Sommaire des motifs de décision portant sur Istodax

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Istodax est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Istodax

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Istodax

Mise à jour : 2023-04-25

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Istodax, un produit dont l'ingrédient médicinal est romidepsine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02414295 - 10 mg/fiole, romidepsine, poudre pour solution, administration intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
Communication des risques pour les professionnels de la santé Sans objet Publiée 2023-03-20 Communication des risques pour les professionnels de la santé publiée (Istodax [romidepsine] - Programme d’accès restreint), présentant des renseignements importants en matière de sécurité et retrait du produit à l’intention des professionnels de la santé.
SPDN-C Nº 254316 2021-06-30 Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2023-03-14 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. La présentation a déposé les résultats de l'étude de confirmation RM-PTCL-COOP-0031. L'étude n'a pas permis de confirmer le bénéfice clinique de la romidepsine en association avec le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (CHOP) en tant que traitement de première ligne du lymphome à cellules T périphériques (LCTP). Un ANC a été émis le 2022-07-11. En réponse, le promoteur a indiqué qu'il ne prévoyait pas d'études de confirmation supplémentaires et a fourni des détails sur le processus de retrait d'Istodax du marché canadien. Un AC a été délivré en vertu de la ligne directrice sur les AC-C.
RPPV-C Nº 248339 2021-01-13 Déposée 2021-07-06 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPPV-C pour la période allant du 2019-11-05 au 2020-11-04. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.
RPPV-C Nº 235047 2020-01-10 Déposée 2020-05-20 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPPV-C pour la période allant du 2018-11-05 au 2019-11-04. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.
SPDN No 219735 2018-08-31 Lettre d’annulation reçue 2019-08-29 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP avec des données d'une étude de phase I publiée menée chez des patients pédiatriques. Les renseignements ont été examinés, mais n'ont pas été jugés acceptables, et un ANC a été émis le 2019-08-02. Le promoteur a par la suite annulé la présentation.
SPDN No 219411 2018-08-22 Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2019-07-26 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP avec les données de l’étude NCI-9008. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Mises en gardes et précautions, Posologie et administration, et Mode d’action et pharmacologie clinique. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour le consommateur. Un AC a été délivré en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C.
RPPV-C Nº 223632 2019-01-11 Déposée 2019-05-30 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPPV-C pour la période allant du 2017-11-05 au 2018-11-04. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.
RPP-C Nº 212787 2018-01-12 Déposée
2018-10-09		 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPP-C pour la période allant du 2016-11-05 au 2017-11-04. Aucune autre mesure n'était requise.
RPP-C Nº 201843 2017-01-11 Déposée
2013-10-16		 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPP-C pour la période allant du 2015-11-05 au 2016-11-04. Aucune autre mesure n'était requise.
SPDN Nº 199398 2016-10-20 Délivrance d'un AC
2016-12-20		 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément (étiquetage seulement) pour mettre à jour l'MP, le prospectus de conditionnement et les étiquettes du produit afin de refléter une modification du volume de remplissage entraîné par l'ajout d'un trop-plein (Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Niveau III). À la suite de la présentation, les sections suivantes de l'MP ont été mises à jour : Posologie et administration et Formes posologiques, composition et conditionnement. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements destinés aux consommateurs. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
RPP-C Nº 191448 2016-01-19 Déposée
2016-08-12		 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : AC-C. Le RPP-C comprend la période du 2014-11-05 au 2015-11-03. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables.
RPP-C Nº 181569 2015-01-26 Déposée
2015-12-23		 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). Le RPP-C comprend la période du 2013-11-05 au 2014-11-04. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables.
PM Nº 181524 2015-01-22 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2015-05-01		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité); afin de mettre à jour la monographie de produit en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité concernant le risque de réactivation mortelle du virus d'Epstein Barr chez les patients traités par Istodax. Des cas mortels de réactivation virale ont été rapportés chez des patients atteints d'un lymphome T ou tueuses naturelles (NK) extraganglionnaire en rechute ou réfractaire (qui ne fait pas partie de l'indication approuvée). Suite au préavis de modification, des changements ont été apportés aux sections Mises en garde et précautions, Réactions indésirables, et la partie III de la monographie, Renseignements destinés aux consommateurs. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée.
RPP-C Nº 172790 2014-03-05 Autorisé
2014-12-24		 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C), pour la période allant du 2012-11-05 au 2013-11-04. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables.
PM Nº 171728 2014-01-28 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2014-05-30		 Présentation déposée en tant que Niveau II (120 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin de mettre à jour les résultats sur l'innocuité provenant de l'étude GPI-06-0002 dans la monographie de produit. Suite au préavis de modification, des changements ont été apportés aux sections Mises en garde et précautions et Réactions indésirables de la monographie de produit, ainsi que certains remaniements mineurs dans la partie III de la monographie, Renseignements destinés aux consommateurs. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée.
PM Nº 170929 2014-01-07 Délivrance d'une Lettre de non-opposition;
2014-04-14		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité); afin de mettre à jour les sections Mises en garde et précautions et Effets indésirables de la monographie de produit. Changements relatifs à l'innocuité concernant la réactivation d'infections virales et les infections opportunistes des patients traités par Istodax (romidepsin), et précision supplémentaire a été ajoutée à la section Interactions médicamenteuses et à la monographie de produit partie III. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02414295) Sans objet Date de la première vente :
2014-02-05		 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 152293 2011-12-10 Délivrance d'un AC
2013-10-16		 Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Istodax

SMD émis le : 2013-11-26

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Istodax.

Romidepsine, 10 mg/flacon, poudre lyophilisée pour solution, infusion intraveineuse

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02414295

Celgene Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 152293

 

Le 16 octobre 2013, Santé Canada a émis à l'intention de Celgene Inc. un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour le produit pharmaceutique Istodax.  Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison d'un besoin clinique non satisfait ainsi que les résultats cliniques sur l'efficacité de romidepsine pour les patients ayant un prognostic défavorable. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation a été émise sous certaines conditions.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime qu'Istodax a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients atteints d'un lymphome périphérique à cellules T (LPCT) en rechute ou réfractaire qui ne sont pas candidats à la greffe et qui ont reçu au moins un traitement systémique.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Istodax (romidepsine pour injection), un agent antinéoplasique, est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un lymphome T périphérique (LTP) en rechute ou réfractaire qui ne sont pas candidats à la greffe et qui ont reçu au moins un traitement systémique. L'autorisation est fondée sur les taux de réponse constatés dans une étude portant sur un seul groupe. Aucune amélioration de la survie globale n'a été démontrée avec Istodax.

Istodax (romidepsine) est un nouvel inhibiteur de l'histone-désacétylase (HDAC) qui a une activité pléiotrope, avec notamment l'induction ou la répression de l'expression génétique, l'arrêt du cycle cellulaire, la différenciation, l'inhibition de la croissance cellulaire, l'induction de l'apoptose, la régression morphologique des cellules transformées et l'inhibition de l'angiogenèse.

Istodax est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à la romidepsine ou à l'un des ingrédients utilisés dans la préparation de ce médicament. Istodax a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit d'Istodax, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Istodax (10 mg/flacon, romidepsine) est offert sous forme de poudre lyophilisée pour solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la poudre lyophilisée pour solution contient de la povidone. Le diluant contient 80 % de propylène-glycol et 20 % d'alcool déshydraté.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Istodax approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Istodax a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime qu'Istodax a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients atteints d'un lymphome T périphérique (LTP) en rechute ou réfractaire qui ne sont pas candidats à la greffe et qui ont reçu au moins un traitement systémique. Istodax a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer d'autres études pour en confirmer les avantages cliniques.

Le lymphome non hodgkinien (LNH) englobe un groupe hétérogène de maladies issues de différentes lignées cellulaires du système lymphoïde. Le LNH comprend plusieurs grandes catégories de lymphomes agressifs ou indolents, qui sont elles-mêmes classées en fonction de la cellule d'origine (lymphocytes B ou T). Selon le système de classification américano-européenne révisée des lymphomes de l'Organisation mondiale de la Santé (REAL/OMS), les lymphomes T périphériques (LTP) appartiennent au sous-type des hémopathies lymphoïdes à cellules T et cellules tueuses naturels (NK). La plupart des sous-types de LTP ont une progression clinique agressive et un pronostic défavorable, et les patients atteints de cette maladie ont besoin d'un traitement rapide.

Selon les dernières statistiques, 32633 Canadiens ont reçu un diagnostic de LNH entre 1997 et 2007, ce qui représente jusqu'à 3300 patients atteints d'un LTP au Canada pendant cette période.

Le lymphome T périphérique englobe un ensemble hétérogène d'affections rares dues à la prolifération clonale de lymphocytes post-thymiques matures. Les malignités T périphériques touchent généralement les adultes, et plus couramment les hommes pour la plupart des sous-types. La maladie se présente souvent avec plusieurs sites affectés, comme les ganglions lymphatiques, le sang, la moelle osseuse, la rate, le foie, la peau, la cavité nasosinusienne et d'autres groupes. Le LTP est une maladie potentiellement mortelle avec de faibles chances de survie. On estime que la survie globale sur cinq ans est comprise entre 7 % et 32 %.

Il n'existe actuellement aucun agent pharmaceutique autorisé en tant que traitement de première intention du LTP. En règle générale, on utilise comme traitement de première intention la chimiothérapie, et l'on recommande la greffe autologue de cellules souches (GACS) chez les patients qui connaissent une rechute. Aucun traitement n'a reçu d'autorisation de mise en marché au Canada pour les patients qui présentent un LTP récurrent ou réfractaire.

Istodax s'est révélé efficace pour le traitement des patients atteints d'un LTP en rechute ou réfractaire. L'autorisation du produit pharmaceutique est fondée sur les résultats d'une seule étude de phase II montrant une évaluation positive du profil avantages/risques dans les conditions d'utilisation proposées. On recommande une autorisation de mise en marché au moyen d'un Avis de conformité avec conditions (AC-C), car les données proviennent d'une étude de phase II et que l'on reconnaît que ces patients ont un besoin médical non rempli. Dans le cadre des engagements proposés, le promoteur a convenu de présenter les résultats d'une étude confirmative de phase III [portant sur le traitement en première intention du LTP en comparant l'efficacité de l'association romidepsine-CHOP (cyclophosphamide, hydroxydaunorubicine, oncovin et prednisone) et celles de CHOP seul].

L'innocuité d'Istodax (romidepsine pour injection) a été évaluée chez 131 patients atteints d'un LTP dans le cadre d'une étude clinique de phase II à un seul groupe de traitement (GPI-06-0002). Les patients ont reçu une dose initiale de 14 mg/m². La durée moyenne de traitement était de 3,5 mois, avec un nombre moyen de doses de 11, ce qui correspond environ à quatre cycles. On a constaté plusieurs événements indésirables graves liés au traitement, notamment des cas de pancytopénie, d'allongement de l'intervalle QT, d'infections fatales, de syndrome de lyse tumorale et de risque de nocivité fœtale. Tous ces événements figurent dans un encadré sur les mises en garde et précautions sérieuses dans la monographie de produit d'Istodax.

Les événements indésirables les plus courants ont été les troubles gastro-intestinaux (GI), les troubles hématologiques, les états asthéniques, les infections, la pyrexie, l'anorexie et la dysgueusie. Les infections ont été les événements indésirables graves les plus fréquents.

On a reconnu les limitations d'une étude à un seul groupe de traitement comme celle-ci pour déterminer le profil d'innocuité du produit, mais grâce aux révisions strictes en matière d'innocuité apportées à la monographie de produit, Santé Canada estime que des mesures adéquates d'atténuation des risques sont en place. Un plan de gestion des risques pour Istodax a été soumis à Santé Canada par Celgene Inc. Après révision, le plan de gestion des risques est considéré acceptable. Le plan de gestion est conçu pour décrire les problèmes réels et potentiels, présenter un système de surveillance, et au besoin, décrire les mesures mises en place pour minimiser les risques associés avec Istodax.

Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation d'Istodax, le promoteur a pris plusieurs engagements, dont la présentation du rapport final de l'étude de phase III (multicentrique et randomisée) effectuée afin de comparer l'efficacité et l'innocuité de l'association romidepsine-CHOP et celle de CHOP seul chez des sujets atteints d'un lymphome T périphérique n'ayant jamais reçu de traitement. Cette étude devrait prendre fin en 2018, et le rapport correspondant devrait être publié en 2019. Le promoteur fournira des études de pharmacovigilance post-commercialisation [par exemple (p. ex.), les déclarations de toutes les réactions indésirables au médicament survenues au Canada, les rapports sommaires annuels de pharmacovigilance conformes à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions]. De plus, il devra ajouter dans la monographie de produit approuvée d'Istodax les encadrés appropriés de mises en garde et précautions concernant les problèmes d'innocuité relevés jusqu'au moment de l'autorisation. Par ailleurs, le promoteur déposera un Supplément à une présentation de drogue nouvelle une fois que le rapport final de l'étude NCI-9008 sur l'insuffisance hépatique sera disponible, laquelle évalue l'innocuité clinique d'Istodax chez les patients atteints d'un cancer à un stade avancé et d'une insuffisance hépatique modérée à grave.

D'après les données non cliniques et les études cliniques, Istodax présente un profil d'innocuité acceptable. La monographie de produit d'Istodax présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Par ailleurs, Santé Canada est d'avis que toutes les questions mentionnées dans l'avis de non-conformité (ANC) ont été suffisamment abordées par le promoteur. Tel qu'il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C, l'innocuité de l'utilisation d'Istodax sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Istodax?

 

Un Avis de non-conformité (ANC) a été émis concernant Istodax durant l'examen de la Présentation de drogue nouvelle en raison des aspects de qualité et des données cliniques et non cliniques de la présentation. Les principaux problèmes relevés par Santé Canada étaient les suivants : données sur la stabilité durant l'utilisation proposée manquant de preuves adéquates, robustesse des données statistiques insuffisantes concernant l'efficacité d'après l'étude clinique de phase II à un seul groupe de traitement, difficulté à interpréter un profil d'innocuité clair en raison des limitations de la conception de l'étude clinique de phase II, et indication proposée par le promoteur pas entièrement étayée par l'ensemble de données fourni. Ces problèmes ont été résolus comme suit :

Le produit pharmaceutique romidepsine est fabriqué en tant que poudre lyophilisée stérile sans conservateur dans des flacons en verre. Istodax (romidepsine pour injection) doit être administré par infusion intraveineuse seulement après reconstitution avec le diluant fourni. L'alcool tert-butylique et l'eau pour injection servent d'agents de traitement pour la préparation du produit pharmaceutique et sont retirés durant le processus de lyophilisation. En réponse à l'ANC fourni, on a modifié les résidus d'alcool tert-butylique, initialement limités à ≤ 1,2 mg/flacon dans les spécifications du produit fini pour la poudre lyophilisée de romidepsine et jugée qualifiée, à ≤ 0,8 mg/flacon. Cette réduction est jugée acceptable. La poudre lyophilisée de romidepsine et le diluant sont tous deux conditionnés dans des flacons de verre de type I USP munis d'un bouchon en caoutchouc, avec une durée de conservation proposée de 60 mois lorsqu'il est entreposé entre 15 °C et 30 °C.

L'un des problèmes cliniques soulevés par Santé Canada concernait les résultats d'efficacité de l'étude pivotale de phase II (GPI 06 0002), considérés comme étant de nature instructive et exploratoire. Cette étude de phase II à un seul groupe de traitement, portant sur des patients atteints d'un lymphome T périphérique (LTP) ayant eu un traitement antérieur, présentait des résultats préliminaires et non convaincants sur le plan clinique. En réponse, le promoteur a fourni une réévaluation mise à jour du paramètre primaire d'efficacité. Le taux global de réponse suivant l'examen des données mises à jour est resté inchangé, à 26,2 % (34 patients sur 130). Ce suivi prolongé est jugé instructif sur le plan clinique. Chez les patients ayant répondu au traitement, la réponse s'est maintenue pendant une durée médiane de 505 jours, ce qui est considéré comme un avantage significatif sur le plan statistique. De plus, le promoteur a fourni des lettres convaincantes de la part de médecins canadiens à l'appui de l'utilisation de la romidepsine pour le traitement des patients atteints de LTP. Le promoteur s'est engagé à fournir les résultats d'une étude de confirmation de phase III (multicentrique et randomisée) effectuée comparant l'efficacité et l'innocuité de l'association romidepsine-CHOP (ro-CHOP) et celles de CHOP seul chez des sujets atteints d'un lymphome T périphérique n'ayant jamais reçu de traitement. Les résultats seront transmis à Santé Canada en 2019. Par ailleurs, le promoteur fournira des données provenant d'une étude pharmacocinétique ouverte sur l'insuffisance hépatique (NCI 9008) portant sur l'administration d'une dose de romidepsine chez des patients atteints d'un cancer de stade avancé et d'une insuffisance hépatique modérée ou grave. On estime que les études susmentionnées apporteront des preuves supplémentaires de l'efficacité et de l'innocuité de l'utilisation d'Istodax chez les patients atteints d'un LTP.

Un autre problème clinique soulevé était que le réel profil d'innocuité d'Istodax dans la population de patients atteints d'un LTP n'avait pas été établi, compte tenu de la conception ouverte de l'étude pivotale. On a constaté des événements indésirables dus au traitement (EIDT) chez 91,6 % des patients, et des EIDT graves chez 25,2 % des patients. Au cours de l'étude, 8,4 % des patients ont abandonné en raison d'EIDT, et huit patients sur 131 (6 %) sont décédés. De plus, on considère que le profil cardiotoxique d'Istodax n'a pas été établi. En réponse, le promoteur a comparé les résultats d'innocuité obtenus chez les patients atteints d'un LTP traités par chimiothérapie figurant dans la littérature à ceux observés dans l'étude pivotale menée sur Istodax. Le promoteur a fourni un rapport mis à jour sur l'innocuité, qui a été jugé cohérent avec les données figurant dans la Présentation de drogue nouvelle. En outre, une évaluation détaillée par électrocardiogramme (ECG) a été effectuée afin de déterminer le profil de cardiotoxicité d'Istodax. Le promoteur a confirmé qu'il fournirait les résultats d'efficacité et d'innocuité d'une étude confirmative de phase III chez des patients atteints de LTP qui recevront en première intention l'association romidepsine-CHOP ou bien du CHOP seul. Le profil d'innocuité de la romidepsine sera défini plus avant par les résultats de cette étude de phase III.

Enfin, l'évaluation des avantages et des risques de la romidepsine ne semblait pas favorable. L'ensemble de données fourni n'était pas l'indication proposée. Les résultats d'efficacité de l'étude pivotale servaient à la génération d'hypothèses et étaient de nature préliminaire et exploratoire. Les résultats d'efficacité de la romidepsine en agent seul n'étaient ni confirmatifs sur le plan statistique ni convaincants sur le plan clinique compte tenu du grand nombre d'abandons en raison d'événements indésirables (EI) relié au médicament. En réponse, le promoteur a fourni des résultats mis à jour de l'étude qui montrent un degré raisonnable d'efficacité, les données indiquant que la réponse est parfois assez durable. Les patients atteints d'un lymphome T périphérique (LTP) en rechute ou réfractaire qui ne sont pas candidats à la greffe et qui ont déjà reçu au moins un traitement systémique représentent réellement un besoin médical non satisfait, comme indiqué dans l'opinion d'expert des médecins canadiens. Par conséquent, on considère qu'Istodax est une option thérapeutique précieuse chez une population de patients pour qui la chimiothérapie est le seul traitement possible au Canada. On considère qu'Istodax a une efficacité modérée et que le profil d'innocuité du produit pharmaceutique est gérable.

Les autres problèmes indiqués dans l'Avis de non-conformité (AN-C) étaient un développement pharmacocinétique clinique limité et des problèmes toxicologiques. En ce qui concerne la pharmacocinétique, le promoteur a présenté deux études sur l'interaction médicamenteuse évaluant l'effet du kétoconazole, un inhibiteur des isozymes 3A4 du cytochrome P450 (CYP), et de la rifampine, un inducteur du CYP3A4, sur les propriétés pharmacocinétiques de la romidepsine.

Des problèmes toxicologiques ont été relevés durant l'examen de la présentation. La formulation de la romidepsine a identifié deux entités, l'alcool tert-butylique (ATB) et le propylène-glycol, qui contribuent aux risques liés à la romidepsine.

En réponse, le promoteur a présenté une évaluation détaillée de l'ATB divisé en trois catégories différentes d'exposition. Une nouvelle analyse a été effectuée sur l'incidence cumulée des événements indésirables touchant plus de 10 % des patients ayant reçu de la romidepsine. La limite d'ATB a été réduite, ce que pourrait diminuer le risque d'exposition à long terme à l'ATB dans Istodax.

Une autre observation de l'examen toxicologique était que l'exposition des espèces ayant fait l'objet d'essais sur la toxicité à doses répétées était insuffisante par rapport à la dose humaine proposée. Plus précisément, certains effets toxiques observés pourraient ne pas être réversibles. La toxicité liée à la tératogénicité et aux organes reproducteurs a été ajoutée dans la monographie de produit.

Pour résumer, le rapport global entre les avantages et les risques d'Istodax est favorable à l'émission d'un Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour l'autorisation de mise en marché en vue d'une utilisation chez les patients atteints d'un LTP en rechute ou réfractaire qui ne sont pas candidats à la greffe et qui ont reçu au moins un traitement auparavant. En outre, la monographie de produit fournit suffisamment de détails pour informer les professionnels de la santé et les patients au sujet des risques liés à l'utilisation d'Istodax. Par ailleurs, Santé Canada est d'avis que toutes les questions mentionnées dans l'avis de non-conformité (ANC) ont été suffisamment abordées par le promoteur.

Un examen ultérieur de la réponse du promoteur à l'ANC est à l'origine de la décision d'accorder l'autorisation de mise sur le marché du promoteur en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), en reconnaissance du caractère prometteur, mais non confirmé des preuves de l'efficacité clinique fournies dans la présentation. Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice sur les AC-C, le promoteur a accepté de fournir des renseignements supplémentaires afin de confirmer les avantages cliniques du produit.

 

Étapes importantes de la présentation: Istodax

Étape importante de la présentation Date
Dépôt de la présentation : 2011-12-20
Examen préliminaire 1  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2012-02-10
Examen 1  
Évaluation de la qualité terminée : 2012-11-28
Évaluation clinique terminée : 2012-11-30
Évaluation biostatistique terminée : 2012-07-19
Avis de non-conformité (ADN) émis par le directeur général : 2012-12-03
Réponse déposée : 2013-03-04
Examen préliminaire 2  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2013-04-18
Examen 2  
Évaluation de la qualité terminée : 2013-08-20
Évaluation clinique terminée : 2013-09-06
Évaluation biostatistique terminée : 2013-08-15
Examen de l'étiquetage terminé : 2013-09-06
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) : 2013-09-09
Réponse déposée Lettre d'engagement : 2013-09-12
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : 2013-10-16

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans les provisions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de fournir les rapports suivants :

  • Le rapport final de l'étude de phase III (multicentrique et randomisée) afin de comparer l'efficacité et l'innocuité de l'association romidepsine-CHOP et celles du CHOP seul chez des sujets atteints d'un lymphome T périphérique n'ayant jamais été traités. Cette étude devrait prendre fin en 2018, et le rapport correspondant devrait être soumis en 2019.

Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation d'Istodax, le promoteur a accepté à la demande de Santé Canada, de respecter plusieurs engagements après la mise sur le marché. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :

  • Remettre à la Direction des produits de santé commercialisés, dans un délai de 15 jours, les rapports sur toutes les réactions indésirables au médicament (RIM) qui se sont produites au Canada, ainsi que sur toutes les RIM graves et imprévues qui sont survenues à l'extérieur du Canada.
  • Un rapport récapitulatif annuel sur l'innocuité doit être remis à la Direction des produits thérapeutiques d'une manière jugée conforme au Document d'orientation : Avis de conformité avec conditions (AC-C).

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deIstodax?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que la décision de Santé Canada (positive ou négative). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Istodax est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Istodax (romidepsine) est un agent anticancéreux de la classe des inhibiteurs de l'histone-désacétylase (HDAC). Les HDAC catalysent la suppression des groupes acétyle dans les résidus de lysine acétylée dans les histones, ce qui entraîne une modulation de l'expression génétique. Les HDAC désacétylent également d'autres protéines que les histones, comme les facteurs de transcription. In vitro, la romidepsine cause une accumulation d'histones acétylées et induit l'arrêt du cycle cellulaire ainsi que l'apoptose de certaines lignées de cellules cancéreuses. Le mécanisme de l'effet antinéoplasique de la romidepsine observé dans les études cliniques et non cliniques n'a pas été complètement caractérisé.

Le programme d'analyse pharmacocinétique clinique d'Istodax a été mené au moyen d'études portant sur des sujets atteints d'un cancer à un stade avancé dont les paramètres pharmacocinétiques étaient proportionnels à la dose et linéaires. Le régime posologique proposé pour la romidepsine [14 mg/m² par intraveineuse (IV) sur quatre heures les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours] a été évalué dans le cadre de deux études de phase I et une étude de phase II.

Dans l'étude in vitro, on a constaté qu'aux concentrations pouvant être atteintes cliniquement, les taux de fixation aux protéines dans le plasma humain étaient compris entre 82 % et 94 %. On n'a relevé aucune différence significative en matière de fixation aux protéines entre le sérum et le plasma humains. La métabolisation de la romidepsine se fait principalement par l'intermédiaire des enzymes cytochrome P450 (CYP) 3A4/5. Près de 20 métabolites différents sont formés, dont neuf principaux : M1, M3, M7, M8, M10, M11, M12, VMH 1 et VMH 2. La romidepsine n'a pas d'effet inhibiteur ni inducteur de l'activité des CYP. Cependant, la romidepsine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la MRP1 (protéine 1 associée à la multirésistance aux médicaments).

Le promoteur a fourni des études sur les interactions médicamenteuses portant sur l'administration concomitante de romidepsine et d'inducteurs ou d'inhibiteurs de CYP3A4.

Dans une étude de phase I, on a évalué l'effet de doses multiples de kétoconazole, un inhibiteur de CYP3A4, sur les propriétés pharmacocinétiques de la romidepsine. Les résultats ont révélé des changements pharmacocinétiques minimes, c'est pourquoi aucune modification posologique particulière n'a été recommandée. Toutefois, la monographie de produit indique de façon appropriée que la coadministration de romidepsine et de forts inhibiteurs de CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration de romidepsine.

Une autre étude de phase I portait sur l'effet de doses multiples de rifampine, un inducteur de CYP3A4, sur les propriétés pharmacocinétiques de la romidepsine. On a constaté une augmentation importante de la surface sous la courbe (SSC), d'environ 80 %, ainsi qu'une augmentation de près de 60 % de la Cmax. Comme cause de cette observation, on a suggéré que la rifampine limite probablement l'accès de la romidepsine aux enzymes CYP3A4 induites, ce qui réduit le volume de distribution ainsi que la clairance de romidepsine après la coadministration de rifampine. En raison des changements importants touchant les paramètres pharmacocinétiques, la monographie de produit a été mise à jour conformément à ces résultats, avec un avertissement recommandant d'éviter les forts inducteurs de CYP3A4.

À la dose recommandée, la romidepsine a entraîné une augmentation du rythme cardiaque importante et dépendante de la concentration (augmentation moyenne de 18 à 20 battements par minute par rapport au début de l'étude six heures après l'administration). Les données sur le QTc sont confuses en raison des traitements antérieurs à l'aide d'antiémétiques qui prolongent celui-ci. La monographie de produit a été largement modifiée afin de prendre en compte les problèmes soulevés durant l'examen et pour se conformer aux recommandations des autres inhibiteurs de l'histone-désacétylase (HDAC) en ce qui concerne les effets sur l'ECG.

De plus, le promoteur a confirmé qu'il produirait le rapport d'étude suivant lorsque celui-ci serait disponible : NCI-9008: une étude pharmacocinétique de phase I pour la romidepsine comme agent seul chez des patients atteints de lymphomes, de leucémie lymphoïde chronique ainsi que de tumeurs solides et de divers degré de dysfonctionnement du foie.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Istodax approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'étude pivotale GPI-06-0002 était une étude ouverte de phase II, multicentrique et à un seul groupe de traitement, portant sur l'activité et la tolérabilité de la romidepsine chez des patients [nombre (n) = 131] atteints d'un LTP progressif ou en rechute, confirmé par analyse histopathologique, suite à un traitement systémique antérieur. Les patients ont reçu 14 mg/m² d'Istodax par intraveineuse (IV) sur quatre heures les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

L'étude pivotale a rempli son paramètre primaire d'efficacité, à savoir que 17 patients sur 130 (13,1 %) ont atteint une réponse complète (RC) ou une réponse complète non confirmée (RCnc) [par examen radiographique évalué conformément aux critères de Cheson (International Workshop Criteria, Cheson, 1999)] d'après l'évaluation du comité d'examen indépendant (CEI) à la date limite, du 31 mars 2010. Comme paramètres secondaires, on a constaté un taux de réponse objective (TRO; RC/RCnc+RP) de 26,2 % (34 patients sur 130) et une durée médiane de réponse (DMR) de 353 jours.

En réponse à l'Avis de non-conformité, le promoteur a fourni une nouvelle évaluation mise à jour du CEI concernant le paramètre primaire d'efficacité. La valeur RC+RCnc est passée de 14,6 % à 15,4 % (20 patients sur 130). Le taux global de réponse suivant l'examen du CEI des données mises à jour est resté inchangé, à 26,2 % (34 patients sur 130). Ce suivi prolongé est jugé instructif sur le plan clinique. Chez les patients ayant répondu au traitement, la réponse s'est maintenue pendant une durée médiane de 505 jours, ce qui est considéré comme un avantage significatif sur le plan statistique.

Pour conclure, compte tenu du net besoin médical non satisfait de traitements améliorés pour les patients atteints d'un lymphome T périphérique en rechute ou réfractaire ayant un pronostic défavorable, des données cliniques pertinentes obtenues dans l'étude pivotale sur Istodax, avec des données supplémentaires de l'étude du groupe coopératif NCI, et des comparaisons favorables en matière d'innocuité par rapport aux traitements actuels, le rapport entre les avantages et les risques d'Istodax est positif pour le traitement des patients atteints d'un LTP en rechute ou réfractaire.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Istodax  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Les études à l'appui de la section sur l'innocuité clinique sont les mêmes que celles décrites dans la section Éfficacité clinique.

On considère que le profil d'innocuité d'Istodax chez les patients atteints d'un LTP n'a pas été établi, étant donné que l'étude pivotale était ouverte. Une évaluation détaillée par électrocardiogramme (ECG) a été effectuée afin de déterminer le profil de cardiotoxicité d'Istodax. On reconnaît les limitations d'une étude à un seul groupe de traitement comme celle-ci pour déterminer le profil d'innocuité du produit, mais grâce aux révisions strictes en matière d'innocuité apportées à la monographie de produit, Santé Canada estime que des mesures adéquates d'atténuation des risques sont en place.

On a constaté des préoccupations en matière d'innocuité durant la caractérisation toxicologique de la romidepsine, ainsi qu'une impureté dans le produit pharmaceutique et un ingrédient non médicinal dans la préparation pharmaceutique, mais ces problèmes ont été résolus.

Chez les patients atteints d'un LTP et recevant Istodax, les principaux événements indésirables dans l'étude pivotale et les études secondaires étaient les suivants : troubles gastro-intestinaux (GI) (83 %), toxicité hématologique (66 %), états asthéniques (60 %), infections (53 %) et anomalies cliniques des paramètres chimiques (43 %). Dans l'étude pivotale, plus de 90 % des patients ont subi des événements indésirables dus au traitement (EIDT), et près de 25 % ont développé un EIDT grave. On a constaté des abandons en raison du traitement chez 8,4 % des patients. Par ailleurs, 45,8 % des patients ont connu une administration différée de la dose. Plus de 10 % des patients ont nécessité une réduction de la dose, principalement en raison d'une thrombocytopénie ou d'une neutropénie. Au cours de l'étude, 8 patients sur 131 (6 %) sont décédés. Parmi ces décès, trois étaient dus à la progression de la maladie et cinq à des infections (trois septicémies et deux pneumonies) On a jugé que l'un des décès (0,8%) survenus des suites d'une septicémie (infection) était lié au médicament.

Les anomalies hématologiques dues au médicament étaient très courantes : thrombocytopénie (38 %), neutropénie (30 %) et anémie (24 %). On a constaté des événements indésirables graves chez 46 % des patients, dont 19 % d'infections, y compris pyrexie, sepsie et pneumonie.

Du fait de la conception de phase II de l'étude pivotale (c'est-à-dire sans groupe de comparaison), on ne peut évaluer réellement le profil d'innocuité d'Istodax.

Istodax présente des risques importants étant donné qu'un grand nombre de patients ont connu des événements indésirables graves dus au médicament et ont dû arrêter le traitement en raison de sa toxicité. Néanmoins, la monographie de produit a été grandement modifiée de manière à informer les professionnels de la santé et les patients au sujet des risques liés à l'utilisation d'Istodax. Par ailleurs, Santé Canada est d'avis que toutes les questions mentionnées dans l'avis de non-conformité (ANC) ont été suffisamment abordées par le promoteur.

La monographie de produit approuvée d'Istodax présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Istodax  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Pharmacologie

On attribue l'effet pharmacodynamique de la romidepsine à divers effets biologiques, comme l'inhibition de l'histone-désacétylase (HDAC), l'acétylation des histones et d'autres protéines, l'induction ou la répression de l'expression génétique, l'arrêt du cycle cellulaire, la différenciation, l'inhibition de la croissance cellulaire, l'induction de l'apoptose, la régression morphologique des cellules transformées et l'inhibition de l'angiogenèse. Malgré ces effets, le mécanisme exact de l'action clinique de la romidepsine n'a pas été entièrement caractérisé.

Un ensemble standard d'études pharmacologiques et pharmacodynamiques sur l'innocuité a été effectué afin d'examiner les effets de la romidepsine sur les fonctions essentielles des systèmes cardiovasculaire et respiratoire et du système nerveux central. La capacité de la romidepsine à interagir avec des cibles autres que les HDAC n'a pas été élucidée. Par conséquent, aucune étude pharmacodynamique secondaire officielle n'a été menée. De plus, aucune étude pharmacodynamique sur les interactions médicamenteuses n'a été effectuée.

Pharmacocinétique

La romidepsine est principalement métabolisée par les enzymes CYP3A4. La romidepsine radiomarquée a été largement métabolisée chez le rat, le chien et l'être humain, ou au moins 28 différentes métabolites ont été produites. On a déterminé la structure de ces métabolites, mais leur activité et leur toxicité n'ont pas été évaluées. La romidepsine inhibe les enzymes CYP3A4, CYP2C19 et CYP2D6 à une concentration 20 fois supérieure à la dose clinique. Les renseignements fournis ont été examinés et ajoutés à la monographie de produit.

Toxicologie

Chez la souris, le rat et le chien, l'administration répétée de romidepsine a entraîné des effets toxiques sur les systèmes gastro-intestinal, hématologique, hématopoïétique, cardiaque et reproducteur, ainsi que des modifications des paramètres chimiques dans le sérum. L'exposition était insuffisante chez les espèces testées avec des administrations multiples par rapport à la dose clinique proposée. Les principaux effets de l'administration de la romidepsine chez les animaux étaient la diminution des cellules hématopoïétiques dans la moelle osseuse, accompagnée d'une anémie régénérative et d'une baisse des cellules lymphoïdes dans plusieurs tissus. On a constaté des effets sur le système lymphatique/hématopoïétique à toutes les doses dans les études chez le rat et le chien, par conséquent aucune dose sans effet observable n'a pu être déterminée.

La toxicité de la romidepsine ciblait principalement le thymus, la rate, le foie, le cœur, les reins, la moelle osseuse, les glandes surrénales et salivaires, l'hypophyse, ainsi que les organes reproducteurs des mâles (testicules) et des femelles (ovaire, utérus, vagin). Certains effets toxiques observés pourraient ne pas être réversibles. À des doses inférieures à celle équivalente à la dose clinique humaine, les effets de la romidepsine sur les organes reproducteurs des mâles et des femelles étaient irréversibles. On a observé une toxicité maternelle et fœtale à des doses bien inférieures à la dose humaine proposée. Les effets sur le développement embryo-fœtal de la romidepsine semblent indiquer une tératogénicité.

On a également constaté une toxicité cardiaque chez toutes les espèces à des doses cliniques, notamment des cas de congestion et d'hémorragie dans le cœur, et d'atrophie ou de nécrose myocardique. Par ailleurs, on a constaté un allongement de l'intervalle QT corrigé en fonction du rythme cardiaque (QTc) chez le chien, ce qui est en corrélation avec une inhibition des canaux du gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG) par la romidepsine. La mesure de l'intervalle QT corrigé en fonction des variations du rythme cardiaque a été effectuée selon la méthode de correction de Fridericia.

Les observations précliniques ci-dessus concernant la tératogénicité, la toxicité pour les organes reproducteurs et la toxicité cardiaque ont été ajoutées dans la monographie de produit.

Dans les études précliniques, on a déterminé que le diluant de la romidepsine, qui contient 80 % de propylène-glycol (v/v), entraîne des réactions indésirables. De plus, on a relevé des impuretés dans le produit pharmaceutique final (alcool tert-butyrique). Les concentrations de ces impuretés et du propylène-glycol dans le diluant sont jugées acceptables pour l'indication et la dose proposées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Istodax approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Istodax montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentée, on estime que la durée de conservation proposée de 60 mois est acceptable lorsque le produit est entreposé entre 15 °C et 30 °C.

Toutes les installations participant à la production de ce produit pharmaceutique sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.

 

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