Sommaire des motifs de décision portant sur Arepanrix H5N1

 

Pharmacologie clinique

Depuis 1959, seuls quelques cas d'infection de l'être humain par un virus de la grippe aviaire ont été documentés. Les premiers cas documentés d'infection d'êtres humains par le virus H5N1, une souche hautement pathogène, datent de 1997.

Le mécanisme d'action du vaccin Arepanrix H5N1 repose sur sa capacité à induire la production d'anticorps contre l'hémagglutinine (HA) virale, une protéine cruciale pour la pénétration cellulaire du virus, ce qui empêche la fixation de celui-ci sur les cellules épithéliales respiratoires humaines. Aucune corrélation directe n'a été établie entre des taux précis de titre d'anticorps inhibiteurs de l'hémagglutination (IH) et le niveau de protection contre la grippe, mais on a utilisé les titres d'anticorps afin de mesurer l'activité du vaccin. Dans certaines études de provocation chez l'humain portant sur d'autres virus de la grippe, on a déterminé que des titres d'anticorps de ≥1:40 offrent une protection contre la maladie chez jusqu'à 50 % des patients.

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée durant le développement clinique d'Arepanrix H5N1, car ce type d'études ne s'applique pas directement aux vaccins. On a toutefois évalué les réactions immunitaires afin de mesurer l'efficacité clinique du vaccin Arepanrix H5N1.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Arepanrix H5N1 approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Aucune étude d'efficacité n'a été présentée dans le cadre de cette présentation de drogue nouvelle étant donné que l'on ne peut obtenir des données sur l'efficacité d'un vaccin contre la grippe pandémique ou prépandémique qu'en présence d'une souche pandémique en circulation. Par conséquent, on a évalué l'efficacité du vaccin Arepanrix H5N1 en fonction de l'immunogénicité, conformément aux lignes directrices réglementaires émises par l'OMS et les autres grands organismes de réglementation. Les données sur l'immunogénicité recueillies au cours du développement d'un vaccin reposent sur trois aspects principaux :

• L'immunogénicité contre la souche du vaccin (réaction homologue);
• L'immunité croisée contre les souches dérivées (réaction hétérologue); et
• La persistance de la réaction immunitaire.

Les études cliniques soumises ont évalué l'immunogénicité du vaccin Arepanrix H5N1 en fonction de sa capacité à induire la production d'anticorps contre l'hémagglutinine (HA), détectée à l'aide de l'épreuve d'inhibition de l'hémagglutination (IH). La quantité d'anticorps anti-HA est exprimée sous forme de titre moyen géométrique (TMG). Les paramètres sérologiques suivants, générés par l'épreuve d'IH, ont servi de critères d'évaluation de l'immunogénicité du vaccin Arepanrix H5N1 :

• Taux de séroconversion (TSC) : proportion de sujets qui étaient séronégatifs avant la vaccination et qui présentent après la vaccination un titre ≥ 1:40, c'est-à-dire (c-à-d.) potentiellement protecteur, ou qui étaient séropositifs avant la vaccination et qui présentent un titre quatre fois plus élevé après la vaccination;
• Taux de séroprotection (TSP) : proportion de sujets qui présentent un titre d'anticorps IH ≥ 1:40 après la vaccination;
• Facteur de séroconversion (FSC) ou facteur d'augmentation de la moyenne géométrique (FAMG) : rapport entre le titre d'anticorps IH après et avant la vaccination.

Par ailleurs, l'immunogénicité du vaccin Arepanrix H5N1 a été évaluée au moyen d'un test de neutralisation virale. Pour évaluer la réaction de neutralisation du virus, on a calculé le pourcentage de sujets qui présentaient un titre d'anticorps neutralisants dans le sérum au moins quatre fois supérieur (avant et après l'administration de la première dose, ou avant et après l'administration du rappel).

Le premier vaccin H5N1, désigné « Q-Pan », est celui qui fait l'objet de la présente demande d'autorisation de mise en marché. Il contient l'antigène du virus H5N1 fragmenté produit par ID Biomedical Corporation of Quebec, une société qui exerce au Canada pour le compte de GlaxoSmithKline et dont les installations sont situées au Québec (au Canada). Le procédé de fabrication du vaccin Q-Pan (Arepanrix H5N1) par ID Biomedical Corporation of Quebec est le même procédé que celui du vaccin contre la grippe saisonnière de cette société, FluLaval (également connu sous le nom international de Fluviral). Des études portant sur deux vaccins H5N1 fabriqués par GlaxoSmithKline ont été soumises dans le cadre de cette présentation de drogue nouvelle (PDN). Le deuxième vaccin H5N1, désigné « D-Pan », contient l'antigène du virus H5N1 fragmenté produit dans les installations de GlaxoSmithKline situées à Dresde (en Allemagne), selon le même procédé de fabrication que le vaccin contre la grippe saisonnière de GlaxoSmithKline, Fluarix, qui est également fabriqué à Dresde.

Dans les études portant sur le vaccin H5N1 Q-Pan, l'antigène est dérivé de la souche A/Indonesia/5/2005 pour le vaccin contre la grippe H5N1 contenant l'adjuvant AS03 qui est fabriqué au Québec. Bien qu'il existe des différences entre les deux procédés de fabrication de l'antigène H5N1, ces deux vaccins (Q-Pan et D-Pan) contiennent la même quantité d'antigènes (3,75 μg) et le même adjuvant (AS03); en revanche, l'antigène utilisé dans ces vaccins n'est pas le même. Dans les études portant sur le vaccin H5N1 D-Pan, l'antigène examiné à titre d'information d'appui est dérivé de la souche A/Vietnam/1194/2004 pour le vaccin contre la grippe H5N1 contenant l'adjuvant AS03 qui est fabriqué à Dresde.

Les données issues des études cliniques qui accompagnent la présente PDN sont les suivantes :

• Six études sur H5N1 Q-Pan : 001, 002 (étude pivotale), 005, 009, 010 et 011;
• Trois études à l'appui sur H5N1 D-Pan : 007, 009/022/023 et 012.

Pour prendre sa décision, Santé Canada s'est principalement fondé sur les données provenant de l'étude clinique Q-Pan-H5N1-002 de phase III.

Étude Q-Pan-H5N1-002 (pivotale)

L'étude Q-Pan-H5N1-002 était une étude multicentrique de phase III à l'insu de l'observateur, randomisée et contrôlée par placebo. Son but était d'évaluer l'innocuité et l'immunogénicité de l'antigène H5N1 du vaccin Q-Pan administré en deux doses (aux jours 0 et 21) en association avec l'adjuvant AS03 chez les adultes de 18 ans et plus. Une solution saline a servi de témoin inactif.

Le paramètre primaire d'immunogénicité a été déterminé en mesurant les titres d'IH de virus homologue au vaccin 21 jours après l'administration de la deuxième dose (42^e jour). On a également évalué l'immunogénicité selon deux tranches d'âge : de 18 à 64 ans et plus de  64 ans.

Cette étude visait également à évaluer l'uniformité d'un lot à l'autre du produit en analysant trois lots consécutifs d'antigène du vaccin Q-Pan H5N1 en association avec trois lots consécutifs d'adjuvant AS03. On a examiné l'uniformité d'après les TMG (la réaction d'IH au virus homologue au vaccin).

Le protocole d'étude comprenait huit groupes, les sujets étant répartis par âge et randomisés selon un rapport de 1:1:1:1 pour recevoir l'un des quatre traitements (trois lots du vaccin et un placebo), selon le schéma suivant :

• Groupe A (18 à 49 ans) : antigène H5N1 Q-Pan (lot A) avec adjuvant (lot 1);
• Groupe B (18 à 49 ans) : antigène H5N1 Q-Pan (lot B) avec adjuvant (lot 2);
• Groupe C (18 à 49 ans) : antigène H5N1 Q-Pan (lot C) avec adjuvant (lot 3);
• Groupe D (18 à 49 ans) : placebo;
• Groupe E (50 à 64 ans) : antigène H5N1 Q-Pan (lot A, B ou C) avec adjuvant (lot 1, 2 ou 3);
• Groupe F (50 à 64 ans) : placebo;
• Groupe G (plus de 64 ans) : antigène H5N1 Q-Pan (lot A, B ou C) avec adjuvant (lot 1, 2 ou 3);
• Groupe H (plus de 64 ans) : placebo.

Le schéma thérapeutique était le suivant : on a administré aux sujets une dose soit du vaccin Arepanrix H5N1 soit du placebo au jour 0 et une deuxième dose au 21^e jour. Le traitement randomisé correspondant a été administré par injection intramusculaire dans le muscle deltoïde du bras non dominant au jour 0, puis la deuxième dose dans le bras dominant au 21^e jour.

La durée de l'étude (du début de la participation à la dernière visite de suivi) était d'environ un an (364 jours) pour chaque sujet. En tout, 4561 sujets ont participé à l'étude Q-Pan-H5N1-002 et ont été vaccinés, dont 3422 dans le groupe Q-Pan et 1139 dans le groupe placebo.

Analyse de l'immunogénicité

L'immunogénicité a été déterminée dans un sous-ensemble de sujets désigné sous le nom de cohorte « conforme au protocole » pour l'analyse de l'immunogénicité (CAP-I). La cohorte CAP-I était constituée de tous les sujets évaluables (c.-à-d., ceux qui remplissaient tous les critères d'admissibilité, qui se sont conformés aux procédures définies dans le protocole et qui n'ont pas présenté de critère d'élimination au cours de l'étude), pour lesquels on a recueilli un ensemble complet de données concernant les mesures des paramètres d'immunogénicité requises pour les paramètres primaires d'évaluation. Les paramètres primaires d'évaluation de l'immunogénicité étaient les réactions d'anticorps IH au 42^e jour (TSC et TSP) contre le virus homologue au vaccin chez les sujets recevant deux doses du vaccin Q-Pan. Le TSP et le TSC ont été calculés et présentés pour les deux tranches d'âge.

Résultats d'immunogénicité (42^e jour)

Selon les résultats d'immunogénicité obtenus dans le cadre de l'étude Q-Pan-H5N1-002 au 42^e jour, le vaccin Arepanrix H5N1 a provoqué une forte réaction immunitaire contre la souche de vaccin A/Indonesia/05/2005 dans les deux tranches d'âge, alors que les sujets du groupe placebo ont présenté une faible réaction immunitaire, comme on peut le voir dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1 : Réactions d'anticorps inhibiteurs de l'hémagglutination (IH) de la souche A/Indonesia/5/2005 au 42^e jour (21 jours après la deuxième dose)

Groupe de traitement	Taux de séroconversion (TSC) % de sujets séroconvertis [intervalle de confiance (IC): 95 %]	Taux de séroprotection (TSP) : % de sujets avec un titre d'inhibition de l'hémagglutination (IH) réciproque ≥ 40 [intervalle de confiance (IC): 95 %]
Q-Pan, 18-60 ans	91,0 (89,4, 92,4)	91,0 (89,4, 92,4)
Placebo, 18-60 ans	1,5 (0,0, 7,9)	1,5 (0,0, 7,9)
Q-Pan, > 60 ans	76,4 (72,3, 80,1)	76,8 (72,8, 80,5)
Placebo, > 60 ans	2,1 (0,1, 11,1)	2,1 (0,1, 11,1)

Les résultats obtenus au 42^e jour après l'administration de deux doses du vaccin Q-Pan montrent que la réaction immunitaire induite par le vaccin Arepanrix H5N1 répond aux critères d'immunogénicité internationalement reconnus.

En ce qui concerne la réaction de neutralisation virale, les résultats 21 jours suivant l'administration de la deuxième dose montrent des taux de réaction contre la souche du vaccin de 94,4 % chez les 18-60 ans et de 80,4 % chez les plus de 60 ans.

Persistance de la réaction immunitaire (182^e jour)

Dans le cadre de l'étude Q-Pan-H5N1-002, on a également évalué la persistance des réactions d'anticorps au 182^e jour pour les anticorps IH homologues uniquement. Une analyse de l'immunogénicité a été réalisée dans la cohorte CAP-I. Les résultats de cette analyse montrent qu'au 182^e jour, le TSC d'anticorps IH anti-souche A/Indonesia/05/2005 était de 62,0 % chez les 18-60 ans et de 62,5 % chez les plus de 60 ans. Le TSP était de 62 % chez les 18-60 ans et de 63,5 % chez les plus de 60 ans.

Uniformité d'un lot à l'autre

L'uniformité d'un lot à l'autre a été évaluée en calculant le ratio par paire des valeurs de TMG pour les titres d'IH réciproque avec la souche A/Indonesia/5/2005 induits par les trois groupes de traitement représentant trois lots consécutifs d'antigène combinés à trois lots consécutifs d'adjuvant. Le critère de réussite était que les limites de l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % restent entièrement entre 0,67 et 1,5 pour les trois ratios par paire. Les résultats de l'uniformité d'un lot à l'autre sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2 : Ratios des titres moyens géométriques (TMG) ajustés d'anticorps inhibiteurs de l'hémagglutination (IH) pour la souche A/Indonesia/5/2005 au 42^e jour pour tous les lots de vaccin Q-Pan chez les sujets de 18 à 49 ans

Titre moyen géométrique ajusté (TMG)	Lot A de Q-Pan		Lot B de Q-Pan		Lot C de Q-Pan
	N	TMG	N	TMG	N	TMG
	394	275,8	379	291,7	394	333,5
	Ratio de TMG ajusté (IC à 95 %*)
Lot A de Q-Pan et lot B de Q-Pan	0,95 (0,78, 1,15)
Lot A de Q-Pan et lot C de Q-Pan	0,83 (0,68, 1,00)
Lot B de Q-Pan et lot C de Q-Pan	0,87 (0,72, 1,06)

* Intervalle de confiance (IC)

L'uniformité d'un lot à l'autre a été démontrée pour tous les ratios par paire de valeurs de TMG.

Réaction immunitaire croisée contre une souche hétérologue

On a évalué la réaction immunitaire croisée contre une souche hétérologue A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) dans le cadre de l'étude clinique Q-Pan-H5N1-001, où des sujets de 18 à 64 ans (n = 144) ont reçu deux doses du vaccin à 21 jours d'intervalle. Les résultats de TSP, de TSC et de FSC contre la souche A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) étaient respectivement de 63,9 %, 61,8 % et 7,6 % 21 jours après la deuxième dose.

Outre l'essai Q-Pan-H5N1-001, d'autres études cliniques ont également mesuré la réaction croisée contre trois souches H5N1 hétérologues (c.-à-d., A/Vietnam/1194/2004, A/turkey/Turkey/1/2005 et A/Anhui/01/2005). Le vaccin semble induire une certaine réaction immunitaire croisée à ces souches H5N1 hétérologues, mais les réactions d'IH obtenues étaient bien inférieures contre ces souches par rapport à la souche homologue (souche du vaccin), en particulier sur le plan des TMG. De plus, les réactions immunitaires semblent plus fortes contre les souches hétérologues qui appartiennent au même clade que celui du vaccin par rapport aux souches de clades différents.

Durant l'examen des résultats de réaction croisée, on a également remarqué que les réactions d'IH semblent variables d'une étude à l'autre. De plus, on a noté que parmi les études pertinentes soumises, l'analyse de la réaction immunitaire croisée n'était pas un objectif explicitement prédéfini de l'étude. Au vu de ces observations, Santé Canada a conclu que les preuves sont insuffisantes pour appuyer l'indication d'Arepanrix H5N1 (A/Indonesia/5/2005) contre la grippe causée par les variantes de sous-type autres que celle de la souche que contient le vaccin. Par conséquent, Santé Canada approuve l'indication d'Arepanrix H5N1 pour l'immunisation active des adultes de 18 ans et plus contre la grippe causée par le virus de sous-type H5N1 (c.-à-d., A/Indonesia/5/2005), bien que la monographie de produit d'Arepanrix H5N1 contienne certaines données sur la protection croisée.

Réaction immunitaire après rappel hétérologue

Deux études (Q-Pan-H5N1-005 et Q-Pan-H5N1-010) ont fourni des données sur l'administration d'Arepanrix H5N1 (contenant la souche A/Indonesia/5/2005) en primo-immunisation, et du vaccin H5N1 contenant la souche A/turkey/Turkey/1/2005 en rappel. Cependant, les souches administrées en primo-immunisation et en rappel sont très proches (toutes deux des souches de clade 2); par conséquent, il est impossible d'extrapoler les résultats plus largement à d'autres souches d'Arepanrix H5N1 utilisées en rappel après une primo-immunisation à l'aide d'Arepanrix H5N1 (Indonesia). Bien que dans l'étude D-Pan-H5N1-012 les souches H5N1 utilisées pour la primo-immunisation et le rappel appartiennent à des clades différents (respectivement souche A/Vietnam/1194/2004 et souche A/Indonesia), les données issues de cette étude n'ont qu'une valeur de soutien, car l'étude en question portait sur un autre vaccin (D-Pan, avec la souche A/Vietnam/1194/2004).

Santé Canada conclut que les preuves sont insuffisantes pour étayer l'utilisation d'Arepanrix H5N1 (A/Indonesia/5/2005) en primo-immunisation pour un vaccin H5N1 contenant une autre souche H5N1. Les études à l'appui, Q-Pan-H5N1-005, Q-Pan-H5N1-010 et D-Pan-H5N1-012 sont toutes trois des études de phase II qui comprennent plusieurs groupes d'étude et des analyses multiples faisant intervenir divers objectifs primaires et secondaires. On ne peut donc pas tirer de conclusions définitives de ce type d'analyse.

Études cliniques chez l'enfant

Aucune étude clinique sur le vaccin Arepanrix H5N1 (Q-Pan) n'a été réalisée chez l'enfant. Cependant, l'étude clinique D-Pan-H5N1-009/022/023, portant sur le vaccin D-Pan-H5N1, a été menée auprès d'enfants. Dans cette étude sur D-Pan, on a administré à des enfants entre 3 et 5 ans et entre 6 et 9 ans deux doses de l'une des trois formulations suivantes : une dose complète de vaccin D-Pan (3,75 μg HA/AS03_A), une demi-dose de vaccin (1,9 μg HA/AS03_B) ou bien une formulation contenant une dose complète d'antigène et une demi-dose d'AS03 (3,75 μg HA/AS03_B). Les deux doses ont été administrées à 21 jours d'intervalle.

Au 42^e jour, 21 jours après l'administration de la deuxième dose, on a constaté que les TSC correspondant aux anticorps IH contre la souche du vaccin A/Vietnam/1194/2004 étaient élevés (95,9 à 100 %) avec les trois formulations de vaccin H5N1 contenant l'adjuvant AS03. Au 42^e jour, aucune séroconversion ou séroprotection (0 %) n'a été observée dans le groupe témoin ayant reçu Fluarix. Les données obtenues semblent plutôt en faveur de l'administration d'une dose complète pour adulte de HA et de AS03 par rapport aux formulations utilisant une demi-dose d'AS03 avec une dose complète ou une demi-dose de HA, en particulier sur le plan des TMG d'anticorps IH. Il faut toutefois tenir compte également des données sur l'innocuité et la réactogénicité afin de choisir la formulation adéquate pour cette tranche d'âge.

Études d'efficacité

On a également obtenu des données supplémentaires à l'appui de l'efficacité du vaccin Arepanrix H5N1 grâce à la publication de trois rapports d'étude d'efficacité indépendants effectués au Canada durant le programme de vaccination de 2009-2010 contre la grippe H1N1 pandémique. Chacun de ces rapports montre une efficacité très élevée (86 à 100 %) suite à la vaccination à l'aide d'Arepanrix H1N1 contenant la souche A/California/7/2009 (H1N1) et l'adjuvant AS03.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Arepanrix H5N1 approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le profil d'innocuité clinique du vaccin Arepanrix H5N1 a été déterminé d'après les résultats obtenus auprès de 5078 personnes de 18 ans ou plus ayant reçu le vaccin Q-Pan.

Dans l'étude pivotale de phase III (Q-Pan-H5N1-002), on a recueilli les EI en demandant aux sujets de noter leurs éventuels symptômes locaux et généraux pendant sept jours dans un journal. On a également consigné les EI correspondant aux symptômes mentionnés spontanément jusqu'au 42^e jour. On a aussi noté les événements indésirables graves (EIG) jusqu'au 182^e jour (6 mois) suivant la vaccination.

Lorsqu'on compare les sujets ayant reçu le vaccin Arepanrix H5N1 et ceux ayant reçu le placebo, on constate que l'incidence d'EI locaux et généraux mentionnés sur demande est plus élevée parmi ceux qui ont reçu Arepanrix H5N1, 87,4 % d'entre eux ayant signalé (sur demande ou de façon spontanée) au moins un événement durant la période de suivi de sept jours, contre 51,9 % des sujets ayant reçu le placebo. Ces EI n'étaient généralement pas graves. Les EI locaux mentionnés sur demande étaient notamment les suivants : douleurs, rougeurs, gonflement, induration et ecchymose. Les EI généraux mentionnés sur demande étaient notamment les suivants : fièvre, fatigue, céphalées, myalgie, frissons, arthralgie et sudation accrue. L'EI local le plus couramment signalé sur demande dans les groupes vaccin et placebo était la douleur au point d'injection. Lorsqu'on analyse les résultats par tranche d'âge (18-64 ans et plus de 64 ans), on observe une réactogénicité légèrement plus faible chez les sujets âgés.

Parmi les EI mentionnés de façon spontanée, l'incidence d'EI était pratiquement la même dans le groupe ayant reçu le vaccin et dans le groupe placebo, 38 % et 35 % des sujets ayant signalé au moins un événement, respectivement.

L'étude Q-Pan-002 n'a révélé aucune augmentation visible des EIG entre le groupe Arepanrix H5N1 et le groupe placebo. D'après l'évaluation des liens de causalité, aucun des EIG signalés n'a été considéré comme étant dû au vaccin.

De manière à confirmer le profil d'innocuité du vaccin Arepanrix H5N1, une synthèse intégrée sur l'innocuité a été effectuée en 2011. Cette synthèse reprenait les résultats de 28 études portant sur les vaccins H5N1 ou H1N1 D-Pan ou Q-Pan. Ces analyses intégrées de l'innocuité visaient principalement à examiner le contraste entre les vaccins monovalents contenant l'adjuvant AS03 et les produits témoins sans adjuvant. Lors de l'analyse de ces données intégrées, en se limitant aux études cliniques portant sur les vaccins H5N1, on a observé un déséquilibre dans les taux de maladies d'origine immunologique potentielles (MOIp) entre les différents groupes de traitement, ce qui peut s'expliquer par la taille asymétrique des échantillons H5N1/AS03 et témoin. Cependant, lorsque les résultats des études sur les vaccins H5N1 sont combinés à ceux des études cliniques sur les vaccins H1N1, on ne constate plus aucun déséquilibre concernant le taux de MOIp.

À l'heure actuelle, on ne dispose pas de données suffisantes pour évaluer la probabilité d'un lien de causalité entre les vaccins contenant un adjuvant et les maladies d'origine immunologique potentielles, compte tenu du nombre réduit d'événements et des limites globales de la synthèse intégrée sur l'innocuité (comme les différences de conception entre les études, l'utilisation de différents vaccins et témoins, les différences portant sur la collecte de données sur l'innocuité entre les études).

Population pédiatrique

Dans une étude clinique à l'appui (D Pan-H5N1-009/022/023), on a évalué la réactogénicité et l'innocuité du vaccin chez des enfants entre 3 et 5 ans et entre 6 et 9 ans ayant reçu deux doses de l'une des trois formulations suivantes : une dose complète de vaccin D-Pan (3,75 μg HA/AS03_A), une demi-dose de vaccin (1,9 μg HA/AS03_B) ou bien une formulation contenant une dose complète d'antigène et une demi-dose d'AS03. Les deux doses ont été administrées à 21 jours d'intervalle.

Sur demande, le symptôme local le plus couramment signalé était la douleur, avec une incidence comprise entre 41 et 73,5 % globalement par dose, et avec une incidence de symptômes de grade 3 comprise entre 2 et 6 %. Les autres symptômes signalés étaient moins fréquents, avec une incidence maximale de 24,7 % globalement par dose. On n'a constaté aucune différence visible entre les diverses formulations de vaccin, à l'exception de la douleur, signalée plus fréquemment dans le groupe ayant reçu la dose complète de vaccin. La douleur a également été signalée plus couramment par les enfants plus âgés.

Chez les enfants de 3 à 5 ans, les EI généraux signalés sur demande les plus fréquents étaient la perte d'appétit et l'irritabilité, suivis par la fièvre et la somnolence. L'incidence de symptômes généraux était plus élevée chez les sujets ayant reçu la dose complète de vaccin que chez ceux ayant reçu une demi-dose.

Chez les enfants de 6 à 9 ans ayant reçu les formulations d'une demi-dose d'AS03 avec une dose complète ou une demi-dose de HA, les symptômes les plus fréquents étaient les céphalées et la myalgie, sans différence notable entre les deux groupes. Sur demande, les enfants ayant reçu la dose complète de vaccin ont signalé davantage de symptômes généraux, les plus fréquents étant les céphalées et la fièvre.

Dans le groupe recevant la dose complète de vaccin, on a constaté une augmentation du nombre de cas de fièvre entre la première et la deuxième dose, passant de 8,2 à 31,3 % chez les enfants de 3 à 5 ans et de 12,2 à 32,7 % chez les enfants de 6 à 9 ans.

Aucun décès et aucun EIG n'ont été signalés durant la phase de vaccination active de l'étude (jusqu'au 51^e jour).

Expérience post-commercialisation

Arepanrix H5N1 ne présente pas d'expérience post-commercialisation. Cependant, deux autres vaccins contenant l'adjuvant AS03, Pandemrix H1N1 et Arepanrix H1N1, ont été largement utilisés durant les campagnes contre la grippe H1N1 pandémique de 2009-2010. Les deux vaccins contre la grippe H1N1 pandémique ont été généralement bien tolérés chez les adultes et les enfants. Des études épidémiologiques portant sur Pandemrix H1N1 (fabriqué à Dresde, en Allemagne) réalisées dans plusieurs pays européens ont montré un risque 5 à 14 fois plus élevé de narcolepsie, avec ou sans cataplexie, chez les enfants et les adolescents vaccinés que ceux n'ayant pas été vaccinés. Ce résultat correspond à un risque absolu allant de trois à sept cas supplémentaires sur 100000 sujets vaccinés. Cette augmentation du risque n'a pas été observée chez les adultes de 20 ans ou plus. Le lien entre Pandemrix (H1N1) et la narcolepsie est encore en cours d'étude. À l'heure actuelle, aucun cas de narcolepsie n'a été signalé dans le cadre des essais cliniques sur le vaccin H5N1. Des renseignements sur la narcolepsie ont toutefois été ajoutés à la monographie de produit d'Arepanrix H5N1 par mesure de précaution.

On ne dispose d'aucunes données sur l'innocuité et l'immunologie chez les femmes enceintes concernant le vaccin Arepanrix H5N1. Toutefois, les données issues de la vaccination de femmes enceintes à l'aide de vaccins trivalents contre la grippe saisonnière ne semblent pas indiquer de résultats indésirables chez le fœtus ou la mère attribuables au vaccin.

Le promoteur a présenté à Santé Canada un PGR relativement à Arepanrix H5N1. Ce PGR décrit les problèmes d'innocuité connus ou possibles, présente le plan de surveillance prévu et précise les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au vaccin. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Arepanrix H5N1 approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.