07-23 Délivrance d'un AC
2020-11-23
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour des changements aux spécifications de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 237374 2020-03-20 Délivrance d'une LNO
2020-07-06
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de modifier les conditions d'entreposage du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN Nº 224240 2019-02-11 Délivrance d'un AC
2019-09-18
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour un site de fabrication supplémentaire et des changements au processus de fabrication de la substance médicamenteuse. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré.
SPDN Nº 220321 2018-09-20 Délivrance d'un AC
2019-08-28
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour ajouter une nouvelle indication (traitement de patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse) et pour ajouter une posologie d'augmentation chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Sommaire de décision réglementaire publié.
PM Nº 218146 2018-07-12 Délivrance d'une LNO
2018-08-24
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la monographie de produit pour l'aligner sur celle du médicament biologique de référence, Remicade. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 182293 2015-02-18 Lettre d'annulation reçue
2018-06-29
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la monographie de produit. La présentation a été mise en suspens pour cause de propriété intellectuelle le 2015-06-03 et annulée le 2018-06-29.
PDN Nº 173846 Sans objet Lettre d'annulation reçue
2018-06-29
Cette présentation avait été mise en suspens pour cause de propriété intellectuelle le 2015-06-03 et a ensuite été annulée par le promoteur.
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé Canada Sans objet Débuté entre
2017-11-01
Santé Canada a débuté un examen de l’innocuité pour Remicade, Inflectra et Remsima entre 2017-11-01 et 2017-11-30.
SPDN Nº 208930 2017-08-31 Délivrance d'un AC
2017-11-07
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour les étiquettes intérieure et extérieure, la monographie de produit et le dépliant d'accompagnement. Les mises à jour ont été examinées et considérées acceptables. Un AC a été délivré.
PM Nº 196914 2016-07-20 Délivrance d'une LNO
2016-11-10
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de modifier les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN Nº 184564 2015-06-17 Délivrance d'un AC
2016-06-10
Sommaire de décision réglementaire publié.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02419475) Sans objet Date de la première vente :
2015-03-19
Le fabricant (Celltrion Healthcare Co. Ltd.) a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 173846 Sans objet AC
2015-03-09
Avis de conformité pour le transfert de la propriété à Hospira Healthcare Co. Ltd. exclu en vertu de l'ordonnance de la Cour fédérale nº T-1516-14 : « La décision de la ministre de la Santé d’accorder un avis de conformité le 4 juin, 2014 à Hospira Healthcare Corporation pour infliximab est annulée, en vigueur immédiatement. » Le fabricant et titulaire du DIN 02419475 est Celltrion Healthcare Co. Ltd.

La présentation a été mise en suspens pour cause de propriété intellectuelle le 2015-06-03 et annulée le 2015-06-03.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02419475) Sans objet Date de la première vente :
2014-09-04
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 173846 2014-04-07 Délivrance d'un AC
2014-06-04
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit de Celltrion Healthcare Co. Ltd. à Hospira Healthcare Corporation. Avis de conformité délivré.
PDN Nº 159493 2012-11-14 Délivrance d'un AC
2014-01-15
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Inflectra

SMD émis le : 2014-03-04

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Inflectra.

Infliximab, 100 mg/flacon, poudre pour solution,  voie intraveineuse

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02419475

Celltrion Healthcare Co. Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 159493

 

Le 15 janvier 2014, Santé Canada a émis à l'intention de Celltrion Healthcare Co. Ltd concernant le produit pharmaceutique Inflectra.

L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Une demande de présentation relative aux produits biologiques ultérieurs (PBU) a été déposée pour Inflectra (matière active infliximab), un produit similaire à Remicade (matière active infliximab, commercialisé par Janssen Inc.) qui est homologué au Canada. Le terme « produit biologique ultérieur » est utilisé par Santé Canada pour décrire un produit biologique qui est semblable à un produit biologique approuvé et qui fait son apparition sur le marché après celui-ci. Dans la présentation de drogue qui nous concerne, Remicade est le produit de référence. Les similitudes entre Inflectra et Remicade ont été établies conformément à ce qui est indiqué dans les Lignes directrices à l'intention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU),  pour les indications autorisées.

Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime qu'Inflectra a un profil avantages/risques favorable :

  • à un traitement en association avec le méthotrexate pour atténuer les signes et symptômes, inhiber l'évolution des lésions structurales et améliorer la fonction physique chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou grave.
  • à l'atténuation des signes et symptômes, à l'inhibition de l'évolution des lésions structurales et à l'amélioration de la fonction physique chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante qui ne répondent pas aux traitements traditionnels ou qui ne les tolèrent pas.
  • à l'atténuation des signes et symptômes, à l'induction d'une réponse clinique majeure et à l'inhibition de l'évolution des lésions structurelles chez les patients atteints d'arthrite évolutive et à l'amélioration de la fonction physique chez les patients atteints d'arthrite psoriasique.
  • au traitement du psoriasis en plaques d'intensité modérée à grave chez des patients adultes qui sont candidats à un traitement systémique. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques chronique d'intensité modérée, Inflectra ne devrait être employé que lorsque la photothérapie est inefficace ou contre-indiquée. Au moment d'évaluer la gravité du psoriasis, le médecin doit tenir compte de l'importance d'une intervention, la localisation des lésions, la réaction aux traitements antérieurs et des conséquences de la maladie sur la qualité de vie du patient.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Inflectra (infliximab), un anti-inflammatoire qui appartient à la classe de médicaments appelés modificateurs de la réponse biologique, a été autorisé pour :

  • le traitement en association avec le méthotrexate pour atténuer les signes et symptômes, inhiber l'évolution des lésions structurales et améliorer la fonction physique chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou grave.
  • l'atténuation des signes et symptômes, l'inhibition de l'évolution des lésions structurales et l'amélioration de la fonction physique chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante qui ne répondent pas aux traitements traditionnels ou qui ne les tolèrent pas.
  • l'atténuation des signes et symptômes, l'induction d'une réponse clinique majeure et l'inhibition de l'évolution des lésions structurelles chez les patients atteints d'arthrite évolutive et l'amélioration de la fonction physique chez les patients atteints d'arthrite psoriasique.
  • le traitement du psoriasis en plaques d'intensité modérée à grave chez des patients adultes qui sont candidats à un traitement systémique. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques chronique d'intensité modérée, Inflectra ne devrait être employé que lorsque la photothérapie est inefficace ou contre-indiquée. Au moment d'évaluer la gravité du psoriasis, le médecin doit tenir compte de l'importance d'une intervention, la localisation des lésions, la réaction aux traitements antérieurs et des conséquences de la maladie sur la qualité de vie du patient.

Inflectra ne devrait être utilisé que par des médecins qui possèdent des connaissances suffisantes sur la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite psoriasique ou le psoriasis en plaques, et qui connaissent très bien les profils d'efficacité et d'innocuité du médicament.

Les données des études cliniques semblent indiquer que l'utilisation d'Inflectra chez la population gériatrique (65 ans ou plus) n'est pas associée à des différences sur le plan de l'innocuité ou de l'efficacité.

L'innocuité et l'efficacité d'Inflectra n'ont pas été établies chez les enfants.

Inflectra est contre-indiqué chez :

  • les patients ayant une infection grave comme une septicémie, des abcès, la tuberculose ou une infection opportuniste.
  • les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon (la classification de la New York Heart Association).
  • les patients qui présentent des antécédents d'hypersensibilité à infliximab, aux protéines murines ou à l'un ou l'autre des excipients.

Inflectra a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit d'Inflectra, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Inflectra (100 mg/flacon, infliximab) est offert sous forme de poudre lyophilisée pour solution. En plus de l'ingrédient médicinal infliximab, la poudre contient du sucrose, du monohydrate de phosphate monobasique de sodium, du phosphate de sodium dibasique dihydraté et du polysorbate 80.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Inflectra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Inflectra a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime qu'Inflectra a un profil avantages/risques favorable :

  • au traitement en association avec le méthotrexate pour atténuer les signes et symptômes, inhiber l'évolution des lésions structurales et améliorer la fonction physique chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou grave.
  • à l'atténuation des signes et symptômes, l'inhibition de l'évolution des lésions structurales et l'amélioration de la fonction physique chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante qui ne répondent pas aux traitements traditionnels ou qui ne les tolèrent pas.
  • à l'atténuation des signes et symptômes, l'induction d'une réponse clinique majeure et l'inhibition de l'évolution des lésions structurelles chez les patients atteints d'arthrite évolutive, et l'amélioration de la fonction physique chez les patients atteints d'arthrite psoriasique.
  • au traitement du psoriasis en plaques d'intensité modérée à grave chez des patients adultes qui sont candidats à un traitement systémique. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques chronique d'intensité modérée, Inflectra ne devrait être employé que lorsque la photothérapie est inefficace ou contre-indiquée. Au moment d'évaluer la gravité du psoriasis, le médecin doit tenir compte de l'importance d'une intervention, la localisation des lésions, la réaction aux traitements antérieurs et des conséquences de la maladie sur la qualité de vie du patient.

Infliximab, la matière active d'Inflectra, est un anticorps monoclonal chimérique anti-humain IgG1 qui se lie au facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα), une cytokine inflammatoire clé intervenant dans la pathogenèse de plusieurs maladies inflammatoires. Inflectra est comparable au médicament autorisé Remicade (matière active infliximab, commercialisé par Janssen Inc.). Une demande de présentation relative aux produits biologiques ultérieurs (PBU) a été déposée pour Inflectra, un produit similaire à Remicade. Les similitudes entre Inflectra et Remicade ont été établies conformément à ce qui est indiqué dans les Lignes directrices à l'intention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU), pour les indications mentionnées ci-dessus.

Le promoteur a demandé une autorisation pour les indications et l'utilisation réservées à Remicade. Les indications et l'utilisation de Remicade sont actuellement autorisées dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante, de l'arthrite psoriasique, du psoriasis en plaques, de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse. La comparabilité entre Inflectra et le produit de référence a été établie en fonction d'études comparatives sur la chimie et la fabrication et de données comparatives non cliniques. Des études pharmacocinétiques comparatives et des études cliniques réalisées sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de spondylarthrite ankylosante n'ont pas permis d'établir des différences significatives sur le plan clinique. Une étude pivotale comparative sur l'efficacité et de l'innocuité a permis d'attester qu'Inflectra présentait un profil d'efficacité comparable sur le plan clinique et un profil d'innocuité acceptable pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Une étude pivotale pharmacocinétique comparative a permis d'établir de façon satisfaisante la comparabilité pharmacocinétique des deux produits chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Il sera nécessaire de procéder à une extrapolation dans le cas des autres indications et utilisations.

Les indications pour le traitement de l'arthrite psoriasique et du psoriasis en plaques ont été accordées en fonction des similitudes et de l'absence de différences significatives entre Inflectra et le produit de référence sur le plan de la qualité, du mécanisme d'action, de la pathophysiologie de la maladie, du profil d'innocuité et de la posologie et en fonction de l'expérience clinique sur le produit de référence. Les arguments scientifiques présentés par le promoteur conviennent pour appuyer une extrapolation des données aux indications et à l'utilisation prévues pour traiter l'arthrite psoriasique et le psoriasis en plaques. Toutefois, l'extrapolation des données aux indications et à l'utilisation prévues pour traiter la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse ne pouvait être recommandée étant donné les différences entre Inflectra et le produit de référence qui pourraient avoir une incidence sur l'innocuité clinique et l'efficacité de ces produits pour ces indications. Par conséquent, l'évaluation des risques et des avantages que procurent Inflectra dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante, de l'arthrite psoriasique et du psoriasis en plaques a été jugée concluante, tandis que l'évaluation des risques et des avantages que procurent Inflectra aux patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse n'a pu être terminée. D'autres renseignements sont présentés dans les parties Efficacité clinique et Caractérisation de la substance médicamenteuse.

Les risques connus du traitement par infliximab ont été ajoutés à la monographie de produit d'Inflectra. Les préoccupations en matière d'innocuité relevées sont les suivantes : risque d'infection (tuberculose, infections fongiques envahissantes et autres infections opportunistes) et lymphome T hépatosplénique, observé chez les populations atteintes de maladies précises pour lesquelles Inflectra n'avait pas été autorisé. De plus, des lymphomes et autres tumeurs, dont certaines mortelles, ont été signalés chez les enfants et les adolescents traités avec un antagoniste du TNF, dont infliximab.Tous ces événements figurent dans un encadré sur les mises en garde et précautions graves dans la monographie de produit d'Inflectra.

Celltrion Healthcare Co. Ltd. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Inflectra. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

De plus, les études cliniques réalisées ont montré qu'Inflectra est bien toléré et associé à un profil d'innocuité gérable. Au vu du profil d'innocuité et d'efficacité, les avantages d'Inflectra semblent dépasser les risques. Des restrictions concernant la prise en charge des risques associés aux préoccupations indiquées en matière d'innocuité ont été ajoutées à la monographie d'Inflectra.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Inflectra?

 

À titre de présentation de drogue nouvelle (PDN), une demande de présentation relative aux produits biologiques ultérieurs (PBU) a été déposée pour Inflectra, un produit similaire à Remicade (matière active infliximab, commercialisé par Janssen Inc.) qui est homologué au Canada. Le terme « produit biologique ultérieur » est utilisé par Santé Canada pour décrire un produit biologique qui est semblable à un produit biologique approuvé et qui fait son apparition sur le marché après celui-ci.

Celltrion Healthcare Co. Ltd. a développé Inflectra/Remsima, des médicaments biologiques similaires au produit pharmaceutique Remicade. Ces produits renferment l'ingrédient actif infliximab et ont été fabriqués selon la même formulation.

Les PDN pour Inflectra et Remsima sont les premières à être soumises comme PBU à infliximab et sont les premiers anticorps monoclonaux à être présentés dans le cadre du processus réglementaire établi pour une PBU.

 

Étapes importantes de la présentation: Inflectra

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2011-10-14
Dépôt de la présentation : 2012-11-14
Examen préliminaire  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : 2013-01-14
Réponse déposée : 2013-02-04
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2013-03-21
Examen  
Évaluation sur place : 2013-11-25 - 2013-11-29
Évaluation de la qualité terminée : 2014-01-15
Évaluation clinique terminée : 2014-01-15
Examen de l'étiquetage terminé : 2014-01-15
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : 2014-01-15

 

La décision réglementaire canadienne portant sur la qualité et l'examen clinique et non clinique d'Inflectra est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Santé Canada s'est fondé sur la réponse donnée par Celltrion Healthcare Co. Ltd. à la liste de questions aux jours 120 et 180 du comité européen des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments comme exemple, surtout pour vérifier l'immunogénicité étant donné que le promoteur fournissait un complément d'information pour répondre aux questions du CHMP.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et Règlement.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

À titre de présentation de drogue nouvelle (PDN), une demande de présentation relative aux produits biologiques ultérieurs (PBU) a été déposée pour Inflectra, un produit similaire à Remicade (matière active infliximab, commercialisé par Janssen Inc.) qui est homologué au Canada. Un produit biologique ultérieur est un produit biologique qui est semblable à un produit biologique approuvé et qui fait son apparition sur le marché après celui-ci. Compte tenu des faits à l'appui générés à l'aide du médicament biologique de référence, l'autorisation d'un PBU peut se faire après l'examen d'un ensemble réduit de données cliniques et non-cliniques originales adapté à une classe de produits particulière ou d'un cas particulier.

Dans le cas qui nous concerne, Inflectra (matière active infliximab) a été présenté comme médicament biologique similaire, car il est fabriqué selon la même formulation que le médicament de référence, Remicade. L'utilisation de Remicade est autorisée dans neuf indications et utilisations pour des patients atteints d'une maladie inflammatoire. Remicade est un médicament actuellement autorisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante, de l'arthrite psoriasique, du psoriasis en plaques, de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse. L'emploi de Remicade est également autorisé chez les enfants atteints de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse. Le promoteur s'est fondé sur un ensemble réduit de données non cliniques et cliniques afin de demander une autorisation de mise sur le marché applicable à Inflectra pour toutes les indications et utilisations actuellement autorisées dans le cas du produit de référence, Remicade.

Pharmacologie clinique

Inflectra a été créé comme produit biologique ultérieur et présenté après Remicade, un autre produit renfermant de l'infliximab. Par conséquent, l'activité biologique de Remicade est considérée comme représentative du mécanisme d'action et de l'effet pharmacologique d'Inflectra.

Une étude pharmacocinétique comparative a été réalisée afin de comparer les effets d'Inflectra par rapport au médicament de référence, Remicade, dans une étude pivotale à groupes parallèles (CT-P13 1.1) menée sur 250 patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Les patients ont été répartis aléatoirement dans deux groupes égaux afin de recevoir Inflectra ou Remicade. Les paramètres pharmacocinétiques, la surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps (SSCtau) et la concentration sérique maximale (Cmax) à l'état d'équilibre étaient les paramètres primaires, mais dans le contexte d'une infusion intraveineuse, l'interprétation habituelle en tant que substitut pour calculer la biodisponibilité relative a été jugée insuffisante. Une analyse multidiscriminante a permis d'atteindre un degré d'exactitude dans la classification qui était inférieur de 14 % par rapport à ce à quoi on pourrait s'attendre si les observations étaient assignées de manière aléatoire à des catégories de test ou de référence. Ce niveau d'exactitude montre qu'il est impossible de faire une distinction entre Inflectra et le produit de référence, Remicade, en se fondant sur les sept paramètres pharmacocinétiques (calculés à l'état d'équilibre à partir d'une analyse non compartimentale) incorporés à l'analyse discriminante.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Inflectra  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

La PDN d'Inflectra est accompagnée d'un ensemble réduit de données cliniques fondées sur la comparabilité des renseignements sur la qualité et des données sur la fabrication entre Inflectra et Remicade, autorisé au Canada, attesté par le promoteur. Le promoteur a présenté une étude pivotale clinique sur l'innocuité et l'efficacité (Étude CT-P13 3.1) et une étude pharmacocinétique pivotale (Étude CT-P13 1.1) pour étayer le fait qu'il n'y a aucune différence significative sur le plan clinique entre Inflectra et Remicade. L'étude pivotale sur l'efficacité et l'innocuité a été effectuée sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive. L'étude pharmacocinétique pivotale a été effectuée sur des patients atteints de spondylarthrite ankylosante évolutive. Aucune étude clinique n'a été menée sur des patients atteints d'arthrite psoriasique, de psoriasis en plaques, de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse. Par conséquent, il faudrait extrapoler les données présentées dans les études cliniques pour autoriser les indications et les utilisations du produit pharmaceutique pour traiter ces maladies.

Polyarthrite rhumatoïde

L'étude CT-P13 3.1 était une étude d'équivalence clinique, pivotale, randomisée, multicentrique menée à double insu avec des groupes parallèles dans le but de comparer l'efficacité et l'innocuité d'Inflectra par rapport au produit de référence, Remicade, chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive qui ne réagissent pas adéquatement au traitement au méthotrexate. Un groupe de 606 patients ont été répartis aléatoirement afin de recevoir Inflectra ou Remicade (3 mg/kg poids corporel) administrés sous forme de perfusion intraveineuse pendant 2 heures à la semaine 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines jusqu'à 54 semaines, en co-administration avec le méthotrexate et l'acide folique.

Les patients traités par Inflectra ou Remicade ont obtenu des taux de réponse comparables. Le niveau d'amélioration de l'état des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a été établi selon les critères de l'American College of Rheumatology, et la mention ACR20 indique une amélioration d'au moins 20 %. Les paramètres primaires mettaient en comparaison les proportions de répondants ARC20 à la semaine 30 parmi toute la population répartie aléatoirement. Les patients pour lesquels il manquait des données ont été classés dans la catégorie des non-répondants. L'analyse a permis d'établir que 60,9 % et 58,6 % des patients traités par Inflectra et Remicade respectivement, ont atteint une réponse au critère ACR20. Ces pourcentages ont permis d'établir une différence estimative de traitement de 2 % [intervalle de confiance (IC) de 95 % : -6 % à 10 %]. Les résultats sont entièrement compris dans l'intervalle de comparabilité pré- défini (-15 % à 15 %). L'analyse du paramètre ACR20 dans la population évaluable selon le protocole a également permis d'indiquer que les deux traitements étaient comparables. D'autres analyses du critère ACR20 à la semaine 14 et 54, et des critères ACR50 et 70 à les semaines 14, 30 et 54, appuient les résultats d'efficacité comparable ACR20. Toutes les comparaisons ACR ont permis d'établir des différences de traitement minimes avec une IC de 95 % qui se situe dans l'intervalle de comparabilité prédéfini ACR20 (Semaine 30) de -15 % à 15 %.

D'autres paramètres secondaires ont été analysés parmi toute la population répartie aléatoirement et la population évaluable selon le protocole. Ceux-ci comprenaient l'évaluation hybride de l'ACR, le score d'activité de la maladie à 28 articulations (DAS28), la réponse de la Ligue européenne contre le Rhumatisme (EULAR), le score de l'indice clinique d'activité de la maladie (CDAI), le score de la version simplifiée du CDAI et les évaluations réalisées à l'aide du Health Assessment Questionnaires du test SF-36 (Short Form 36). L'examen de ces paramètres n'a pas permis d'établir des différences préoccupantes sur le plan clinique entre Inflectra et Remicade.

L'évolution des lésions articulaires a été évaluée par rayon X au début de l'étude puis à la semaine 54. Les radiographies ont ensuite été cotées selon la méthode d'évaluation Sharp modifiée par van der Heijde. Même si l'analyse de l'évolution des lésions articulaires a exclu un grand nombre de patients, l'analyse complète des données n'a pas permis d'établir une différence significative sur le plan clinique entre les deux produits. Afin d'apporter une garantie supplémentaire sur la comparabilité des deux produits, l'évaluateur a sélectionné un sous-ensemble de 20 patients et examiné leurs radiographies. La note interne accordée à ces radiographies révèle que les patients du sous-groupe, traités par Inflectra ou Remicade, ont obtenu des résultats comparables dans l'analyse de l'évolution des lésions articulaires et que ces résultats correspondaient à ce qui a été historiquement observé chez les patients traités par Remicade ou par d'autres inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Inflectra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Spondylarthrite ankylosante

L'étude CT-P13 1.1 est une étude pharmacocinétique comparative, randomisée, multicentrique, à groupes parallèles et menée à double insu qui a également servi à analyser l'innocuité et l'efficacité d'Inflectra par rapport au produit de référence, Remicade, chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Un groupe de 250 patients ont été répartis aléatoirement afin de recevoir Inflectra ou Remicade (5 mg/kg poids corporel) administrés sous forme de perfusion intraveineuse pendant 2 heures à la semaine 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines jusqu'à 54 semaines.

Bien que l'évaluation de l'efficacité soit secondaire à l'évaluation pharmacocinétique, elle n'a révélé aucune différence significative sur le plan clinique. La réponse clinique a été évaluée parmi tous les patients répartis aléatoirement en fonction du critère de l'Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS). Les patients pour lesquels il manquait des données ont été classés dans la catégorie des non-répondants. La proportion de patients qui a obtenu un résultat selon l'indice de réponse ASAS20 (amélioration supérieure ou égale à 20 %) à la semaine 30 était de 63 % et de 67 % chez les patients du groupe Inflectra et Remicade, respectivement. Cela a permis d'établir une différence estimative de traitement de 4 % (intervalle de confiance de 95 % : -16 % à 8 %), ce qui est jugé suffisant pour justifier la comparabilité des deux produits sur le plan clinique. L'analyse des données sur la différence de traitement à la semaine 14 et 54 a donné des résultats semblables aux données obtenues à la semaine 30. L'évaluation des indices de réponse ASAS40 a également indiqué que les produits généraient des taux de réponse comparables. Mais surtout, le niveau de réponse provoqué par Remicade et Inflectra correspond à ce qui a déjà été signalé dans le cas des patients atteints de spondylarthrite ankylosante traités par Remicade. Les résultats des analyses ASAS20/40 de tous les patients répartis de manière aléatoire sont étayés par des résultats obtenus dans la population traitée selon le protocole.

Les autres paramètres secondaires qui ont été examinés sont les suivants : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI), ampliation thoracique et évaluation à l'aide du questionnaire SF-36. Ces évaluations appuient les données sur la comparabilité des deux produits, car ceux-ci montrent une amélioration de la réponse clinique.

Maladie de Crohn, colite ulcéreuse, polyarthrite psoriasique et psoriasis en plaques

Tel que cela est indiqué dans le document intitulé Lignes directrices à l'intention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU), l'extrapolation des données peut être possible quand les motifs sont suffisamment convaincants. L'extrapolation devrait être justifiée en se fondant sur :

  • la démonstration de la similarité en procédant à une caractérisation détaillée et rigoureuse du produit.
  • une compréhension approfondie des mécanismes d'action, et des similitudes et des différences entre les mécanismes qui jouent un rôle dans chacune des conditions indiquées pour lesquelles un promoteur présente une demande d'homologation.
  • une compréhension des mécanismes pathophysiologiques des maladies indiquées de même que des différences et des similitudes entre les deux.
  • le profil d'innocuité des conditions ou des populations respectives.
  • les expériences cliniques liées au médicament de référence.

Outre ces principes, des études cliniques comparatives doivent être menées sur des populations sensibles aux changements apportés aux produits à l'aide d'un paramètre clinique qui peut détecter de tels changements. Cette sensibilité peut dépendre d'un grand nombre de facteurs tels que l'ampleur de l'effet clinique par rapport au placebo, l'emploi de traitements concomitants, l'immunocompétence des participants de l'étude et la nature du paramètre clinique à l'étude. Il faut également évaluer les différences dans d'autres aspects comme la voie d'administration, la posologie et le profil pharmacocinétique/pharmacodynamique (PC/PD) du médicament pour chacune des indications proposées.

Des arguments détaillés ont été présentés pour étayer l'extrapolation des données cliniques en présence de polyarthrite rhumatoïde évolutive et de spondylarthrite ankylosante évolutive aux autres indications et utilisations autorisées pour le médicament de référence. Les principes d'extrapolation mentionnés ci-dessus et présentés dans les lignes directrices relatives aux PBU ont été pris en compte pendant l'examen de la présente demande et l'extrapolation des données sur la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante aux populations adultes et pédiatriques atteintes de maladies inflammatoires de l'intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse) n'est pas recommandée. Cela découle des différences observées dans les niveaux de fucosylation, sur le plan de la liaison du récepteur FcγRIIIa et dans certaines épreuves de cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC) in vitro, ce qui a incité l'équipe d'évaluation de chimie et de fabrication à conclure que les différences dans la capacité des deux produits à induire un mécanisme d'ADCC ne pouvaient être exclues. Le promoteur a fourni les documents justificatifs pour démontrer que le mécanisme d'ADCC n'est pas un médiateur important de l'efficacité de son produit (ou de Remicade); toutefois, après avoir examiné les documents justificatifs fournis par le promoteur concernant l'extrapolation du mécanisme d'action, de même que les articles scientifiques à ce sujet, on a conclu que le mécanisme d'ADCC ne peut être exclu en tant que mécanisme d'action dans les maladies inflammatoires de l'intestin. Cette position s'appuie sur l'observation selon laquelle le certolizumab pegol, un autre agent anti-TNF qui n'a pas la capacité d'induire le mécanisme d'ADCC, démontre uniquement une efficacité marginale chez les patients atteints de la maladie de Crohn par comparaison aux autres agents anti-TNF, notamment l'infliximab. Par conséquent, étant donné les différences dans les mécanismes d'ADCC observées entre les deux produits et parce que le mécanisme d'ADCC peut être un mécanisme d'action actif pour l'infliximab en présence des maladies inflammatoires de l'intestin, mais non en présence de polyarthrite rhumatoïde (la population étudiée), l'extrapolation des données en présence de polyarthrite rhumatoïde et de spondylarthrite ankylosante aux maladies inflammatoires de l'intestin ne peut être recommandée étant donné l'absence d'études cliniques dans ce domaine.

Les différences observées dans la liaison du récepteur FcγRIIIa et ensuite dans le mécanisme d'ADCC, n'excluent pas l'extrapolation des données en présence de polyarthrite rhumatoïde et de spondylarthrite ankylosante aux autres indications présentées dans la demande concernant la polyarthrite psoriasique et le psoriasis en plaques. Dans le cas de ces maladies, il est probable que le mécanisme d'ADCC ne joue pas un rôle assez important pour induire une réaction à l'infliximab. Cette idée s'appuie sur l'observation selon laquelle le certolizumab pegol est capable d'induire des réponses cliniques comparables à infliximab chez les patients atteints d'arthrite psoriasique et de psoriasis en plaques malgré son incapacité à induire un mécanisme d'ADCC. De plus, l'extrapolation des données à l'arthrite psoriasique et au psoriasis en plaques est appuyée par les données sur la pathophysiologie, le profil pharmacocinétique, la posologie et les voies d'administration qui sont semblables aux résultats obtenus chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de spondylarthrite ankylosante.

Outre les différences de qualité qui peuvent avoir une incidence sur l'innocuité et l'efficacité d'Inflectra par rapport à Remicade, on remarque qu'il existe des différences pathophysiologiques entre les maladies rhumatoïdes et les maladies inflammatoires de l'intestin, de sorte qu'il est difficile d'extrapoler directement entre ces deux groupes sans données cliniques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques complémentaires.

Le profil d'innocuité d'infliximab n'est pas le même pour les maladies rhumatoïdes et les maladies inflammatoires de l'intestin. En particulier, le risque de lymphome T hépatopslénique semble uniquement associé aux maladies inflammatoires de l'intestin chez les adolescents et les jeunes adultes. On ignore comment les différences physiques, chimiques et biologiques entre le PBU et le produit de référence agissent sur ce risque. À l'heure actuelle, aucune étude n'a été réalisée en présence de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse pour montrer que les différences indiquées ci-dessus n'auront aucun effet sur l'innocuité et l'efficacité du produit dans les conditions prévues.

Innocuité Clinique

La base de données sur l'innocuité pour Inflectra comprend 302 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (Étude CT-P13 3.1) et 128 patients atteints de spondylarthrite ankylosante (Étude CT-P13 1.1). Les deux études sont également décrites dans la partie Efficacité clinique. Neuf autres patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (Étude CT-P13 1.2) ont été exposés dans le cadre d'une étude pilote visant à évaluer les données pharmacocinétiques initiales, l'innocuité et l'efficacité d'Inflectra par rapport à Remicade. De plus, la base de données sur l'innocuité pour le produit de référence, Remicade, est jugée utile pour évaluer l'innocuité d'Inflectra étant donné les similitudes entre les deux produits. Les trois études cliniques ont servi à comparer Inflectra au produit de référence, Remicade. Les patients traités par Inflectra dans l'Étude CT-P13 3.1 ont reçu en moyenne 8,0 doses [Écart-type (ET) 2,07] tandis que les patients traités par Remicade ont reçu en moyenne 7,9 doses (ET 2,08); 77 % et 73 % des groupes Inflectra et Remicade respectivement ont terminé le traitement. Le degré d'exposition était semblable à celui de l'étude CT-P13-1.1 Les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ont reçu en moyenne 8,4 doses (ET 1,69) et 8,5 doses (ET 1,51) dans les groupes Inflectra et Remicade, respectivement. Quatre-vingt-cinq (85 %) pour cent des patients du groupe Inflectra et 83 % des patients du groupe Remicade atteints de spondylarthrite ankylosante ont terminé le traitement. Dans l'ensemble, le degré d'exposition était semblable dans les deux groupes de traitement ayant participé à l'étude sur la polyarthrite rhumatoïde et à celle sur la spondylarthrite ankylosante.

Aucun nouveau signal d'alarme important en matière d'innocuité, autre que ceux signalés dans le cadre d'études réalisées avec Remicade auparavant, n'a été observé dans l'étude CT-P13 3.1 et dans l'étude CT-P13 1.1. Les résultats en matière d'innocuité des deux études ont été inclus dans la monographie de produit d'Inflectra et reflètent les événements indésirables apparus avec le traitement observés chez au moins 1 % des patients dans chaque groupe de traitement. Un résumé des résultats en matière d'innocuité pour chaque groupe d'étude est présenté ci-dessous.

Étude CT-P13 3.1 - Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

Dans l'étude  CT-P13 3.1, 70,2 % des patients traités par Inflectra et 70,3 % des patients traités avec Remicade ont signalé des EIDT. Les EIDT les plus souvent signalés chez les patients traités par Inflectra étaient les suivants : tuberculose latente et infection des voies respiratoires supérieures [27 (8,9 %) patients dans chaque catégorie], rhinopharyngite [24 (7,9 %) patients) et infection des voies urinaires [18 (6,0 %) patients]. Les EIDT les plus souvent signalés chez les patients traités par Remicade étaient les suivants : tuberculose latente [25 (8,3 %) patients]; infection des voies urinaires [21 (7,0 %) patients]; bronchite, élévation du taux d'alanine transaminase (ALT) et rhinopharyngites [17 (5,7 %) dans chaque catégorie]; et infection des voies respiratoires et céphalée [16 (5,3 %) patients dans chaque catégorie). Des événements indésirables graves (EIG) ont été observés chez 42 (13,9 %) des patients traités par Inflectra et chez 30 (10,0 %) des patients traités par Remicade. L'uvéite (2 patients du groupe Inflectra; 0 patient du groupe Remicade) et la thrombose veineuse profonde (2 patients du groupe Inflectra; 0 patient du groupe Remicade) sont les seuls EIG signalés chez les patients des deux groupes. Une des deux thromboses est considérée comme attribuable aux contraceptifs. Il est donc peu probable qu'il y ait un lien avec le traitement par Inflectra. Tous les autres EIG sont été observés chez un seul patient. L'uvéite est fréquente chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire systémique. Par conséquent, le rapport avec le médicament à l'étude est incertain.

Étude CT-P13-1.1- Patients atteints de spondylarthrite ankylosante

Dans l'étude CT-P13 1.1, 72,7 % des patients traités par Inflectra et 67,2 % des patients traités avec Remicade ont signalé des EIDT. Les EI les plus couramment signalés par les patients du groupe Inflectra et Remicade sont les suivantes : augmentation du taux d'ALT (14,8 % des patients du groupe Inflectra par rapport à 15,6 % des patients du groupe Remicade), élévation du taux d'aspartate aminotranférase (ASAT) (12,5 % par rapport à 10,7 %), élévation du taux de gamma-glutamyltransférase (GGT) (3,1 % par rapport à 5,7 %), neutropénie (3,1 % par rapport à. 4,1 %), diarrhée (4,7 % par rapport à 0,8 %), céphalées (7,8 % par rapport à 5,7 %), éruption cutanée (0,8 % par rapport à 4,1 %), rhinopharyngite (9,4 % par rapport à 8,2 %) élévation du taux de créatine phosphokinase (CPK) dans le sang (CPK) (6,3 % par rapport à 4,1 %), infection urinaire (6,3 % par rapport à 0,8 %), infection des voies respiratoires supérieures (7,8 % par rapport à 10,7 %) et influenza (1,6 % par rapport à 4,9 %). Des événements indésirables graves ont été observés chez 8 patients dans chaque groupe de traitement (6,3 % Inflectra et 6,6 % Remicade). Les réactions au point d'injection sont les EIG les plus fréquemment signalés dans le groupe traité par Remicade [3 patients (2,5 %)]. Un seul patient du groupe traité par Inflectra a signalé un EIG.

Le profil d'innocuité global d'Inflectra établi dans le cadre d'études réalisées sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de spondylarthrite ankylosante est jugé acceptable et conforme au profil d'innocuité connu de Remicade et au profil d'innocuité applicable à Remicade dans ces études comparatives sur l'innocuité et l'efficacité. Les risques connus du traitement par infliximab figurent dans la partie Mises en garde et précautions de la monographie de produit d'Inflectra.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Inflectra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Les données non cliniques présentées pour étayer l'utilisation d'Inflectra satisfont aux exigences en matière de données applicables aux données non cliniques décrites dans la présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs, tel que cela est indiqué dans les Lignes directrices à l'intention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU). Deux études menées chez des rats où l'on a évalué la toxicité de doses répétées ont révélé qu'Inflectra et Remicade avaient des effets pharmacologiques, toxicologiques et toxicocinétiques comparables sur les animaux.

La monographie de produit d'Inflectra contient les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain. La monographie de produit d'Inflectra présente également les mises en garde et les précautions pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Inflectra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Inflectra a été créé comme produit biologique ultérieur et présenté après Remicade, un autre produit pharmaceutique renfermant de l'infliximab. Par conséquent, l'activité biologique de Remicade est considérée comme représentative du mécanisme d'action et de l'effet pharmacologique d'Inflectra. Le contrôle de la qualité s'applique à la substance et au produit pharmaceutique nécessaires à la fabrication d'Inflectra. De plus, la comparabilité d'Inflectra au produit pharmaceutique de référence, Remicade, a été examinée afin d'autoriser Inflectra comme produit biologique ultérieur.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Infliximab, la substance active d'Inflectra, est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain G1 (IgG1) qui présente une forte affinité de liaison aux formes solubles et transmembranaires du facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha humain (TNFα), mais non à la lymphotoxine (TNFβ). De cette façon, infliximab inhibe la liaison de TNFα avec ses récepteurs et neutralise son activité biologique. Infliximab contient un fragment Fc de l'anticorps IgG1 capable d'activer le complément qui se lie aux récepteurs Fc selon divers modèles d'expression sur les cellules immunitaires comme les monocytes, les macrophages, les granulocytes, les cellules dites tueuses naturelles (NK), les cellules B et les plaquettes.

Le promoteur a utilisé diverses méthodes orthogonales pour comparer la structure primaire et des structures d'ordre supérieur ainsi que les variants porteurs de charge et les structures de glycans d'Inflectra et de Remicade. De plus, on a utilisé des épreuves biologiques pour comparer l'activité biologique d'Inflectra et de Remicade in vitro. Une batterie d'épreuves biologiques, dans le cadre de laquelle on a analysé la structure primaire et les structures d'ordre supérieur de même que l'activité biologique relative à la liaison des TNF et à la neutralisation, a permis de montrer que les propriétés d'Inflectra étaient comparables à celles de Remicade. On a toutefois observé une différence quantitative et qualitative dans les caractéristiques de glycosylation. Notamment, la teneur en protéines non-fucosylées d'Inflectra est inférieure à celle du Remicade. On sait par contre que le degré de fucosylation pourrait avoir une incidence sur la liaison avec le récepteur Fcγ.

En ce qui concerne l'activité biologique, aucune différence n'a été observée relativement à l'activité de liaison ou de neutralisation du TNF d'Inflectra et de Remicade. Des résultats comparables ont été obtenus dans le cadre d'un test de neutralisation à base de cellules, pendant lequel on a lié le résultat de l'épreuve d'immuno-absorption enzymatique (ELISA) au récepteur par la résonance plasmonique de surface. Par ailleurs, aucune différence significative n'a été observée pendant les épreuves de cytotoxicité dépendante du complément et d'apoptose. Aucune différence n'a été observée en ce qui a trait à la liaison des récepteurs FCRn, FCγRI et FCγRIIa dans les épreuves destinées à évaluer l'activité médiée par un récepteur Fc.

Les données montrent qu'il y a une différence quant à la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) médiée par les cellules NK entre Inflectra et Remicade, mais que celle-ci s'estompe en présence d'autres leucocytes. Le promoteur affirme que les épreuves menées sur les cellules NK ne sont pas aussi pertinentes sur le plan physiologique et qu'il est fort probable qu'aucune différence ne soit observée pendant les tests in vivo. En revanche, la nature de ces épreuves cellulaires et les manipulations requises pour réaliser ce type de tests standardisés ne permettent pas de démontrer de façon concluante une différence dans l'activité ADCC, même si la différence dans la liaison suggère que seule l'ADCC médiée par les cellules NK serait touchée.

Par conséquent, Inflectra est comparable à Remicade dans des situations où le mécanisme d'action se lie exclusivement à TNFα. On ne peut déterminer de façon concluante que les molécules sont comparables lorsque le mécanisme d'action n'est pas clairement défini ou lorsque l'ADCC joue un rôle dans le mécanisme d'action.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

Infliximab, la matière active d'Inflectra, est une protéine sécrétée dans une culture cellulaire à grange échelle à partir d'une lignée cellulaire transfectée avec un vecteur d'expression contenant une séquence codante de protéines des chaînes lourdes et légères d'infliximab. Le procédé de purification comprend la chromatographie sur protéine A, le traitement à faible pH, la chromatographie d'échange de cations, la chromatographie par échange d'anions suivie d'une nanofiltration, d'une ultrafiltration, d'une diafiltration et d'une filtration finale.

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique comprend la préparation de la solution tampon, la formulation du produit en vrac, la filtration stérile, le conditionnement aseptique en flacon de verre de 20 mL, la lyophilisation, la fermeture, puis le scellage à l'aide de capsules d'aluminium.

La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance et du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées. Le promoteur a prouvé que le procédé de fabrication commercial de la substance pharmaceutique produit systématiquement une substance pharmaceutique de qualité acceptable. Des contrôles adéquats sont en place pour évaluer le produit pharmaceutique, surtout en ce qui a trait à la vérification de l'intégrité du filtre ayant servi à la filtration stérile, à la vérification du poids pendant le remplissage aseptique et au taux de congélation pendant la lyophilisation.

Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.

Trois lots de flacons de produit pharmaceutique fabriqués consécutivement (100 mg/flacon) ont été fournis par le promoteur dans le but d'évaluer sur place la puissance, la pureté et la consistance du produit. Les résultats ont satisfait les spécifications établies du produit fini, et sont donc jugés acceptables.

Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 42 mois à une température de 2 à 8 °C proposée pour Inflectra est jugée acceptable.

Les composants proposés pour l'emballage sont jugés acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de la substance ou du produit pharmaceutique, le cas échéant.

Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Sans objet. L'origine des excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique n'est ni animale, ni humaine.