Sommaire des motifs de décision portant sur Pheburane

Pharmacologie clinique

Les troubles du cycle de l'urée englobent un groupe d'erreurs innées du métabolisme causées par une inactivation complète ou partielle de l'une des enzymes du cycle de l'urée, soit la voie biochimique qui permet d'éliminer de l'organisme les déchets azotés. Les défauts de fonctionnement de cette voie métabolique entraînent une accumulation excessive de déchets azotés dans le sang sous forme d'ammoniac, qui est neurotoxique. Ces troubles se caractérisent par des atteintes neurologiques et des épisodes d'hyperammoniémie potentiellement mortels.

Le phénylbutyrate de sodium, l'ingrédient médicinal de Pheburane, est un promédicament rapidement métabolisé en phénylacétate. Le phénylacétate est un composé métaboliquement actif qui se conjugue par acétylation à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine, qui est alors excrétée par les reins. Du point de vue molaire, la phénylacétylglutamine est comparable à l'urée (chacune contenant deux moles d'azote) et fournit en conséquence une voie alternative d'élimination de l'azote.

Pour étayer l'efficacité et l'innocuité de Pheburane, les résultats de l'étude de biodisponibilité comparative LUC-1001, une étude ouverte, croisée et à deux périodes menée chez 13 sujets sains à jeun visant à comparer deux formulations de phénylbutyrate de sodium, ont été fournis. L'objectif consistait à établir que le produit utilisé dans les études recensées était représentatif du produit proposé, Pheburane. Les données ont montré qu'une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium administrée par voie orale, en l'occurrence Pheburane (483 mg/g de granules) du promoteur, était conforme aux exigences de biodisponibilité comparative par rapport au produit de référence européen (940 mg/g de granules).

Aucune étude officielle sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée pour étayer l'autorisation du phénylbutyrate de sodium. Il convient toutefois de faire preuve de prudence lorsque d'autres médicaments susceptibles d'influer sur les effets de réduction de l'azote du phénylbutyrate ou d'augmenter les concentrations plasmatiques d'ammoniac sont administrés (interactions pharmacodynamiques).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Pheburane approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité du phénylbutyrate de sodium dans le traitement des troubles du cycle de l'urée a été évaluée dans une étude multicentrique ouverte de phase III à volet unique regroupant des patients présentant un déficit en carbamyl-phosphate synthétase, en ornithine transcarbamylase ou en argininosuccinate synthétase. Cette étude a été réalisée sans groupe témoin, en raison de considérations déontologiques liées à la gravité des troubles traités et à l'absence d'un traitement efficace pouvant être utilisé aux fins de comparaison. Les résultats quant à l'efficacité ont pu être évalués chez 183 patients admis à l'étude aux États-Unis et au Canada, sur une période de plus de 10 ans. L'examen de Pheburane réalisé par Santé Canada est fondé sur les données de cette étude tirées de trois rapports d'études publiées ainsi que sur un examen effectué par l'Agence européenne des médicaments (EMA).

Les critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la survie, l'incidence des épisodes d'hyperammoniémie, le développement cognitif, la croissance, ainsi que les concentrations plasmatiques d'ammoniac et de glutamine.

La dernière cohorte de patients sur laquelle portait l'examen de l'Agence européenne des médicaments (EMA) comptait 208 patients. Sur les 183 patients évaluables, 122 (67 %) ont reçu un diagnostic de déficit en ornithine transcarbamylase, 39 (21 %), de déficit en argininosuccinate synthétase et 22 (12 %), de déficit en carbamyl-phosphate synthétase. Les patients ont été classés en fonction du moment du diagnostic comme suit : traitement de secours : 72 (39 %); diagnostic prospectif : 14 (8 %); révélation tardive : 29 (16 %); femmes présentant un déficit en ornithine transcarbamylase : 68 (37 %). L'évaluation de l'efficacité globale du phénylbutyrate de sodium s'est avérée difficile, car les patients formaient un groupe hétérogène, présentant différents déficits enzymatiques dont la gravité et l'âge de révélation variaient. Il se peut que les patients recrutés dans la première phase de l'étude (avant 1987) aient atteint l'état d'équilibre à l'aide d'autres médicaments épurateurs d'azote dans le cadre des versions antérieures du protocole de traitement (benzoate de sodium ou benzoate de sodium associé au phénylacétate), avant qu'on leur ait administré du phénylbutyrate. Comme le programme consistait en une étude à un seul groupe de traitement, l'efficacité ne peut être évaluée que par rapport à des témoins historiques.

Le promoteur a présenté trois publications scientifiques essentielles faisant état des preuves à l'appui de l'innocuité et de l'efficacité, qui faisaient partie de la preuve initiale utilisée pour appuyer l'autorisation du phénylbutyrate de sodium en Europe et aux États-Unis, ainsi que l'analyse scientifique de l'examen réalisé par l'EMA en 1999 de la demande d'autorisation initiale de mise en marché du phénylbutyrate de sodium.

Chez les patients atteints d'un trouble à révélation néonatale traités immédiatement ou peu de temps après la naissance, le traitement aigu comprenait une hémodialyse associée à l'administration de benzoate de sodium et de phénylacétate et visait à réduire rapidement les concentrations plasmatiques d'ammoniac. Une fois les concentrations plasmatiques d'ammoniac revenues à la normale, on mettait fin à la dialyse et on administrait par voie orale un traitement de phénylbutyrate de sodium à raison de 450 à 600 mg/kg par jour. Les patients recevaient également un apport en protéine cible de 1,25 à 2 g/kg par jour ainsi que des suppléments d'acides aminés.

Dans la première cohorte de patients, 4 des 16 patients ayant reçu un traitement de secours sont décédés au cours des 15 premiers mois de vie (taux de survie de 75 %). L'évolution des troubles du cycle de l'urée à révélation néonatale était autrefois presque toujours mortelle. Chez quatre des six patients ayant reçu un diagnostic prospectif qui ont été traités à la naissance, le traitement a été interrompu au cours des deux premières années et demie de vie. Trois des treize patients atteints d'un trouble à révélation tardive ont arrêté le traitement après une période indéterminée. Les patientes atteintes d'un déficit en ornithine transcarbamylase ont présenté le pronostic le plus favorable; aucun décès n'a été constaté chez les 26 patientes.

D'après les données les plus récentes sur la survie, 82 patients avaient été traités par le phénylbutyrate de sodium seulement, et 101 patients avaient déjà été traités selon les protocoles antérieurs (benzoate de sodium seul ou associé au phénylacétate). Le taux de survie global était d'environ 80 %. Parmi les décès signalés, 18 sont survenus à l'occasion d'un épisode d'hyperammoniémie aiguë, après l'interruption du traitement par le phénylbutyrate dans certains cas.

Pour les besoins de comparaisons historiques, selon une étude menée en France (1972-2000) chez une population de 217 patients atteints d'un trouble du cycle de l'urée présentant une répartition similaire des déficits enzymatiques, le taux de survie des cas à révélation néonatale était de 16 %, ce qui est inférieur à celui observé dans l'étude américaine, et le taux de mortalité signalé était de 29 % (28/96) chez les cas à révélation tardive. D'après les données historiques provenant d'une étude distincte incluant des femmes hétérozygotes non diagnostiquées pour le déficit en ornithine transcarbamylase, 11 des 61 patientes (18 %) ont subi des épisodes d'encéphalopathie, dont neuf (82 %) sont décédés au cours de ces épisodes ou par la suite. Dans le cadre d'une étude à long terme incluant des femmes présentant un déficit en ornithine transcarbamylase symptomatique traitées par le phénylbutyrate et des des composés apparentés ayant subi au moins un épisode d'hyperammoniémie, on a observé que 29 des 32 patientes ont survécu au moins cinq ans. Ces données confirment l'effet bénéfique du phénylbutyrate sur la mortalité.

Les concentrations plasmatiques d'ammoniac ont été surveillées chez 85 patients pendant des périodes où l'état des patients était cliniquement stable (excluant les épisodes d'hyperammoniémie). D'après 281 mesures, 40 patients (47 %) n'affichaient aucune valeur dépassant la limite supérieure à la normale (LSN). Au total, 6 % des mesures étaient supérieures à 2 fois la LSN. Sur les 148 patients évaluables ayant reçu un traitement d'entretien par le phénylbutyrate de sodium et ayant fait l'objet d'un suivi sur une période de 9 ans, 114 (77 %) ont subi au moins un épisode d'hyperammoniémie ayant nécessité une hospitalisation.

Au moment de l'inscription à l'étude, le poids et la taille des patients traités par le phénylbutyrate étaient inférieurs à la moyenne, les valeurs les plus faibles ayant été observées chez les cas à révélation néonatale recevant un traitement de secours. Les écarts réduits du poids et de la taille selon l'âge sont demeurés relativement stables au fil du temps, ce qui indique à tout le moins que le phénylbutyrate n'a pas eu d'effet négatif sur les trajectoires de croissance prévues des enfants.

Il est difficile d'évaluer l'effet global du phénylbutyrate sur les fonctions cognitives : seuls quelques patients ont été soumis à des évaluations répétées; la fiabilité des estimations obtenues au cours des premiers mois de vie est discutable; différents tests cognitifs ont été utilisés pour évaluer le même patient. Les résultats d'un sous-groupe de filles atteintes d'un déficit en ornithine transcarbamylase traitées à long terme laissent toutefois croire que le traitement a permis une stabilisation des fonctions cognitives.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Pheburane approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité de Pheburane a été établie principalement par la preuve de la biodisponibilité comparative de la formulation de Pheburane et du produit de référence européen.

La caractérisation de l'innocuité du phénylbutyrate de sodium dans l'étude pivotale de phase III, décrite dans la section sur l'Efficacité clinique, reposait largement sur des déclarations spontanées. La consignation des effets indésirables était donc vraisemblablement limitée, et la fréquence des effets indésirables, sous-estimée. Sur les 183 patients, 56 % ont signalé au moins un effet indésirable. Parmi ceux-ci, 36 % étaient liés au système nerveux central et comprenaient une hyperactivité, un trouble de la parole, des convulsions et un retard mental. Il était toutefois très difficile de différencier ces événements des manifestations neurologiques courantes associées aux troubles du cycle de l'urée.

Notons, parmi les autres effets indésirables rapportés le plus couramment, l'aménorrhée et les cycles menstruels irréguliers (23 % des femmes en âge d'avoir des règles), une diminution de l'appétit (4 % des patients), des odeurs corporelles (probablement causées par le métabolite phénylacétate, 3 %) ainsi qu'un goût désagréable ou une aversion du goût (3 %). Les effets indésirables moins fréquents sont les suivants : douleur abdominale, nausées et vomissements, constipation, hémorragie rectale, ulcère peptique, pancréatite, anémie aplastique, ecchymose, arythmie, œdème, acidose tubulaire rénale, dépression, éruption cutanée, céphalées, syncope et prise de poids.

Une neurotoxicité a été observée chez des patients atteints de cancer à la suite de l'administration intraveineuse de phénylacétate, le métabolite actif du phénylbutyrate. Des symptômes, notamment la somnolence et des étourdissements, ont été observés à des concentrations plasmatiques de phénylacétate supérieures à 3,5 mmol/L, qui étaient rapidement réversibles à l'arrêt du traitement. L'importance de ces résultats chez les patients atteints d'un trouble du cycle de l'urée qui sont traités par le phénylbutyrate par voie orale demeure incertaine. La monographie de produit de Pheburane comprend des mises en garde concernant le risque possible de neurotoxicité ainsi que des recommandations concernant la surveillance des concentrations de phénylacétate, au besoin.

À la lumière de sa toxicité pour le développement constatée dans les études sur les rongeurs, Pheburane est contre-indiqué durant la grossesse et l'allaitement.

Les anomalies dans les résultats d'analyse étaient notamment : acidose (14 %), hypoalbuminémie (11 %), anémie (9 %), alcalose (7 %), hyperchlorémie (7 %), hypophosphatémie (6 %), augmentation des concentrations de phosphatase alcaline (6 %) et augmentation des concentrations de transaminases hépatiques (4 %). L'analyse des paramètres de laboratoire, dont les concentrations plasmatiques d'ammoniac, de glutamine, de phénylacétate et de phénylglutamine, est recommandée.

Les limitations de l'examen des publications, et de la base de données cliniques acceptée aux fins de l'examen, sont considérées comme justifiées à la lumière des circonstances spéciales de cette présentation : Pheburane est un médicament servant à traiter une maladie rare, grave et potentiellement mortelle pour laquelle il n'existe aucun traitement sur le marché canadien; la base de données originale sur l'innocuité et l'efficacité n'est pas disponible; le phénylbutyrate de sodium, l'ingrédient pharmaceutique actif, est autorisé et utilisé aux États-Unis ainsi qu'en Europe depuis plus de 15 ans et est considéré comme la norme de soins. On ne prévoit donc pas qu'il y aura d'autres données accessibles pour étayer davantage l'efficacité du médicament. Il convient de noter que, depuis 2000, les patients canadiens atteints d'un trouble du cycle de l'urée ont accès au phénylbutyrate de sodium par l'intermédiaire du Programme d'accès spécial et qu'ils font l'objet d'un suivi étroit dans la pratique clinique par des spécialistes qui possèdent les connaissances et l'expérience nécessaires au traitement de ce type de troubles.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Pheburane approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.