Sommaire des motifs de décision portant sur Revestive

 

Pharmacologie clinique

Revestive contient comme ingrédient médicinal le téduglutide, un analogue recombinant du peptide-2 de type glucagon (GLP-2) naturellement présent chez l'être humain, un peptide sécrété par les cellules L de l'intestin distal. Le téduglutide diffère du GLP-2 par le fait qu'il présente une substitution du résidu d'alanine avec un résidu de glycine en position 2 de l'extrémité N-terminale. Ce changement confère une résistance in vivo à la dégradation par l'enzyme dipeptidyl-peptidase-IV (DPP-IV), ce qui entraîne une prolongation de la demi-vie du téduglutide.

Le téduglutide se lie aux récepteurs du GLP-2 situés dans les sous-populations intestinales de cellules entéroendocrines, de myofibroblastes sous-épithéliaux et de neurones entériques du plexus myentérique et du plexus sous-muqueux de l'intestin. L'activation de ces récepteurs déclenche la libération locale de multiples médiateurs, y compris le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), le peptide intestinal vasoactif (VIP), le monoxyde d'azote et le facteur de croissance des kératinocytes (KGF). Le GLP-2 est principalement responsable de la préservation et de la croissance de la surface muqueuse gastro-intestinale, rôle qu'il exerce au moyen de la régulation de la prolifération et de l'apoptose de l'épithélium intestinal. De plus, le GLP-2 favorise l'absorption d'énergie par l'intermédiaire de divers mécanismes, notamment l'augmentation de la capacité d'absorption des glucides, des acides aminés et des lipides, la stimulation de l'activité et de l'expression des enzymes digestives de la bordure en brosse, et l'augmentation du transport des nutriments à travers la muqueuse. Le GLP-2 exogène stimule le débit sanguin intestinal et portal, diminue la motilité gastro-intestinale et inhibe la sécrétion d'acide gastrique. Il a été démontré que le téduglutide préserve l'intégrité de la muqueuse en favorisant la réparation et la croissance normale de l'intestin au moyen d'une augmentation de la hauteur des villosités et de la profondeur des cryptes. Le téduglutide est destiné à améliorer l'absorption intestinale des liquides et des nutriments chez les patients atteints du syndrome de l'intestin court (SIC).

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données proviennent de neuf études sur la pharmacologie clinique. L'innocuité cardiaque du médicament a également été examinée chez des volontaires sains dans l'essai clinique de phase I C09-001. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Revestive pour l'indication recommandée.

Pharmacodynamique

La capacité de Revestive à améliorer l'absorption initiale de fluides et nutriments a été étudiée chez 17 patients adultes atteints de SIC traités au moyen de doses quotidiennes de 0,03, 0,10 ou 0,15 mg/kg [nombre total (n) = 2 à 3 par groupe de dose] dans une étude ouverte de détermination posologique, multicentrique, d'une durée de 21 jours. À toutes les doses étudiées administrées par voie sous-cutanée (abdomen), sauf la dose de 0,03 mg/kg/jour, la diminution du débit de la stomie ou du liquide fécal et de l'excrétion de macronutriments a eu pour résultat d'augmenter d'environ 750 à 1000 mL/jour l'absorption du liquide gastro-intestinal (poids humide), ainsi que d'accroître la hauteur des villosités et la profondeur des cryptes de la muqueuse intestinale.

Innocuité cardiaque

Étude C-09-001

L'étude C-09-001 était une étude de phase I, à un seul centre, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et témoin actif, menée en mode croisé et comportant quatre volets. Cette étude était destinée à évaluer les effets électrocardiographiques de doses uniques de Revestive par voie sous-cutanée, en particulier en ce qui concerne la repolarisation cardiaque (intervalle QTc). Au total, 72 hommes et femmes en bonne santé ont été répartis au hasard afin de recevoir une dose sous-cutanée de Revestive (5 mg ou 20 mg de téduglutide), un placebo ou bien 400 mg de moxifloxacine (témoin positif pour l'allongement du QTc).

Les résultats de cette étude ont montré que Revestive augmente la fréquence cardiaque. La proportion de sujets présentant des valeurs aberrantes de fréquence cardiaque élevée > 90 bpm était plus importante au cours du traitement par téduglutide à 5 mg (7,1 %) et à 20 mg (8,6 %) qu'avec le traitement par placebo (4,3 %). De 1 à 16 heures (inclusivement) suivant l'administration d'une seule dose de Revestive à 5 mg, des différences moyennes positives, statistiquement significatives, ont été observées par rapport au placebo, avec une différence maximale moyenne par rapport au placebo de 9,3 bpm [intervalle de confiance (IC) à 90 % : 8,0, 10,6] une heure après l'administration. De 1 à 24 heures (inclusivement) suivant l'administration d'une dose suprathérapeutique de 20 mg, des différences moyennes positives statistiquement significatives ont été observées par rapport au placebo, avec une différence maximale moyenne par rapport au placebo de 9,8 bpm (IC à 90 % : 8,0, 11,5) six heures après l'administration. Par conséquent, une mise en garde concernant l'augmentation de la fréquence cardiaque a été ajoutée dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Revestive.

L'administration de doses uniques de 5 mg et de 20 mg de téduglutide n'a été liée à aucun signe d'effet dû au traitement sur l'intervalle QTcF, la durée du complexe QRS ou l'intervalle PRc. Cette étude avait une valeur limitée comme source de données sur la pression artérielle, étant donné que les évaluations de la pression étaient réalisées seulement 12 h et 24 h après l'administration du médicament, bien après le délai de 4 à 5 h nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T_max) de téduglutide.

Pharmacocinétique

Aucune différence n'a été observée sur le plan pharmacocinétique entre les sujets sains de moins de 65 ans et les sujets de plus de 65 ans qui prenaient Revestive. L'expérience chez les sujets de 75 ans et plus est limitée, et l'on ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez les enfants. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les sexes.

Les sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée présentaient des concentrations maximales (C_max) de téduglutide et une surface sous la courbe (SSC) (10 à 15 %) moins élevées que les sujets sains servant de groupe témoin après une seule dose sous-cutanée de 20 mg de Revestive. De plus, la pharmacocinétique du téduglutide n'a pas été étudiée chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave.

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée à grave ou une néphropathie au stade terminal, la C_max et la SSC_0-inf de téduglutide augmentent en fonction du degré d'insuffisance rénale après l'administration sous-cutanée d'une seule dose de 10 mg de téduglutide. L'exposition au téduglutide était plus élevée chez les sujets en stade terminal de néphropathie que chez les sujets sains selon un facteur de 2,1 (C_max) et de 2,6 (SSC_0-inf). Par conséquent, la dose devrait être réduite de 50 % chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou grave ou d'une néphropathie au stade terminal.

Cancérogénicité

Compte tenu du mécanisme d'action du téduglutide (activité intestinotrophique ou effet pharmacologique favorisant la croissance) et des résultats des études de cancérogénicité effectuées chez le rat et la souris, le téduglutide a le potentiel de provoquer des changements hyperplasiques chez l'être humain, y compris la néoplasie.

Dans le cadre des engagements post-commercialisation, Santé Canada a demandé tous les rapports et la correspondance relatifs aux engagements post-approbation pris envers la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA). Ces documents incluent notamment les résultats d'une étude de registre d'observation, prospective, multicentrique et à long terme portant sur des patients atteints du syndrome de l'intestin court (SIC) traités par téduglutide dans un cadre clinique normal. Cette étude vise à évaluer l'innocuité à long terme du téduglutide, et notamment la possibilité d'augmentation cliniquement significative du risque de cancer colorectal dépassant le risque de base estimé pour un comparateur adéquat.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Revestive approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Revestive a été évaluée principalement dans le cadre de deux études pivotales (CL0600-020 et CL0600-004) et de leur étude de prolongation ouverte à long terme respective (CL0600-021 et CL0600-005). Les résultats de l'étude CL0600-020 ont montré un avantage pour les patients atteints du SIC après l'administration de Revestive, en revanche, les résultats de l'étude CL0600-004 n'ont pas atteint le paramètre primaire d'efficacité. Toutefois, les données tirées de l'étude CL0600-004 ont été prises en compte lors de l'évaluation du profil global d'innocuité et d'efficacité de Revestive et de la décision subséquente.

Études pivotales

Étude CL0600-020

L'étude CL0600-020 était un essai clinique randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, à groupes parallèles, multinational et multicentrique mené chez des adultes atteints du SIC qui dépendaient d'une nutrition parentérale (NP) et intraveineuse (IV) pendant au moins 12 mois et nécessitaient une NP au moins trois fois par semaine.

L'âge moyen (50,3 ans) était le même dans tous les groupes de traitement, la plupart des patients participants ayant moins de 65 ans. Les antécédents médicaux et chirurgicaux, les traitements antérieurs et les médicaments concomitants correspondaient à ceux généralement associés au SIC et étaient globalement bien équilibrés entre les groupes de traitement. La durée moyenne de la dépendance à la NP/IV avant le recrutement était de 6,25 ans (entre 1 et 25,8 années).

Les patients ont été répartis aléatoirement (1 : 1) afin de recevoir le placebo (n = 43) ou bien Revestive à 0,05 mg/kg/jour (n = 43). Le traitement à l'étude a été administré par voie sous-cutanée une fois par jour pendant 24 semaines. Des ajustements du volume de NP/IV (jusqu'à 30 % de diminution) et des évaluations cliniques ont été réalisés aux 2^e, 4^e, 8^e, 12^e, 20^e et 24^e semaines.

Le paramètre d'évaluation primaire de l'efficacité était fondé sur la réponse clinique, définie comme étant une réduction d'au moins 20 % du volume hebdomadaire de NP/IV par rapport au volume initial, cette réduction devant être obtenue à la 20^e et à la 24^e semaine. Les paramètres secondaires importants étaient notamment le pourcentage et la variation absolue du volume de NP/IV entre le début et la 24^e semaine, et le nombre de sujets ayant obtenu une réduction supérieure ou égale à une journée de NP/IV. Le maintien de la réponse pendant au moins trois visites consécutives était également un paramètre secondaire d'efficacité.

Le paramètre primaire d'efficacité de l'étude a été atteint. Les répondeurs (pourcentage dans chaque groupe de traitement) ont été comparés à la population en intention de traiter de cette étude, définie comme étant tous les patients ayant fait l'objet de la répartition aléatoire. Parmi les patients traités par Revestive, 63 % (27/43) ont été considérés comme des répondeurs contre 30 % (13/43) dans le groupe placebo (p = 0,002). À toutes les visites, la variation du volume de NP/IV réel par rapport au volume initial était plus marquée dans le groupe Revestive que dans le groupe placebo. À la 24^e semaine, la réduction moyenne réelle du volume hebdomadaire de NP/IV s'établissait à 4,4 L chez les sujets traités par Revestive (d'un volume initial prétraitement de 12,9 L) comparativement à 2,3 L chez les sujets sous placebo (d'un volume initial prétraitement de 13,2 L/semaine; p < 0,001). L'écart entre les variations en pourcentage observées dans chaque groupe par rapport aux valeurs initiales était statistiquement significatif à la 24^e semaine (réduction de 32,1 % sous Revestive contre 21,0 % sous placebo; p = 0,025).

Le pourcentage de sujets dont la réponse s'est maintenue ≥ trois visites consécutives était plus élevé dans le groupe Revestive (24/43 sujets, 55,8 %) que dans le groupe placebo (12/43 sujets, 27,9 %). La distribution de la durée de la réponse était statiquement significative (p = 0,005).

La proportion de sujets chez qui la réduction du volume de NP/IV était de 20 à 100 % ou de 2 L par rapport au début de l'étude aux 20^e et 24^e semaines était plus élevée sous Revestive (30/43 sujets, 69,8 %) que sous placebo (16/43 sujets, 37,2 %); la différence était statistiquement significative (p = 0,002).

À la 24^e semaine, le soutien alimentaire sous forme de NP/IV a été réduit d'au moins un jour chez 21 sujets du groupe Revestive (53,8 %) et chez neuf sujets du groupe placebo (23,1 %; p = 0,005).

Étude CL0600-004

L'étude CL0600-004 était une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, à trois groupes parallèles et multinationale menée chez des adultes atteints du SIC qui dépendaient d'une NP et IV pendant au moins 12 mois et nécessitaient une NP au moins trois fois par semaine. L'âge moyen était le même dans tous les groupes de traitement, la plupart des patients participants ayant moins de 65 ans. Les antécédents médicaux et chirurgicaux, les traitements antérieurs et les médicaments concomitants correspondaient à ceux généralement associés au SIC et étaient globalement bien équilibrés entre les groupes de traitement et les études.

Les sujets ont été répartis aléatoirement afin de recevoir pendant 24 semaines l'un de ces schémas thérapeutiques : Revestive à 0,05 mg/kg/jour (n = 35), Revestive à 0,10 mg/kg/jour (n = 32) ou placebo (n = 16). Le paramètre d'évaluation primaire de l'efficacité dans cette étude était un score catégorique gradué qui prenait en compte l'intensité et la durée de la réponse à la fin de la période de traitement de 24 semaines. Ce paramètre primaire n'a pas franchi le seuil de signification statistique pour la dose élevée par rapport au placebo, c'est pourquoi les résultats de cette étude sont considérés comme des données à l'appui, principalement sur le plan de l'innocuité.

Une évaluation plus approfondie de la réduction du volume de NP/IV réalisée au moyen du paramètre de réponse (définie comme étant une réduction d'au moins 20 % du volume de NP/IV entre le début et les 20^e et 24^e semaines de l'étude) a démontré que 46 % des sujets traités par Revestive à 0,05 mg/kg/jour ont répondu au traitement comparativement à 6 % des sujets sous placebo (p = 0,010).

Études à l'appui

Étude CL0600-021

L'étude CL0600-021 était une étude ouverte de prolongation de deux ans après l'étude CL0600-020, au cours de laquelle 88 sujets ont reçu Revestive à 0,05 mg/kg/jour. En tout, quatre-vingt-dix-sept pour cent (76/78) des sujets ayant achevé l'étude CL0600-020 ont choisi de participer à l'étude CL0600-021 (37 avaient reçu Revestive; 39 avaient reçu le placebo). En plus, 12 autres sujets ont été admis à l'étude CL0600-021; il s'agissait de patients ayant participé aux phases d'optimisation et de stabilisation de l'étude CL0600-020, mais non à l'étude elle-même en raison de la fermeture des admissions.

Parmi les 39 participants sous placebo à l'étude CL0600-020 qui ont été admis à l'étude CL0600-021, 29 d'entre eux ont complété les 24 mois de traitement par Revestive. Le volume de NP/IV a été réduit en moyenne de 3,11 L/semaine (une réduction additionnelle de 28,3 %) par rapport à ce qu'il était au début de l'étude CL0600-021. Chez 16 (55,2 %) des 29 sujets ayant complété l'étude, le soutien nutritionnel parentéral a été réduit de 20 % ou plus. À la fin de l'étude, le soutien alimentaire sous forme de NP/IV avait été réduit d'une journée par semaine chez 14 sujets (48,3 %), de deux jours par semaine chez sept sujets (24,1 %) et de trois jours par semaine chez cinq sujets (17,2 %). Deux sujets ont été sevrés de la NP/IV pendant qu'ils prenaient Revestive.

Parmi les 12 sujets ayant été admis directement à l'étude CL0600-021, six ont complété les 24 mois de traitement par Revestive. Des effets semblables ont été observés. L'un des six sujets a été sevré de la NP/IV pendant qu'il prenait Revestive.

Parmi les patients ayant reçu Revestive dans cette étude, 30 ont reçu ce médicament durant 30 mois au total (traitement administré durant l'étude CL0600-020 puis durant l'étude CL0600-021). Le soutien nutritionnel parentéral a été réduit de 20 % ou plus chez 28 de ces 30 sujets (93 %). Parmi les répondeurs de l'étude CL0600-020 qui avaient poursuivi le traitement par Revestive durant deux autres années, 96 % (21/22) ont continué de répondre à celui-ci. Le volume de NP/IV (n = 30) a été réduit en moyenne de 7,55 L/semaine (une réduction de 65,6 % par rapport au volume initial). Dix sujets ont été sevrés de la NP/IV pendant qu'ils prenaient Revestive durant 30 mois. Le traitement par Revestive a été maintenu même si les sujets n'avaient plus besoin de soutien alimentaire sous forme de NP/IV. Ces 10 sujets avaient eu besoin de NP/IV durant une période allant de 1,2 à 15,5 ans, et, avant de prendre Revestive, en recevaient entre 3,5 et 13,4 L par semaine. À la fin de l'étude, le soutien alimentaire sous forme de NP/IV avait été réduit d'une journée par semaine chez 21 sujets (70 %), de deux jours par semaine chez 18 sujets (60 %) et de trois jours par semaine chez 18 sujets (60 %) parmi les 30 sujets ayant complété l'étude.

Étude CL0600-005

L'étude CL0600-005 était une étude de prolongation non contrôlée, menée à double insu, s'inscrivant à la suite de l'étude CL0600-004, dans laquelle 65 participants à l'étude CL0600-004 ont reçu Revestive pour une période additionnelle de 28 semaines de traitement. Parmi les répondeurs de l'étude CL0600-004 qui ont été admis à l'étude CL0600-005, 75 % ont continué de répondre à Revestive après un an de traitement.

Dans le groupe de traitement par Revestive à 0,05 mg/kg/jour, le soutien nutritionnel parentéral a été réduit de 20 % ou plus chez 68 % (17/25) des sujets. Le volume hebdomadaire de NP/IV a été réduit en moyenne de 4,9 L/semaine (une réduction de 52 % par rapport au volume initial) après un an de traitement continu par Revestive. Les sujets qui avaient été sevrés de la NP/IV durant l'étude CL0600-004 (n = 2) n'ont eu besoin d'aucun soutien nutritionnel parentéral au cours de l'étude CL0600-005. Un autre sujet ayant pris part à l'étude CL0600-004 a été sevré du soutien nutritionnel parentéral au cours de l'étude CL0600-005.

Analyse globale de l'efficacité

En conclusion, le traitement par Revestive à raison de 0,05 mg/kg/jour dans les études CL0600-020 et CL0600-004 a offert un avantage aux patients atteints de SIC qui dépendent d'un soutien alimentaire par voie parentérale. Le traitement par Revestive a entraîné une réduction du volume de NP/IV requis et, dans l'étude CL0600-020, une réduction d'une journée ou plus du NP/IV chez certains patients.

Les patients ayant répondu au traitement dans l'étude CL0600-020 et qui ont ensuite pris part à l'étude CL0600-021 ont également répondu au traitement dans cette étude. Les résultats de l'étude CL0600-021 ont montré que les effets bénéfiques de Revestive à 0,05 mg/kg/jour sont reproductibles et durables jusqu'à 30 mois de traitement.

Les résultats de l'étude de prolongation à long terme, CL0600-005, ont également montré que les avantages cliniques de Revestive à 0,05 mg/kg/jour sont reproductibles et durables, sans signe d'apparition d'une tolérance jusqu'à 28 semaines supplémentaires de traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Revestive approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Revestive a été évaluée dans les études décrites dans la section Efficacité clinique.

En raison de la taille réduite des échantillons dans les études pivotales, une analyse intégrée de l'innocuité a été réalisée. Dans l'ensemble des études cliniques, 595 sujets ont été exposés à au moins une dose de Revestive (249 années-patients d'exposition; durée moyenne d'exposition : 22 semaines). Parmi les 595 sujets, 173 ont été traités dans le cadre d'études de phase III sur le SIC (77 % à 0,05 mg/kg/jour et 23 % à 0,10 mg/kg/jour).

Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 10 %) chez les patients ayant reçu Revestive, dans l'ensemble des études cliniques (n = 595), étaient les douleurs abdominales (31,3 %), les réactions au point d'injection (21,8 %), les nausées (18,8 %), les maux de tête (16,3 %), la distension abdominale (14,8 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (11,9 %).

Les réactions indésirables rapportées le plus fréquemment (≥ 5 %) chez les patients atteints du SIC ayant participé dans les deux études cliniques randomisées, contrôlées par placebo, à double insu et d'une durée de 24 semaines (CL0600-020 et CL0600-004) étaient les suivants : douleurs abdominales (38 %), nausées (25 %), distension abdominale (20 %), vomissements (12 %), flatulences (9 %), troubles de l'appétit (7 %), infection des voies respiratoires supérieures (26 %), troubles du sommeil (5 %), toux (5 %), hypersensibilité (8 %), hémorragie cutanée (5 %), surcharge liquidienne (12 %) et complication de la stomie gastro-intestinale (42 %).

Dans les études pivotales et de prolongation, une affection maligne a été diagnostiquée chez trois sujets ayant reçu 0,05 mg/kg/jour de Revestive. L'un de ces cas (adénocarcinome métastatique dans le tractus gastro-intestinal) a été jugé par le chercheur comme étant dû à Revestive. Des mesures d'atténuation des risques ont été proposées dans le plan de gestion des risques.

Des polypes colorectaux ont été détectés chez 0,9 % des sujets ayant reçu 0,05 mg/kg/jour de Revestive contre 1,7 % des sujets recevant le placebo. En tout, 12 sujets ont connu un ou plusieurs épisodes d'obstruction ou de sténose intestinale. Une surcharge liquidienne a été détectée chez 11,7 % des sujets ayant reçu 0,05 mg/kg/jour de Revestive contre 6,8 % des sujets recevant le placebo. Par ailleurs, 12 % des patients du groupe Revestive à 0,05 mg/kg/jour et du groupe placebo ont connu une réaction au point d'injection. La majorité de ces réactions étaient de gravité modérée, et aucun cas n'a entraîné l'abandon du médicament. L'observation considérablement anormale la plus fréquente dans les valeurs de laboratoire était la protéine C-réactive (CRP) ≥ 21 mg/L, signalée chez 25 % des sujets ayant reçu Revestive à 0,05 mg/kg/jour comparativement à 8,6 % des sujets recevant le placebo.

Le téduglutide présente une réactivité croisée au GLP-2 naturel. Les anticorps anti-téduglutide ne semblent avoir aucune incidence sur l'efficacité et l'innocuité à court terme; on ignore cependant leur incidence à long terme. D'après les renseignements sur l'innocuité post-commercialisation provenant d'autres pays, les réactions indésirables suivantes ont été signalées chez des patients recevant Revestive : arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque et hémorragie cérébrale.

Analyse globale de l'innocuité

Les données cliniques recueillies auprès d'environ 600 patients ayant reçu Revestive dans le cadre d'études cliniques (249 années-patients d'exposition) indiquent que ce produit a un profil d'innocuité acceptable pour cette population de patients, pour qui il n'existe actuellement aucun traitement autorisé au Canada. La monographie de produit approuvée de Revestive présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Revestive approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.