Sommaire des motifs de décision portant sur Pomalyst

Pharmacologie clinique

L'ingrédient médicinal de Pomalyst, la pomalidomide, est un agent immunomodulateur ayant une activité antinéoplasique. C'est un analogue de la thalidomide. Pomalyst agit dans la moelle osseuse en ralentissant la croissance des cellules cancéreuses du myélome. Dans les épreuves cellulaires in vitro, la pomalidomide a inhibé la prolifération et induit l'apoptose des cellules tumorales hématopoïétiques.

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les résultats montrent que Pomalyst est largement métabolisé par les cytochromes P450 (CYP) (principalement les isozymes CYP3A4 et CYP1A2) et par hydrolyse non dépendante des CYP. On devrait éviter la coadministration d'un inhibiteur puissant du CYP1A2 et de Pomalyst en présence d'un fort inhibiteur du CYP3A4, car cela pourrait accroître l'exposition à Pomalyst. Avec la coadministration de la pomalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple (MM), aucun changement des paramètres pharmacocinétiques n'a été observé.

Innocuité pharmacologique

La pomalidomide est structurellement apparentée à la thalidomide, un agent avéré tératogène pour l'être humain qui provoque des anomalies congénitales graves, voire potentiellement fatales. Dans les études non cliniques menées chez les rats et les lapins, la pomalidomide a induit des malformations semblables à celles décrites avec la thalidomide. Si la pomalidomide (Pomalyst) est prise durant la grossesse, elle peut provoquer de graves anomalies congénitales ou la mort du fœtus. Les femmes en mesure de procréer et les hommes doivent appliquer les mesures contraceptives requises. Pour de plus amples renseignements, consultez la section Innocuité clinique du présent document.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Pomalyst pour l'indication précisée. La monographie de produit de Pomalyst présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Pomalyst approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Pomalyst a été évaluée dans le cadre d'une étude pivotale ouverte de phase III, multicentrique et randomisée (CC-4047-MM-003). Cette étude compare l'efficacité et l'innocuité de Pomalyst associé à une faible dose de dexaméthasone (Pomalyst+LD-dex) ou à une dose élevée de dexaméthasone (HD-dex) chez des adultes présentant un myélome multiple ayant rechuté ou réfractaire qui ont déjà reçu au moins deux formes de traitement et chez qui le bortézomib et la lénalidomide ont échoué et dont la maladie a progressé lors du plus récent traitement.

Au total, 455 patients ont participé à l'étude. Ces patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 2:1 dans l'un des deux groupes de traitement. En tout, on a réparti aléatoirement 302 patients dans le groupe Pomalyst+LD-dex (Pomalyst à 4 mg/jour du 1^er au 21^e jour, et 40 mg de dexaméthasone administrés aux jours 1, 8, 15 et 22 selon un cycle de 28 jours). Les 153 patients restants faisaient partie du groupe HD-dex (40 mg administrés aux jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 selon un cycle de 28 jours). Dans les deux groupes, les patients de plus de 75 ans ont reçu 20 mg de dexaméthasone.

Le paramètre primaire de l'étude était la survie sans progression (SSP). La SSP a été analysée par un comité d'adjudication indépendant d'après les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). De plus, la survie globale (SG) était un paramètre secondaire essentiel. Le traitement à l'étude a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie chez les patients. Les patients chez qui la maladie n'a pas progressé, qui étaient intolérants au traitement ou qui ne souhaitaient plus recevoir le traitement de l'étude sont restés inscrits pour la période de suivi de la SSP prévue à la phase de traitement. Après progression de la maladie, les patients du groupe sous HD-dex avaient la possibilité de recevoir Pomalyst seul ou avec la dexaméthasone dans le cadre d'une étude connexe.

La SSP et la SG ont été évaluées pour plusieurs sous-groupes pertinents : sexe, âge, score fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), risque cytogénétique, clairance de la créatinine, taux d'albumine au départ et microglobuline. La durée de la SSP médiane était de 15,7 semaines [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 13, 20,1] dans le groupe Pomalyst+LD-dex contre 8 semaines (IC à 95 % : 7, 9) dans le groupe HD-dex. Le taux de risque (TR) était de 0,45 (IC à 95 % : 0,35, 0,59, p < 0,001). La survie globale (SG) médiane observée dans l'étude pivotale était de 55,4 semaines (IC à 95 % : 45,3, 67,3) dans le groupe Pomalyst+LD-dex et de 35,1 semaines (IC à 95 % : 29,9, 47,1) dans le groupe HD-dex (TR = 0,74, valeur p au test log-rank = 0,028). Indépendamment du sous-groupe évalué, la SSP et la SG ont généralement correspondu à ce qui s'observait dans la population en intention de traiter (IdT) pour les deux groupes de traitement. Les résultats d'efficacité observés dans l'étude pivotale sont étayés par les résultats obtenus dans deux études non pivotales sur l'efficacité. Les résultats de l'étude sont considérés comme étant significatifs sur le plan statistique et pertinents sur le plan clinique pour l'indication prévue.

Il est à noter que le tabagisme peut diminuer l'efficacité du traitement car il réduit l'exposition à la pomalidomide en raison d'un effet inducteur de CYP1A2.

L'indication initiale proposée lors de la présentation de drogue nouvelle (PDN) était la suivante : Pomalyst, en association avec la dexaméthasone, est indiqué pour les patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire chez qui Revlimid (lénalidomide) et le bortézomib ont échoué.

Après l'examen de la soumission, Santé Canada a modifié cette indication de la manière suivante : Pomalyst (pomalidomide), en association avec la dexaméthasone (Pomalyst+LD-dex), est favorable pour les patients atteints de myélome multiple chez qui le bortézomib et la lénalidomide ont échoué et qui ont déjà reçu au moins deux formes de traitement et dont la maladie a progressé lors du plus récent traitement.

Globalement, les données issues de l'étude clinique pivotale montrent que Pomalyst+LD-dex présente un avantage clinique pour l'indication approuvée. Il a apporté une amélioration importante de la SSP et de la SG, et l'on a constaté un taux de réponse plus élevé avec cette association qu'avec HD-dex.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Pomalyst approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Pomalyst (pomalidomide) repose sur les données issues de l'étude pivotale décrite ci-dessus dans la section Efficacité clinique.

D'après les résultats de l'étude pivotale, environ 24 % des patients du groupe Pomalyst+LD-dex ont connu une réduction de la dose de pomalidomide, la plupart du temps en raison de troubles sanguins comme la neutropénie (7,7 %), la thrombocytopénie (6,3 %) et la neutropénie fébrile (1,3 %). De plus, 61,3 % des patients ont dû interrompre l'administration de pomalidomide en raison d'une neutropénie (21 %), d'une thrombocytopénie (8 %), d'une pneumonie (4 %), d'une neutropénie fébrile, d'une détérioration de l'état de santé général (3,7 %), d'une pyrexie (3,7 %), d'une fatigue (2,3 %) ou d'une anémie (2 %).

Les événements indésirables (EI) les plus courants chez les patients recevant Pomalyst+LD-dex étaient liés à des troubles des systèmes sanguins et lymphatiques (anémie, neutropénie et thrombocytopénie), des troubles généraux et problèmes au point d'administration (fatigue, pyrexie et œdème périphérique), ainsi que des infections et infestations (pneumonie). Les EI de grade 3 ou 4 les plus courants étaient la neutropénie, l'anémie, la thrombocytopénie, la pneumonie, la fatigue, la pyrexie et l'œdème périphérique.

Les événements indésirables graves les plus courants étaient la pneumonie, la neutropénie fébrile et la thrombocytopénie. Parmi les patients ayant développé une thrombocytopénie dans l'étude pivotale, la majorité n'ont pas présenté d'hémorragie ou de saignements concomitants, et ce, dans les deux groupes de traitement. Il existe toutefois un risque potentiellement accru d'hémorragie chez les patients recevant Pomalyst.

On considère que la pomalidomide, l'ingrédient médicinal de Pomalyst, peut provoquer des effets tératogènes chez l'être humain. Si Pomalyst est administré pendant la grossesse, il pourrait être nocif pour le fœtus. De plus, on a détecté la présence de pomalidomide dans le sperme des patients de sexe masculin. Il existe donc des risques pour le fœtus en cas de rapports sexuels non protégés entre un patient et une femme enceinte ou une femme en mesure de procréer. Les femmes en mesure de procréer peuvent être traitées au moyen de Pomalyst à la condition d'adopter une contraception appropriée, en utilisant simultanément deux méthodes de contraception efficaces pour prévenir toute exposition fœtale au médicament. Le choix des deux méthodes contraceptives efficaces simultanées reposera sur une discussion concernant les risques et les avantages entre la patiente et un médecin qualifié, qui connaît l'utilisation des méthodes contraceptive. Les patients de sexe masculin doivent également respecter les mesures contraceptives requises.

L'utilisation de Pomalyst+LD-dex s'accompagne d'un accroissement du risque d'événements thromboemboliques veineux (ÉTV), comme la thrombose veineuse profonde (TVP) et l'embolie pulmonaire (EP). Les antécédents d'événements thromboemboliques ou la prise concomitante d'agents érythropoïétiques ou d'autres agents, comme l'hormonothérapie substitutive ou les contraceptifs hormonaux, peuvent aussi accroître le risque thrombotique.

L'administration de Pomalyst peut accroître le risque d'infections chez les patients atteints de MM. Le fait de commencer un traitement par Pomalyst en cas d'infection active ou chez un patient nécessitant un traitement immunosuppresseur peut accroître le risque d'infection grave. L'administration concomitante de la dexaméthasone avec Pomalyst peut accroître le risque d'infection, particulièrement de pneumonie, chez les patients de plus de 65 ans. La réduction posologique appropriée de dexaméthasone pour la population gériatrique n'a pas été suffisamment étudiée. Afin de diminuer le risque d'infection, on recommande de réduire de moitié la dose initiale de dexaméthasone chez les patients de plus de 75 ans.

L'un des risques décelés avec l'utilisation de la pomalidomide est l'apparition de neuropathies périphériques. De plus, Pomalyst présente des risques d'insuffisance cardiaque, d'arythmie cardiaque et de syndrome de lyse tumorale, qui sont des effets de la classe des immunomodulateurs. Ces effets n'ont toutefois pas été observés dans l'étude clinique pivotale de phase III (CC-4047-MM-003).

On a signalé des cas de seconds cancers primitifs chez des patients traités par Pomalyst. Toutefois, le rôle de Pomalyst dans l'apparition de ceux-ci reste à définir.

Plusieurs des risques liés à Pomalyst restent inconnus, comme les interactions médicamenteuses, l'utilisation du produit sans danger pendant l'allaitement, chez les patients atteints d'un dysfonctionnement cardiaque important ou d'une insuffisance hépatique ou rénale, ainsi que les effets de Pomalyst+LD-dex sur les paramètres de l'électrocardiogramme.

Il faut également souligner que la capacité de conduire une automobile ou d'opérer de la machinerie peut-être altérée chez les patients prenant du Pomalyst, dû à la confusion, au niveau de conscience altéré et aux vertiges que la prise du médicament peut entraîner.

Compte tenu de ces risques, on a ajouté dans la monographie de produit approuvée de Pomalyst les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Pomalyst approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.