Sommaire des motifs de décision portant sur Visanne ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
VisanneMD
Diénogest, 2mg, Comprimés, Orale
Bayer Inc.
No de contrôle de la présentation : 132174
Émis le : 2012-02-14
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02374900
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
MDVISANNE est une marque de commerce utilisée sous licence par Bayer Inc.
2 Avis de décision
Le 12 octobre 2011, Santé Canada a émis à l'intention de Bayer Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Visanne.
Visanne contient l'ingrédient médicinal dienogest, qui est un progestatif.
Visanne est indiqué pour la gestion de la douleur pelvienne liée à l'endométriose. L'efficacité de Visanne n'a pas été évaluée au-delà de 15 mois.
L'endométriose est une maladie gynécologique dans laquelle on retrouve du tissu de l'endomètre en dehors de l'utérus, le plus souvent sur les ovaires et sur la surface péritonéale. Ce tissu peut causer de l'inflammation et des adhérences qui entraînent une douleur pelvienne chronique et, souvent, l'infertilité. La cause de l'endométriose demeure inconnue. Visanne réduit la production endogène d'oestradiol et supprime ainsi les effets trophiques de l'oestradiol sur l'endomètre, tant eutopique qu'ectopique. Lorsqu'il est administré de façon continue, Visanne créé un milieu endocrinien hyperprogestatif et modérément hypoestrogénique qui induit une décidualisation initiale du tissu endométrial. Outre les effets induits par l'oestradiol, Visanne a également des effets antiprolifératifs, immunologiques et antiangiogéniques directs qui contribuent à la réduction de la douleur pelvienne liée à l'endométriose.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de Visanne ont été démontrées principalement dans le cadre de trois études multicentriques de phase III. Ces trois études ont porté sur des patientes ayant reçu un diagnostic confirmé d'endométriose et présentant divers stades de gravité de la maladie. La douleur pelvienne liée à l'endométriose a été évaluée au moyen d'une échelle analogique visuelle (de 0 à 100 mm, où 0 mm = aucune douleur et 100 mm = une douleur intense). La première étude était une étude à double insu avec contrôle par placebo au cours de laquelle 102 patientes ont été traitées par voie orale avec Visanne à raison d'un comprimé de 2 mg par jour, comparativement à 96 patients qui ont reçu un placebo, durant une période de 12 semaines. La deuxième étude était une prolongation ouverte de l'étude contrôlée par placebo. L'étude de prolongation a porté sur 168 femmes; 87 traitées précédemment avec Visanne (2 mg, un comprimé oral par jour) et 81 ayant reçu précédemment un placebo. Toutes les 168 femmes ont reçu Visanne (2 mg, un comprimé oral par jour) pendant une période supplémentaire de 52 semaines afin d'évaluer l'efficacité à long terme du traitement. La troisième étude a comparé la prise de Visanne (2 mg, un comprimé oral par jour) avec l'administration de 3,75 mg d'acétate de leuprolide toutes les quatre semaines. Dans cette étude, 120 patientes ont été traitée avec Visanne, et 128 patientes ont reçu de l'acétate de leuprolide, sur une période de traitement de 24 semaines. Les résultats des trois études ont montré que le traitement avec Visanne apportait une réduction cliniquement significative de la douleur pelvienne par rapport aux valeurs de référence. Dans l'étude contrôlée par placebo, après 12 semaines de traitement avec Visanne, la réduction moyenne de la douleur pelvienne par rapport aux valeurs de référence avait été de 27,4 ± 22,9 mm. L'étude de prolongation ouverte a montré une diminution continue de la douleur pelvienne pendant une période allant jusqu'à 15 mois. Dans la troisième étude, avec traitement de comparaison actif, Visanne a montré une efficacité semblable à celle de l'acétate de leuprolide pour réduire la douleur pelvienne liée à l'endométriose. Dans toutes les études cliniques, Visanne a été généralement bien toléré.
Visanne (2 mg, dienogest) est fourni sous forme de comprimés. La dose recommandée de Visanne est un comprimé oral par jour, pris de préférence toujours à la même heure avec un peu de liquide. Visanne est prévu pour une prise continue, qu'il y ait des saignements vaginaux ou non. On trouve les recommandations concernant la posologie dans la monographie de produit.
Visanne ne doit pas être utilisé dans les situations mentionnées ci-après, qui ont été recensées en partie d'après des renseignements relatifs à d'autres médicaments contenant uniquement un progestatif. Si l'une ou l'autre de ces situations survient durant l'utilisation de Visanne, il faut cesser le traitement immédiatement :
- Grossesse confirmée ou soupçonnée;
- Allaitement;
- Maladie thromboembolique veineuse évolutive;
- Présence ou antécédents de maladie artérielle et cardiovasculaire [par exemple (p. ex.), infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, cardiopathie ischémique];
- Diabète sucré avec atteinte vasculaire;
- Présence ou antécédents d'hépatopathie grave, tant que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas normalisés;
- Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes);
- Tumeurs malignes confirmées ou soupçonnées dépendant des hormones sexuelles;
- Saignement vaginal anormal de cause inconnue;
- Toute lésion oculaire causée par une maladie vasculaire ophtalmique, telle qu'une perte totale ou partielle de la vue ou une anomalie des champs visuels;
- Présence ou antécédents de migraines avec aura focale;
- Hypersensibilité au dienogest ou à l'un des ingrédients du médicament ou des composants du contenant.
Visanne devrait être administré dans les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Visanne sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Visanne est favorable dans le cas de l'indication susmentionnée.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Une présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Visanne (diénogest) a été déposée auprès de Santé Canada le 21 août 2009. Après examen, Santé Canada a conclu que les données cliniques comportent plusieurs lacunes, notamment des données insuffisantes afin d'étayer l'indication pour le traitement de l'endométriose. Le 30 juillet 2010, la présentation a reçu un avis d'insuffisance (ADI). Santé Canada a reçu une réponse à cet ADI le 29 octobre 2010. Le promoteur a modifié l'indication et a résolu les lacunes et les préoccupations sur l'innocuité soulevées dans l'ADI. Les questions en suspens ont été traitées adéquatement et un avis de conformité (AC) a été émis pour le Visanne le 12 octobre 2011. Un calendrier de ces événements figure à la section 4 Étapes importantes de la présentation.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Diénogest, l'ingrédient médicinal de Visanne, est un stéroïde synthétique qui fait partie de la classe des progestatifs. Diénogest a des effets induits par l'oestradiol, ainsi que des effets antiprolifératifs, immunologiques et antiangiogéniques directs qui contribuent à la réduction de la douleur pelvienne liée à l'endométriose.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le diénogest est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure du diénogest a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyse de lots ou d'études toxicologiques; ils sont donc considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité du diénogest ont été jugées acceptables.
Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse demi-finie, finie, ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et se situent à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.
L'emballage de la substance pharmaceutique est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la période de contre-essai et les conditions d'entreposage de la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Visanne (diénogest) est commercialisé sous forme de comprimé blanc à blanc cassé, rond et plat à bords biseautés d'un diamètre de 7 mm, avec l'inscription « B » sur un côté.
Chaque comprimé contient 2 mg de diénogest ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : crospovidone; monohydrate de lactose; stéarate de magnésium; cellulose microcristalline; fécule de pomme de terre; polyvidone K 25; et talc.
Les comprimés de Visanne sont présentés en plaquettes alvéolaires de 28 comprimés.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du diénogest avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Visanne a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'aspect, l'uniformité de contenu, le titrage, et les concentrations des produits de dégradation et des impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur des limites.
Des copies des méthodes d'analyse et, le cas échéant, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur Visanne.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
D'après les résultats des études de stabilité en temps réel, de longue durée et accélérées soumis, la durée de conservation proposée de cinq ans entre 15°C et 30°C pour Visanne est considérée acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Visanne sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Visanne sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Le stéarate de magnésium (utilisé comme excipient) est exclusivement d'origine végétale.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Visanne montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les études pharmacologiques ont été effectuées principalement chez la souris, le rat et le lapin, mais également chez le cobaye, le chien et le singe. Des études in vitro utilisant des matières biologiques d'origine humaine ont également été analysées.
Les études in vitro ont révélé que le diénogest a une affinité de fixation relative faible (inférieure à 20 %) avec le récepteur de la progestérone du cytosol utérin du rat et du lapin par rapport à la progestérone.
Les études in vitro ont montré une inhibition liée à la dose de la prolifération des cellules endométriales stromales humaines en présence d'oestradiol et de diénogest. De plus, le diénogest a entraîné une réduction significative sur le plan statistique de la prolifération des cellules endométriales stromales isolées dans des lésions d'endométriose.
Les études in vivo menées avec le diénogest ont révélé une forte action progestationnelle dans les épreuves sur la transformation de l'endomètre chez le lapin après administration orale et sous-cutanée de doses ≥ 0,01 mg/kg.
Chez le rat, l'administration orale de diénogest (0,3 mg/kg/jour) a entraîné une réduction significative sur le plan statistique de la zone de lésions d'endométriose. Administré par voie orale, le diénogest a présenté une action androgénique marginale, mais pas d'action anabolique, glucocorticoïde ou minéralocorticoïde chez le rat à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg.
Chez la souris et le rat, le diénogest a présenté une action oestrogénique considérable pouvant être due au métabolite aromatique déterminé comme étant le métabolite plasmatique principal chez le rat.
Administré par voie orale, le diénogest a exercé une action antiprogestogène chez les lapins femelles à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg et une certaine action antigonadotrope chez les rats femelles à des doses ≥ 20,7 mg/kg.
D'après la caractérisation endocrinologique détaillée du diénogest, on a conclu que cette substance médicamenteuse a une action progestationnelle puissante dans l'épreuve sur la transformation de l'endomètre chez le lapin et dans les tests de maintien de la gestation chez le rat et le lapin, ainsi qu'une action antigonadotrope ou antiovulatoire chez le rat. On a observé une action antiandrogénique modérée chez la souris et le rat, mais seulement une faible action androgénique. L'action oestrogénique du diénogest observée chez le rat et la souris est considérée comme représentant une réponse spécifique à l'espèce liée à la présence d'un métabolite diénogest aromatique qui n'est présent que dans ces espèces.
Le diénogest a été bien toléré dans les études pharmacologiques sur l'innocuité portant sur les effets du diénogest sur le système nerveux central et sur les fonctions cardiovasculaire (dont électrocardiogramme), respiratoire, rénale et gastro-intestinale. Aucun problème d'innocuité n'a été observé.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Le diénogest a été absorbé rapidement et en totalité après administration par voie orale dans toutes les espèces étudiées. On a constaté une biodisponibilité élevée après administration par voie orale, avec des valeurs atteignant environ 70 % chez le rat, 85 % chez le babouin, 85 % chez le chien et 90 % chez le lapin.
Chez le rat, l'exposition systémique [surface sous la courbe (SSC)] après administration de plusieurs doses pendant 13 semaines à un an présentait une concentration environ deux fois plus élevée qu'après administration d'une seule dose.
Distribution
Le diénogest se distribue dans tout le corps. Les concentrations les plus élevées ont été observées dans les glandes surrénales et le foie 24 heures après administration par voie orale d'une dose unique ou répétée. Le diénogest et ses métabolites traversent la barrière hématoencéphalique, pénètrent dans les foetus et sont excrétés dans le lait.
La liaison protéique du diénogest dans le plasma des rats, chiens et singes femelles et des volontaires humaines saines n'était pas liée à la concentration et était similaire entre les différentes espèces, avec une valeur comprise entre 90 et 94 %. La principale protéine de liaison dans le plasma était l'albumine.
Le volume de distribution chez les espèces étudiées allait de 0,6 L/kg chez le rat et le chien à 3,2 L/kg chez le lapin.
Métabolisme
Le diénogest a un métabolisme très important. On a décelé plusieurs métabolites hydroxylés et un métabolite aromatique. Ces métabolites étant excrétés très rapidement, le diénogest inchangé constituait la majeure partie de la substance circulant dans le plasma. Dans le plasma des humains, singes et lapins, on a seulement détecté du diénogest inchangé. En revanche, on a trouvé des métabolites hydroxylés et le métabolite aromatique diénogest dans le plasma des rats. L'hydroxylation entraîne une inactivation du diénogest, alors que le métabolite aromatique présente des propriétés oestrogéniques et antiprogestationnelles. Ce métabolite aromatique n'était pas présent dans le plasma humain.
On a déterminé que l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP) est l'isoenzyme prédominante qui catalyse le métabolisme du diénogest. Par conséquent, les inducteurs et inhibiteurs de CYP3A4 peuvent avoir un effet sur les concentrations plasmatiques. Dans les études examinant des multiples de concentrations pertinentes sur le plan clinique, le diénogest n'a pas inhibé les isoenzymes suivantes in vitro : CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4.
Élimination
Le diénogest étant largement métabolisé, seules des traces sont éliminées sous forme inchangée. Chez les rats, les singes et les lapins femelles, l'élimination rénale est la principale voie d'élimination des métabolites de diénogest.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Des études de toxicité à dose unique ont été menées chez plusieurs espèces, dont la souris, le lapin, le rat et le chien. Toutes les études ont montré que la toxicité du diénogest était très faible après une seule dose administrée par voie orale ou parentérale. Des doses de 1000 à 4000 mg/kg n'ont pas été létales, sauf chez les lapins mâles, chez lesquels la dose non létale a été légèrement inférieure à 1000 mg/kg. Les signes de toxicité observés après l'administration de fortes doses ont été dépression centrale chez la souris; anorexie perte de poids et convulsions chez le lapin; et augmentation passagère de la transaminase glutamique pyruvique (GPT) chez le chien, sans constatations histopathologiques; aucun signe de toxicité n'a été observé chez le rat.
Toxicité à dose répétée
Des études de toxicité à doses répétées ont été menées sur différentes espèces animales (jusqu'à 13 semaines chez la souris; 12 mois chez le rat; six mois chez le chien; et jusqu'à 12 mois chez le singe). Les études de toxicité à doses répétées par voie orale sur un an ont été effectuées chez le rat et le singe en respectant les bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et elles sont considérées comme les études de toxicité systémique essentielles pour le diénogest. Les résultats impliquent principalement des modifications des organes reproducteurs qui peuvent être attribuées au profil pharmacologique du médicament.
Dans les études menées chez le rat, le diénogest a été bien toléré et non létal lorsqu'il était administré une fois par jour par voie orale pendant trois mois à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg ou pendant six et douze mois à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour. Dans l'étude de trois mois, la dose sans effet nocif observable (DSENO) était de 3 mg/kg/jour. Dans l'étude de douze mois, on a déterminé une DSENO de 1 mg/kg/jour. On a atteint une exposition humaine au diénogest 29 fois supérieure dans l'étude de trois mois chez la rate et une exposition 12 fois supérieure dans l'étude essentielle d'un an en matière de SSC(0-24 heures). Par rapport aux valeurs de contrôle, les changements observés dans toutes les études sur le rat étaient principalement de nature pharmacologique : dioestrus persistant; valeurs inférieures à la normale du cholestérol sérique total, du sérum glutamopyruvique transaminase et du sérum glutamo-oxalacétique transaminase; légère élévation des valeurs de triglycéride sérique et d'acides gras libres, modification des paramètres de coagulation (augmentation des numérations plaquettaires, des valeurs de fibrinogène ou du temps de prothrombine); augmentation du poids absolu et relatif du foie; et changements microscopiques des organes visés (ovaires, utérus et vagin) à la plupart des doses administrées ≥ 1 mg/kg/jour. On a également observé une légère augmentation des paramètres érythrocytiques (généralement du nombre de globules rouges, de l'hémoglobine et de l'hématocrite) par rapport aux valeurs de contrôle dans certaines des études. On a constaté des changements hépatiques microscopiques, notamment des foyers basophiles d'altération cellulaire, des dépôts de matière grasse périportale et des hépatocytes vacuolés après administration orale à raison de 10 mg/kg/jour pendant 12 mois. Les changements hépatiques uniquement observés dans cette étude chronique reflètent probablement l'apparition précoce de changements liés à l'âge chez la rate.
Dans les études à doses répétées menées chez le singe, le diénogest a été administré par voie orale (intragastrique) à raison de 0,1, 1 et 10 mg/kg/jour pendant trois ou douze mois. Après administration de 10 mg/kg/jour, une altération des paramètres de coagulation (comme l'augmentation de l'activité fibrinogène et plasminogène, sans effet sur le temps de coagulation ni les thromboélastogrammes), un épaississement de l'intima et une hypertrophie de l'utérus ont été observés dans chaque étude. De plus, à l'exception d'un doublement de la glutamate-pyruvate-transaminase (GPT) observé chez un singe ayant reçu une seule dose élevée et uniquement à la 4e semaine (par rapport à la moyenne des valeurs de contrôle) de l'étude sur trois mois, on n'a constaté aucun signe de toxicité hépatique dans les trois études menées chez le singe. La dose élevée de 10 mg/kg dans l'étude essentielle d'un an menée chez le singe est 75 fois supérieure à l'exposition humaine au diénogest.
Génotoxicité
D'après un large éventail d'épreuves sur la mutagénicité et la génotoxicité, on a déterminé que le diénogest n'est pas génotoxique.
Cancérogénicité
Dans une étude de deux années sur la cancérogénicité, on a constaté une légère augmentation du nombre de cas de lymphomes malins et d'adénomes de l'hypophyse chez les souris mâles. Les souris femelles ayant reçu la dose la plus élevée ont présenté une incidence accrue de polypes stromaux utérins. On estime que ces résultats sont liés à la faible action oestrogénique partielle du diénogest chez les rongeurs. Dans l'une des deux études sur la cancérogénicité chez le rat, on a observé une incidence accrue d'adénomes de l'hypophyse et de tumeurs fibroépithéliales de la glande mammaire chez les mâles. Dans les deux études, aucun changement n'a été observé dans l'incidence des tumeurs chez les rats femelles. Ces observations ne semblent pas indiquer de risque particulier pour l'être humain à part ceux généralement supposés avec la prise de composés progestogéniques, lesquels sont mentionnés dans la monographie du produit.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Les études sur la toxicité pour la reproduction du diénogest n'ont montré aucun signe de potentiel tératogène jusqu'aux doses embryolétales. L'inhibition de la nidation chez le rat pourrait être due à un effet oestrogénique, et l'altération du transport de l'ovule dans les trompes et les pertes après nidation sont des signes supplémentaires de perturbation du milieu endocrinien. La fertilité des descendants femelles a été altérée suite à l'administration de doses élevées de diénogest durant la fin de la gestation et la période de lactation. Globalement, les résultats des tests de toxicité pour la reproduction du diénogest ne montrent aucune différence entre ce médicament et les autres progestatifs.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études non cliniques de cette présentation de drogue sont considérées acceptables. Le programme de pharmacologie et de toxicologie pour Visanne (diénogest) a montré que le composé est relativement sûr pour les humains. Diénogest a été bien toléré jusqu'à des doses élevées chez les animaux et n'a soulevé aucune préoccupation en matière d'innocuité concernant son utilisation pour l'endométriose. Dans l'ensemble, les données non cliniques n'ont révélé aucun risque particulier concernant l'utilisation de diénogest en comprimé de 2 mg par voie orale recommandé pour le traitement de l'endométriose chez la femme.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Le diénogest se lie au récepteur de la progestérone dans l'utérus humain avec une affinité relative de 10 % seulement avec la progestérone. Malgré sa faible affinité à ce récepteur, le diénogest produit un effet progestogénique périphérique puissant. L'action progestogénique du diénogest a été caractérisée dans le cadre de deux études en déterminant la dose de transformation chez des femmes présentant une carence en oestrogène traitées avec de l'éthinyloestradiol pendant deux semaines et une combinaison d'éthinyloestradiol et de diénogest pendant deux semaines consécutives. On a trouvé une dose de transformation de 6,3 mg par cycle (soit 0,45 mg par jour). Les résultats d'une deuxième étude semblent indiquer que le diénogest produit des effets progestogéniques nets à raison de 0,25 mg par jour. Cependant, la transformation complète de l'endomètre n'a pas pu être constatée pour 100 % des volontaires avec les doses de diénogest étudiées, jusqu'à 0,55 mg. Cela pourrait s'expliquer par le faible nombre de femmes ayant participé aux études, ces personnes étant en outre ménopausées et ayant reçu des prétraitements d'oestrogène d'une durée insuffisante pour produire une prolifération endométriale adéquate.
Le diénogest agit sur l'endométriose en supprimant les effets trophiques de l'oestradiol sur l'endomètre, tant eutopique qu'ectopique. Lorsqu'il est administré de façon continue, le diénogest crée un milieu endocrinien hyperprogestatif et modérément hypo-oestrogénique qui induit une décidualisation initiale du tissu endométrial. Des propriétés supplémentaires, notamment des effets immunologiques et antiangiogéniques, semblent contribuer à l'action inhibitrice du diénogest sur la prolifération cellulaire.
On a étudié les effets antigonadotropiques de l'administration orale quotidienne de Visanne (contenant 2 mg de diénogest), seul ou combiné avec 0,03 mg d'éthinyloestradiol, pendant 21 jours sur la sécrétion de gonadotrophine [hormone lutéinisante (HL), hormone folliculostimulante (FSH)] ainsi que ses caractéristiques pulsatiles chez des jeunes femmes saines. On a également déterminé les concentrations sériques d'oestradiol et de progestérone comme variables secondaires, et l'on a mesuré la croissance folliculaire par échographie transvaginale. Avec l'administration de 2 mg de diénogest seul, on n'a constaté aucune modification de la pulsatilité ni de la sécrétion de gonadotrophine hypophysaire. Aucun des sujets volontaires n'a ovulé, mais la croissance folliculaire s'est interrompue seulement à une taille de 10 mm.
Par ailleurs, on a étudié l'effet du diénogest sur l'inhibition de l'ovulation les doses ≥ 1 mg par jour inhibent l'ovulation. Cependant, les processus de maturation folliculaire, marqués par une augmentation des taux sériques d'oestradiol, n'ont pas été complètement supprimés, même avec la dose la plus élevée de diénogest, à savoir 2 mg.
Avec les doses allant jusqu'à 10 mg, le diénogest n'a pas entraîné de retard dans la repolarisation cardiaque, comme l'indiquent les mesures de l'allongement de l'intervalle QT ou QTc.
Pour résumer, il semble qu'une dose de 2 mg de diénogest par jour inhibe l'ovulation, mais qu'elle ne supprime pas complètement la production d'hormones ovariennes. Par rapport aux autres traitements de l'endométriose, la dose de 2 mg de diénogest devrait donc entraîner des effets secondaires de carence oestrogénique de faible intensité. Comparé à son pouvoir d'inhibition de l'ovulation, l'effet du diénogest sur l'endomètre est relativement fort, étant donné que de faibles doses suffisent pour provoquer la transformation de l'endomètre.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Après administration orale de diénogest sous forme de comprimés à libération immédiate ou de suspension microcristalline, on a constaté une absorption rapide de la substance, comme le montre le peu de temps nécessaire entre 0,67 et 2 heures pour atteindre les concentrations maximales de diénogest dans le sérum et le plasma. Chez des jeunes femmes volontaires, la concentration sérique maximale de 52 ng/mL à l'état d'équilibre a été atteinte environ 1,3 heure après l'administration orale de Visanne. On a déterminé que pour une dose de 2 mg de diénogest, la biodisponibilité absolue était de 91 % chez les hommes, ce qui indique une absorption presque complète et l'absence d'effet de premier passage.
On a observé que la pharmacocinétique était linéaire chez de jeunes Blanches qui avaient reçu une seule dose de diénogest de 1 à 8 mg par voie orale.
Après administration quotidienne de 2 mg de diénogest, l'accumulation n'a été que minime, et ni le délai d'atteinte de la concentration plasmatique maximale ni la demi-vie terminale n'ont été modifiés par rapport à l'administration d'une seule dose. L'état d'équilibre a été atteint après quatre jours de traitement.
La prise concomitante d'aliments n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest. Par conséquent, aucune recommandation à ce sujet n'est jugée nécessaire dans les renseignements à l'intention des patients.
Distribution
Dans le plasma, le diénogest circule sous forme libre à près de 10 %, les 90 % restants étant liés de façon non spécifique à l'albumine plasmatique. Le diénogest ne se lie pas à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) ni à la transcortine (CBG). Par conséquent, les modifications des concentrations de SHBG et de CBG sont sans effet sur la pharmacocinétique du diénogest, et le diénogest est peu susceptible de déloger la testostérone dans la SHBG ou le cortisol dans la CBG.
Le volume de distribution à l'état d'équilibre a été de 50 L environ.
Métabolisme
Le diénogest est fortement métabolisé par les voies connues du métabolisme des stéroïdes, à savoir l'hydroxylation sur différentes positions, et la conjugaison du diénogest et de ses métabolites hydroxylés. Les métabolites étant excrétés très rapidement, le diénogest inchangé constitue la majeure partie de la substance circulant dans le plasma.
Dans l'urine humaine, les métabolites hydroxylés 6ß-OH-DNG; 1α-OH-DNG; et 11ß-OH-DNG sont les principaux métabolites. Tous les autres sont présents en quantité mineure.
Élimination
L'urine est la principale voie d'élimination. Le diénogest étant largement métabolisé, seules des traces sont éliminées dans l'urine sous forme inchangée. L'élimination est rapide et pratiquement complète après cinq à six jours. La clairance totale moyenne est d'environ 1 mL/min/kg.
Études sur les interactions médicamenteuses
Des interactions peuvent se produire avec des médicaments qui entraînent des enzymes cytochromes P450 (comme la phénytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, la rifampicine et potentiellement l'oxcarbazépine, le topiramate, le felbamate, la griséofulvine, la névirapine et les produits contenant du millepertuis) et peuvent causer une augmentation de la clairance d'hormones sexuelles.
Dans une étude menée chez des femmes ménopausées saines recevant une combinaison de diénogest et de valérate d'oestradiol, la coadministration de la rifampicine, qui induit le CYP3A4, a entraîné une baisse de 83 % de l'exposition systémique à l'état d'équilibre au diénogest.
Les inhibiteurs de CYP3A4, comme les antifongiques de type azole (kétoconazole, itraconazole, fluconazole), la cimétidine, le vérapamil, les macrolides (érythromycine, clarithromycine, roxithromycine), le diltiazem, les inhibiteurs de protéase (ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), les antidépresseurs (néfazodone, fluvoxamine, fluoxétine) et le jus de pamplemousse, peuvent accroître les taux plasmatiques de diénogest. Une étude portant sur l'effet des inhibiteurs de CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine) a révélé une augmentation des taux sériques de diénogest à l'état d'équilibre. La coadministration de kétoconazole, un inhibiteur puissant des CYP3A4, a entraîné une augmentation de 183 % de l'exposition au diénogest, tandis que la coadministration de l'érythromycine, un inhibiteur modéré, a causé une augmentation de 62 % de cette exposition.
Une étude sur les interactions entre médicaments a montré que l'administration combinée de valérate d'oestradiol et de diénogest n'avait aucun effet sur les caractéristiques pharmacocinétiques du valérate d'oestradiol. Une autre étude sur les interactions médicamenteuses portant sur la combinaison de diénogest, d'éthinyloestradiol et de nifédipine a montré que l'administration de diénogest et d'éthinyloestradiol n'avait aucun effet sur le métabolisme de la nifédipine. Cependant, la SSC de son métabolite, la déhydronifédipine, a baissé d'environ 25 %. On ne connaît pas la cause de ces résultats contradictoires. Toutefois, mis à part cet effet relativement faible sur la pharmacocinétique du métabolite de la nifédipine, on n'a observé aucun signe nécessitant la modification de l'énoncé indiquant que le diénogest n'affecte pas le métabolisme des autres médicaments aux doses pertinentes sur le plan clinique.
Populations spéciales
Aucune étude n'a été réalisée chez des patients atteints de déficience de la fonction rénale.
Aucune étude n'a été réalisée chez des patients atteints de déficience de la fonction hépatique. Visanne est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie grave du foie, ou ayant des antécédents de ce type. À ce jour, aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les enfants ou adolescents.
3.3.3 Efficacité clinique
Dans la présentation initiale de drogue, des études cliniques ont été soumises pour étayer l'utilisation de Visanne pour le traitement de l'endométriose pelvienne et des douleurs connexes. Toutefois, durant l'examen initial, Santé Canada a décidé qu'il existait très peu de données étayant l'indication de la substance pour le traitement des lésions d'endométriose. Par conséquent, cette partie de l'indication a été retirée et l'indication a été modifiée en fonction des données étayant l'efficacité de Visanne pour la prise en charge des douleurs pelviennes associées à l'endométriose.
On a examiné l'utilisation de Visanne contre les douleurs pelviennes liées à l'endométriose dans trois études de phase III (les études 307041, 307059 et 97085) à l'aide d'une échelle analogique visuelle (EAV). Ces études incluaient des patients pour qui le diagnostic d'endométriose est confirmé et évalué par laparoscopie ou laparotomie avant le traitement. Elles incluaient également des patients à tous les stades de gravité de la maladie, conformément aux nouveaux systèmes de classification de l'American Society for Reproductive Medicine.
L'étude 307041 était une étude multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo et randomisée, durant laquelle 198 atteints d'endométriose ont été traités pendant trois mois. Suite à cette étude contrôlée par placebo, on a réalisé une étude de prolongation ouverte auprès de 168 femmes pour évaluer l'efficacité à long terme du traitement continu au Visanne (étude 307059). Dans l'étude 307059, les patientes ayant reçu soit le placebo soit Visanne dans l'étude 307041 ont été traitées avec Visanne pendant 52 semaines supplémentaires. La troisième étude essentielle, l'étude 97085, portait sur les douleurs pelviennes liées à l'endométriose; cette étude de non-infériorité a comparé pendant six mois Visanne et un analogue de la gonadolibérine (GnRH), l'acétate de leuprolide, chez 248 patients atteints d'endométriose. Conformément au protocole, seuls 90 patients ayant reçu Visanne et 96 patients ayant reçu l'acétate de leuprolide ont été inclus dans l'ensemble conforme au protocole (ECP). Dans ces trois études essentielles, la durée de traitement la plus longue a été de 64 semaines à la dose quotidienne recommandée par voie orale d'un comprimé de Visanne de 2 mg.
Dans l'étude 307041, on a observé que l'EAV relative aux douleurs pelviennes après 12 semaines affichait une baisse de 27,4 mm par rapport aux valeurs initiales dans le groupe ayant reçu Visanne et de 15,1 mm dans le groupe ayant reçu le placebo, ce qui est significatif sur le plan statistique et indique une diminution cliniquement importante de la douleur. L'utilisation des médicaments de secours était aussi faible dans les deux groupes de traitement. Les résultats de l'analyse des sujets répondants et de l'analyse d'ajustement de l'EAV soutiennent nettement les résultats principaux, à savoir que Visanne s'est révélé plus efficace que le placebo. Les analyses séparées de la chronologie de l'EAV et du médicament de secours durant les visites de l'étude ont confirmé une baisse progressive de l'EAV en faveur de Visanne et une diminution modeste du médicament de secours. Les analyses du profil de gravité de l'échelle de Biberoglu et Behrman concernant les symptômes et les résultats ont montré les effets favorables de Visanne sur les douleurs pelviennes, la dysménorrhée, la dyspareunie et la sensibilité pelvienne par rapport au placebo, alors qu'en ce qui concerne l'induration, on n'a constaté aucune différence entre Visanne et le placebo. Les questionnaires SF-36 et le questionnaire sur l'impression globale clinique (IGC) ont également montré les effets favorables de Visanne.
Dans l'étude 307059 (l'étude de prolongation ouverte après l'étude 307041), on a observé une amélioration continue de l'EAV moyenne pendant environ un an de traitement. Après cette période, on a constaté un degré de douleur faible et stable maintenu jusqu'à la durée de traitement maximale observée de 64 semaines.
Dans l'étude 97085, on a noté une baisse de l'EAV après 24 semaines de traitement de 47,5 mm par rapport aux valeurs initiales dans le groupe Visanne et de 46 mm dans le groupe ayant reçu l'acétate de leuprolide. La différence entre les deux groupes de traitement se montait à -1,5 mm (intervalle de confiance de 95 % : -9,25, 6,25). Par conséquent, on a montré la non-infériorité de Visanne par rapport à l'acétate de leuprolide d'après la marge prédéfinie de 15 mm. Dans les deux groupes de traitement, le nombre de femmes présentant des symptômes ou des résultats conformément au score de Biberoglu et Behrman ainsi que l'intensité de ces symptômes ou résultats ont diminué de façon marquée avec le temps sur tous les plans et dans toutes les échelles évaluées. Cette diminution était particulièrement évidente dans les scores obtenus pour le nombre total moyen de symptômes et les signes de gravité, qui ont marqué une amélioration, passant d'une intensité grave au moment de la sélection à une intensité légère lors de la dernière visite. Aucune différence pertinente n'a été constatée entre les groupes de traitement.
L'étude clinique évaluant l'efficacité de Visanne pour réduire la taille des lésions d'endométriose ne remplissait pas les critères d'étude essentielle. Par conséquent, cette étude est insuffisante pour étayer l'indication de traitement de l'endométriose (réduction des lésions d'endométriose) et cette indication n'a pas été approuvée. L'étude ne remplissait pas les critères des études essentielles : le suivi après traitement était de courte durée (24 semaines), l'étude portait sur très peu de patients, elle ne comportait pas de groupe témoin et la préparation de diénogest n'était pas identique à Visanne.
3.3.4 Innocuité clinique
Le diénogest, le principe actif de Visanne, est étudié en Europe depuis plusieurs décennies.
D'après neuf études cliniques de phase II et III portant sur l'innocuité de Visanne pour le traitement de l'endométriose, plus de 700 patients ont reçu des doses quotidiennes de diénogest de 2 mg ou plus. Les données tirées de ces études ont montré que Visanne a un profil d'innocuité favorable, qui se caractérise par l'absence d'effets androgéniques (sans effets défavorables sur le métabolisme des lipides) et seulement des effets mineurs de carence en oestrogène (quelques bouffées de chaleur, mais bien moins qu'avec les analogues de GnRH) sans réduction de la densité minérale osseuse (DMO). On n'a observé aucune diminution de la DMO après six mois de traitement, contre une réduction de 4 % avec l'acétate de leuprolide. Il a été souligné que six mois n'étaient pas suffisants pour déterminer les effets sur la DMO, mais cette remarque est compensée par le profil d'innocuité favorable de cette substance par rapport aux normes thérapeutiques actuelles. Le diénogest s'est également révélé sûr et bien toléré à raison de 4 mg par jour et de 20 mg par jour pendant 24 semaines.
Dans les études essentielles, les effets indésirables les plus fréquemment signalés durant le traitement au Visanne étaient les suivants : céphalées (6,6 %); gêne au niveau des seins (5,3 %); nausée (3,6 %); prise de poids (3,6 %); et humeur dépressive (3 %). Comme les autres progestatifs, le traitement au Visanne peut également entraîner des saignements irréguliers ou des microrragies, mais il peut également raccourcir la durée des menstrues et améliorer la dysménorrhée. Parmi ces effets indésirables, la dépression et l'humeur dépressive sont préoccupantes; elles sont mentionnées dans la monographie du produit.
Le diénogest est également présent dans le contraceptif combiné par voie orale Valette (2 mg de diénogest et 0,03 mg d'éthinyloestradiol) et les préparations de traitement hormonal substitutif Climodien/Lafamme 2/2 mg (2 mg de valérate d'oestradiol et 2 mg de diénogest) et Lafamme 1 mg/2 mg (1 mg de valérate d'oestradiol et 2 mg de diénogest), qui ont été étudiés de façon approfondie en Europe et ont montré que le diénogest est un progestatif sûr et efficace pour la contraception orale et le traitement hormonal. Pour résumer, Visanne semble être sûr et bien toléré et peut être utilisé pour la prise en charge des douleurs pelviennes liées à l'endométriose.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages et des risques
L'efficacité de Visanne pour la gestion des douleurs pelviennes liées à l'endométriose est fondée sur des études cliniques visant à montrer la réduction de ces douleurs. Visanne a montré une efficacité de réduction de la douleur supérieure au placebo et non inférieure à l'acétate de leuprolide, un médicament que l'on peut estimer être la norme actuelle de traitement médical de l'endométriose. Durant le traitement continu au Visanne, des niveaux faibles et stables de douleur ont été maintenus pendant toute la période de traitement, jusqu'à 64 semaines, ce qui semble indiquer que le traitement à long terme est bénéfique pour les patients. Leurs faibles niveaux de douleur se sont maintenus jusqu'à 24 semaines après l'arrêt du traitement.
Contrairement aux analogues de GnRH que l'on considère actuellement comme étant le traitement médical le plus efficace de l'endométriose, Visanne n'entraîne pas de réduction massive des taux d'oestrogène endogène, mais une baisse modérée. Par conséquent, les symptômes défavorables (bouffées de chaleur) et les effets métaboliques (réduction de la DMO) qui sont causés par les faibles concentrations d'oestrogène sont moins fréquents et moins intenses avec Visanne.
Les effets indésirables durant le traitement au Visanne sont principalement les effets connus des autres progestatifs. Les problèmes de tolérance comme la gêne au niveau des seins et les saignements irréguliers doivent être pris en compte par chaque patiente et son médecin afin d'obtenir la réduction de la douleur désirée.
Les examens mammaires n'ont pas été réalisés selon la méthode recommandée. Ils ont été effectués par palpation et non par échographie. Toutefois, les données disponibles et le mode d'action du diénogest ne donnent lieu à aucune préoccupation particulière concernant les seins. Les mises en garde appropriées pour cette classe de médicaments ont été appliquées sur l'étiquette et dans la monographie du produit.
Les cas d'humeur dépressive ou de dépression devront être jugés soigneusement par le médecin en tenant compte de la prévalence élevée de ce trouble chez les patientes atteintes d'endométriose.
Pour résumer, l'avantage de Visanne a été montré clairement chez les patientes qui souhaitent réduire les douleurs pelviennes liées à l'endométriose. Bien que l'on ne puisse pas écarter avec certitude la possibilité que l'administration de progestatif présente certains risques graves (comme une réduction de la DMO, l'hyperplasie et le cancer du sein), les données disponibles à ce jour indiquent que Visanne se compare avantageusement aux normes thérapeutiques actuelles et, dans l'ensemble, a un profil d'innocuité satisfaisant.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Visanne est favorable pour la prise en charge des douleurs pelviennes liées à l'endométriose. Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: VisanneMD
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation : | 2008-11-27 |
Dépôt de la présentation : | 2009-08-21 |
Examen préliminaire 1 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2010-12-24 |
Examen 1 | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2011-03-31 |
Évaluation clinique terminée : | 2011-10-06 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2011-10-07 |
Avis de conformité émis par le directeur général : | 2011-10-07 |
Examen préliminaire 2 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2010-12-16 |
Examen 2 | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2011-10-03 |
Évaluation clinique terminée : | 2011-10-12 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2011-10-12 |
Avis de conformité émis par le directeur général : | 2011-10-12 |