Sommaire des motifs de décision portant sur Bridion

Pharmacologie clinique

Bridion est un agent de liaison spécifique de certains myorelaxants doté d'une structure de gamma cyclodextrine modifiée. Il encapsule les bloqueurs neuromusculaires stéroïdiens, notamment le rocuronium et le vécuronium, en formant un complexe avec ces derniers. Le complexe médicamenteux est ensuite éliminé par l'urine. Le mécanisme d'action de Bridion diffère de celui des méthodes habituelles utilisées pour inverser les effets du bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium.

Les études de pharmacologie clinique ont fourni une caractérisation appropriée du sugammadex (ingrédient médicamenteux de Bridion) pour appuyer l'utilisation de Bridion pour la décurarisation après un bloc neuromusculaire modéré à profond induit par le rocuronium ou le vécuronium. Il est à noter, cependant, que des études spécifiques n'ont pas été menées chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique puisque Bridion n'est ni métabolisé ni éliminé par le foie chez l'humain.

En outre, il a été établi que le sugammadex augmentait le temps de thromboplastine partielle (TPP) et le temps de prothrombine (TP) du plasma humain in vitro et in vivo. Dans des études cliniques chez des patients soumis à une chirurgie pour une fracture de la hanche, chirurgie qui nécessite une thromboprophylaxie de routine, de légères augmentations transitoires du TTP et du temps de prothrombine (TP) exprimé en rapport international normalisé (RIN) ont été observées. Cependant, ces observations ne se sont pas traduites par une augmentation du risque hémorragique avec Bridion comparé aux méthodes de décurarisation classiques.

Le sugammadex à des doses plus élevées peut aussi modifier les résultats d'analyses en laboratoire (p. ex., œstrogène, progestérone, etc.).

Le sugammadex a provoqué des interactions médicamenteuses avec les contraceptifs hormonaux et les glucocorticoïdes. En ce qui a trait aux interactions avec les contraceptifs hormonaux, on estime que l'effet final correspond à l'omission d'une dose quotidienne. En ce qui a trait à l'interaction avec les hormones stéroïdes (surtout les glucocorticoïdes), on juge que l'incidence clinique peut être gérée, même chez les patients qui nécessitent une utilisation supplémentaire.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Bridion approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Bridion pour la décurarisation du bloc neuromusculaire modéré induit par le rocuronium ou le vécuronium a été établie par deux études contrôlées par un agent actif (étude 19.4.301 et étude 19.4.310). L'efficacité de Bridion pour la décurarisation d'un bloc neuromusculaire profond a été mise en évidence dans le cadre d'une troisième étude contrôlée par un agent actif, l'étude 19.4.302.

Selon la classification de l'American Society of Anesthesiologists (ASA), tous les patients soumis à une chirurgie dans le contexte de ces études ont été classés en fonction de leur état physique général afin de faciliter la gestion de l'anesthésie et des risques. Les groupes incluaient des patients en bonne santé générale, sauf pour la condition nécessitant la chirurgie (classe ASA I), des patients atteints d'une légère condition systémique (classe ASA II), des patients atteints d'une condition systémique grave compensée (classe ASA III) et des patients atteints d'une condition systémique grave décompensée (classe ASA IV).

La fonction neuromusculaire a été surveillée par électromyographie normalisée. Deux modèles de stimulation ont été utilisés pour évaluer le degré de blocage neuromusculaire. La stimulation par train de quatre consiste à utiliser quatre stimuli consécutifs (T1 à T4) qui sont appliqués sur la peau le long de la voie du nerf cubital pour provoquer la contraction du pouce. Le modèle des contractions sert à évaluer le blocage neuromusculaire. Lorsque la conduction neuromusculaire est faible, on a recours au compte post-tétanique (CPT). La stimulation tétanique consiste en l'application de stimuli très rapides sur une période de cinq secondes, suivie par l'application de stimuli plus lents. Le nombre de contractions provoquées sert à évaluer le degré de blocage neuromusculaire.

Essais pivots

Étude 19.4.301 (décurarisation d'un bloc neuromusculaire modéré)

L'étude 19.4.301 est une étude pivot de phase III, multicentrique comparative, randomisée, avec groupes parallèles, contrôlée par un comparateur actif, à l'insu de l'évaluateur, menée chez des patients adultes afin de comparer 2,0 mg/kg de Bridion à 50 μg/kg de néostigmine pour la décurarisation d'un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium. En tout, 198 patients ont participé à l'étude et ont subi une procédure de chirurgie laparoscopique ou ouverte nécessitant une anesthésie générale. Les chirurgies étaient principalement de nature endocrinienne, oculaire, ORL, abdominale (gynécologique, colorectale, urologique), orthopédique, vasculaire ou dermatologique.

La méthodologie de l'étude reposait sur quatre groupes : deux groupes ont été soumis à un bloc neuromusculaire avec du rocuronium, suivi d'une décurarisation avec Bridion à raison de 2,0 mg/kg ou néostigmine à raison de 50 μg/kg; deux autres groupes ont été soumis à un bloc neuromusculaire avec du vécuronium, suivi d'une décurarisation avec Bridion à raison de 2,0 mg/kg ou néostigmine à raison de 50 μg/kg. L'étude prévoyait l'inclusion de patients des classes I à IV de l'ASA.

Le principal paramètre de l'étude était la comparaison du temps de récupération d'un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium après une décurarisation avec Bridion à raison de 2,0 mg/kg par rapport à une décurarisation avec 50 µg/kg de néostigmine, les deux agents étant administrés à la réapparition du T2.

En tout, 189 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude sur l'efficacité. D'après les résultats de l'étude, la moyenne géométrique du temps de décurarisation pour le rocuronium était de 1,5 minute avec Bridion, à raison de 2,0 mg/kg (nombre de patients [n] = 48, plage de 0,9 à 5,4 minutes), comparativement à 18,5 minutes avec la néostigmine à raison de 50 μg/kg (n = 48, plage de 3,7 à 106,9 minutes) (p< 0,0001). La moyenne géométrique du temps de décurarisation pour le vécuronium était de 2,8 minutes avec Bridion, à raison de 2 mg/kg (n = 48, plage de 1,20 à 64,2 minutes), comparativement à 16,8 minutes avec la néostigmine à raison de 50 μg/kg (n = 45, plage de 2,92 à 76,2 minutes) (p< 0,0001).

Étude 19.4.310 (décurarisation d'un bloc neuromusculaire modéré)

L'étude 19.4.310 est une étude multicentrique comparative, randomisée, avec groupes parallèles, contrôlée par un comparateur actif, à l'insu de l'évaluateur, menée chez des patients adultes afin de comparer Bridion à raison de 2,0 mg/kg à la néostigmine à raison de 50 μg/kg pour la décurarisation d'un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium. Quatre-vingt-quatre patients ont participé à l'étude et ont subi une procédure de chirurgie laparoscopique ou ouverte nécessitant une anesthésie générale. Les chirurgies étaient principalement de nature abdominale, ORL, orthopédique ou reconstructive.

La méthodologie de l'étude supposait la répartition aléatoire des patients dans deux groupes expérimentaux : le premier groupe a reçu du rocuronium pour assurer le bloc neuromusculaire, suivi par une décurarisation avec Bridion à raison de 2,0 mg/kg; le deuxième groupe a reçu du cisatracurium pour assurer le bloc neuromusculaire, suivi d'une décurarisation avec de la néostigmine à raison de 50 µg/kg. L'étude prévoyait l'inclusion de patients des classes I à III de l'ASA.

Le principal paramètre de l'étude était la comparaison du temps de récupération d'un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium suivi par une décurarisation avec Bridion à raison de 2,0 mg/kg par rapport à un bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium suivi par une décurarisation avec 50 µg/kg de néostigmine, les deux agents étant administrés à la réapparition du T2.

Soixante-treize patients ont été inclus dans l'étude sur l'efficacité. Les résultats de l'étude ont révélé que la moyenne géométrique du temps de décurarisation pour le rocuronium était de 2,0 minutes avec Bridion, à raison de 2,0 mg/kg (n = 34, plage de 0,7 à 6,4 minutes), comparativement à 8,8 minutes pour le cisatracurium avec la néostigmine, à raison de 50 μg/kg (n = 39, plage de 4,2 à 28,2 minutes) (p< 0,0001).

Étude 19.4.302 (décurarisation d'un bloc neuromusculaire profond)

L'étude 19.4.302 est une étude pivot de phase III, multicentrique comparative, randomisée, avec groupes parallèles, contrôlée par un comparateur actif, à l'insu de l'évaluateur, menée chez des patients adultes afin de comparer Bridion à raison de 4,0 mg/kg à la néostigmine à raison de 70 μg/kg pour la décurarisation d'un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium. En tout, 182 patients ont participé à l'étude et ont subi une procédure de chirurgie laparoscopique ou ouverte nécessitant une anesthésie générale. Les chirurgies étaient principalement de nature abdominale (gynécologique, colorectale, urologique), orthopédique, reconstructive ou neurologique.

Le principal paramètre de l'étude était la comparaison du temps de récupération d'un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium après une décurarisation avec Bridion à raison de 4,0 mg/kg par rapport à une décurarisation avec 70 µg/kg de néostigmine, les deux agents étant administrés à la réapparition du CPT 1-2.

La méthodologie de l'étude consistait en deux groupes de patients soumis à un bloc neuromusculaire avec du rocuronium, suivi d'une décurarisation avec Bridion à raison de 4,0 mg/kg ou de la néostigmine à raison de 70 μg/kg; deux autres groupes ont été soumis à un bloc neuromusculaire avec du vécuronium, suivi d'une décurarisation avec Bridion à raison de 4,0 mg/kg ou de la néostigmine à raison de 70 μg/kg.

Cent cinquante-sept patients ont été pris en compte dans l'analyse finale. Les résultats de l'étude ont révélé que la moyenne géométrique du temps de décurarisation pour le rocuronium était de 2,9 minutes avec Bridion, à raison de 4,0 mg/kg (n = 37, plage de 1,2 à 16,1 minutes), comparativement à 50,4 minutes avec la néostigmine, à raison de 70 μg/kg (n = 37, plage de 13,3 à 145,7 minutes) (p< 0,0001). La moyenne géométrique du temps de décurarisation pour le vécuronium était de 4,5 minutes avec Bridion à raison de 4,0 mg/kg (n = 47, plage de 1,4 à 68,4 minutes) comparativement à 66,2 minutes avec la néostigmine à raison de 70 μg/kg (n = 36, plage de 46,0 à 312,7 minutes) (p< 0,0001).

Dans l'ensemble, trois études pivots de phase III (étude 19.4.301, étude 19.4.310 et étude 19.4.302) ont révélé que la décurarisation du bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium était considérablement plus rapide avec Bridion comparativement aux méthodes de décurarisation classiques. Cependant, certaines incertitudes demeurent quant à savoir si une décurarisation du bloc neuromusculaire plus rapide se traduit par un avantage clinique significatif pour la récupération du patient. En outre, des questions demeurent quant au fait que certains patients réagissent beaucoup plus lentement à l'effet du sugammadex, comparativement à d'autres patients, et quant à la façon d'améliorer l'utilisation de Bridion chez les patients ayant des problèmes de santé particuliers. On croit que la pratique clinique et des études cliniques à venir sauront lever ces incertitudes. Lorsque Bridion est utilisé conformément aux conditions recommandées qui figurent dans la monographie de produit approuvée, le profil risques-avantages-incertitudes de Bridion est jugé acceptable pour l'instant.

Dans le cadre de cette présentation de drogue nouvelle (PDN), le promoteur souhaitait obtenir l'approbation de l'indication suivante : Bridion (sugammadex sodique) est indiqué pour la décurarisation après un bloc neuromusculaire modéré à profond induit par le rocuronium ou le vécuronium.

L'indication approuvée par Santé Canada est la suivante : Bridion (sugammadex sodique) est indiqué pour la décurarisation après un bloc neuromusculaire modéré à profond induit par le rocuronium ou le vécuronium chez des adultes appelés à subir une chirurgie.

Population pédiatrique (<18 ans) :

L'innocuité et l'efficacité de Bridion n'ont pas été établies chez les enfants.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Bridion approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Bridion a été évaluée en fonction des données fournies par les études pivots contrôlées par un agent actif décrites précédemment à la section Efficacité clinique, ajoutées aux données d'innocuité totalisées tirées des essais cliniques de phase I-II.

Dans l'ensemble de données d'études contrôlées par un traitement actif, la fréquence globale des effets indésirables était de 79,8 % pour le rocuronium administré avec Bridion par rapport à 84,2 % pour le rocuronium administré avec la néostigmine; et de 93,8 % pour le vécuronium administré avec Bridion par rapport à 94,0 % pour le vécuronium administré avec la néostigmine. Le seul effet indésirable apparu chez au moins 2,0 % des patients traités avec Bridion et au moins deux fois plus souvent que chez les patients traités avec la néostigmine était l'hypertension (3,8 % avec Bridion, 1,5 % avec la néostigmine). Dans l'ensemble de données d'études contrôlées par placebo, qui portaient sur 1078 patients exposés au Bridion et 544 patients exposés au placebo, les fréquences globales de tous les effets indésirables étaient de 70,7 % pour le rocuronium administré avec Bridion par rapport à 82,5 % pour le rocuronium administré avec un placebo; et de 88,7 % pour le vécuronium administré avec Bridion par rapport à 95,2 % pour le vécuronium administré avec un placebo. Les effets indésirables individuels survenus chez au moins 2,0 % des sujets qui ont reçu Bridion et au moins deux fois plus souvent qu'avec le placebo incluaient la toux (4,7 % avec Bridion, 2,0 % avec le placebo), les complications au niveau des voies aériennes attribuables à l'anesthésie (3,9 % avec Bridion, 0 % avec le placebo), les complications de l'anesthésie (3,4 % avec Bridion, 0,2 % avec le placebo), l'hypotension liée à l'intervention (3,3 % avec Bridion, 1,7 % avec le placebo) et les complications procédurales au moment de l'intervention (2,0 % avec Bridion, 0,6 % avec le placebo).

Le programme de mise au point clinique de Bridion a relevé plusieurs problèmes d'innocuité. Voici les principaux problèmes relevés : réactions d'hypersensibilité graves, interférence avec la coagulation sanguine et effets cardiovasculaires (bradycardie marquée).

Réactions d'hypersensibilité

Bridion a été associé à des réactions d'hypersensibilité graves (incluant des réactions anaphylactiques) à la première exposition ou à la suite d'expositions subséquentes. Actuellement, on ne comprend pas bien le mécanisme de ces réactions d'hypersensibilité. Des cas de réactions d'hypersensibilité graves ont été observés dans les études cliniques de phase I et II, dans le cadre du programme clinique de Bridion. Une étude clinique spécifique (étude P101) menée auprès de 375 volontaires sains ayant reçu jusqu'à 3 doses de placebo ou de Bridion a révélé que le Bridion peut causer des réactions d'hypersensibilité; les taux observés étaient de 1,3 % (1/76) dans le groupe placebo, de 6,6 % (10/151) dans le groupe Bridion à la dose de 4 mg/kg et de 9,5 % (14/148) dans le groupe Bridion à la dose de 16 mg/kg. Un cas d'anaphylaxie (0,7 %, 1/148) a été signalé dans le groupe de patients recevant le traitement à raison de 16 mg/kg. L'anaphylaxie et des réactions anaphylactoïdes ont aussi été signalées après la commercialisation de Bridion, notamment à des doses allant de 2 à 4 mg/kg. Les caractéristiques cliniques décrites le plus souvent dans les rapports d'anaphylaxie étaient des symptômes dermatologiques (y compris de l'urticaire, des démangeaisons, de l'érythème, des bouffées vasomotrices et une éruption cutanée) et de l'hypotension importante sur le plan clinique, nécessitant souvent le recours à des vasopresseurs aux fins d'assistance circulatoire. De plus, la prolongation de l'hospitalisation et/ou le recours à une assistance respiratoire supplémentaire jusqu'à la récupération complète (réintubation, intubation prolongée, ventilation manuelle ou mécanique) ont été notés dans un certain nombre de rapports d'anaphylaxie.

En outre, les cliniciens peuvent avoir à prendre en charge des problèmes respiratoires lorsque le patient manifeste une réaction anaphylactoïde au sugammadex. La monographie de produit de Bridion contient un encadré « Mises en garde et précautions importantes » qui met en garde les cliniciens contre les risques de réactions d'hypersensibilité (dont l'anaphylaxie et les réactions anaphylactoïdes).

Fonction hématologique

Dans les études cliniques, des doses de Bridion allant jusqu'à 16 mg/kg ont été associées à une augmentation faible (≤ 25 %) et transitoire (≤ 1 heure) de certains paramètres de la coagulation, soit le temps de thromboplastine partielle (TTP) et le temps de prothrombine (TP) exprimé en rapport international normalisé (RIN) chez des volontaires sains. Chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale et qui recevaient un anticoagulant en concomitance, on a observé une augmentation légère et transitoire du TTP et du RIN avec une dose de 4 mg/kg de Bridion, laquelle n'a pas entraîné un risque hémorragique accru par rapport au traitement habituel.

Une mise en garde contre les augmentations des paramètres de coagulation figure dans la monographie de produit de Bridion; on y indique aussi que les paramètres de la coagulation doivent être étroitement surveillés conformément à la pratique clinique courante chez les patients présentant une coagulopathie connue et chez les patients traités avec un anticoagulant qui reçoivent une dose de Bridion supérieure à 4 mg/kg.

Système cardiovasculaire

Une bradycardie marquée a été observée quelques minutes après l'administration de Bridion pour la décurarisation d'un bloc neuromusculaire. Des cas isolés de bradycardie avec arrêt cardiaque ont été signalés. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour déceler toute modification des paramètres hémodynamiques pendant et après la décurarisation du bloc neuromusculaire. Dans certains cas, un traitement avec un anticholinergique comme l'atropine peut être nécessaire.

Considérations périopératoires

Bridion peut être associé à d'autres risques liés à l'environnement anesthésique périopératoire, notamment la nécessité d'assurer une profondeur d'anesthésie appropriée pour l'intervention chirurgicale et anesthésique et la gestion des voies respiratoires chez les patients après la chirurgie et l'anesthésie. Ces enjeux d'innocuité ne sont pas directement liés à Bridion, mais son utilisation peut donner une fausse impression de confiance dans l'utilisation du rocuronium ou du vécuronium, et d'autres pratiques anesthésiques. Ces renseignements figurent dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Bridion, en ce qui a trait à la gestion des incertitudes associées.

Conclusion sur l'innocuité

Le programme de mise au point clinique de Bridion a révélé et abordé plusieurs problèmes d'innocuité. Les réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques, à la première exposition ou à la suite d'expositions subséquentes sont le risque le plus important associé au sugammadex. Le mécanisme de ces réactions demeure incertain. La majorité des réactions d'hypersensibilité semblent exiger peu ou pas d'intervention médicale. Les cas graves, dont les réactions anaphylactiques, semblent répondre à la norme de soins médicaux prodigués dans l'environnement de soins anesthésiques post-chirurgicaux. La monographie de produit de Bridion contient un encadré de mise en garde qui explique clairement le risque associé à l'utilisation aux cliniciens.

Le principal avantage de Bridion établi dans le cadre d'essais cliniques est la décurarisation plus rapide du bloc neuromusculaire induit par vécuronium ou rocuronium, comparativement aux méthodes d'inversion classiques, chez des patients soumis à une anesthésie générale. Les effets nocifs possibles associés à Bridion ont été évalués de façon appropriée dans des études non cliniques et cliniques. On croit que ces effets nocifs possibles, de même que les incertitudes relevées quant à l'innocuité, peuvent être pris en charge de façon appropriée en tenant compte des mises en garde et des directives d'utilisation fournies dans la monographie de produit de Bridion.

Cependant, certaines incertitudes demeurent quant à savoir si une décurarisation du bloc neuromusculaire plus rapide se traduit par un avantage clinique significatif pour la récupération du patient. En outre, des questions demeurent quant au fait que certains patients réagissent beaucoup plus lentement à l'effet de Bridion et quant à la façon d'améliorer l'utilisation de Bridion chez les patients ayant des problèmes de santé particuliers. On croit que la pratique clinique et des études cliniques à venir pourraient lever ces incertitudes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Bridion approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.