Sommaire des motifs de décision portant sur Visanne ®

3.3.1 Pharmacodynamique

Le diénogest se lie au récepteur de la progestérone dans l'utérus humain avec une affinité relative de 10 % seulement avec la progestérone. Malgré sa faible affinité à ce récepteur, le diénogest produit un effet progestogénique périphérique puissant. L'action progestogénique du diénogest a été caractérisée dans le cadre de deux études en déterminant la dose de transformation chez des femmes présentant une carence en oestrogène traitées avec de l'éthinyloestradiol pendant deux semaines et une combinaison d'éthinyloestradiol et de diénogest pendant deux semaines consécutives. On a trouvé une dose de transformation de 6,3 mg par cycle (soit 0,45 mg par jour). Les résultats d'une deuxième étude semblent indiquer que le diénogest produit des effets progestogéniques nets à raison de 0,25 mg par jour. Cependant, la transformation complète de l'endomètre n'a pas pu être constatée pour 100 % des volontaires avec les doses de diénogest étudiées, jusqu'à 0,55 mg. Cela pourrait s'expliquer par le faible nombre de femmes ayant participé aux études, ces personnes étant en outre ménopausées et ayant reçu des prétraitements d'oestrogène d'une durée insuffisante pour produire une prolifération endométriale adéquate.

Le diénogest agit sur l'endométriose en supprimant les effets trophiques de l'oestradiol sur l'endomètre, tant eutopique qu'ectopique. Lorsqu'il est administré de façon continue, le diénogest crée un milieu endocrinien hyperprogestatif et modérément hypo-oestrogénique qui induit une décidualisation initiale du tissu endométrial. Des propriétés supplémentaires, notamment des effets immunologiques et antiangiogéniques, semblent contribuer à l'action inhibitrice du diénogest sur la prolifération cellulaire.

On a étudié les effets antigonadotropiques de l'administration orale quotidienne de Visanne (contenant 2 mg de diénogest), seul ou combiné avec 0,03 mg d'éthinyloestradiol, pendant 21 jours sur la sécrétion de gonadotrophine [hormone lutéinisante (HL), hormone folliculostimulante (FSH)] ainsi que ses caractéristiques pulsatiles chez des jeunes femmes saines. On a également déterminé les concentrations sériques d'oestradiol et de progestérone comme variables secondaires, et l'on a mesuré la croissance folliculaire par échographie transvaginale. Avec l'administration de 2 mg de diénogest seul, on n'a constaté aucune modification de la pulsatilité ni de la sécrétion de gonadotrophine hypophysaire. Aucun des sujets volontaires n'a ovulé, mais la croissance folliculaire s'est interrompue seulement à une taille de 10 mm.

Par ailleurs, on a étudié l'effet du diénogest sur l'inhibition de l'ovulation les doses ≥ 1 mg par jour inhibent l'ovulation. Cependant, les processus de maturation folliculaire, marqués par une augmentation des taux sériques d'oestradiol, n'ont pas été complètement supprimés, même avec la dose la plus élevée de diénogest, à savoir 2 mg.

Avec les doses allant jusqu'à 10 mg, le diénogest n'a pas entraîné de retard dans la repolarisation cardiaque, comme l'indiquent les mesures de l'allongement de l'intervalle QT ou QTc.

Pour résumer, il semble qu'une dose de 2 mg de diénogest par jour inhibe l'ovulation, mais qu'elle ne supprime pas complètement la production d'hormones ovariennes. Par rapport aux autres traitements de l'endométriose, la dose de 2 mg de diénogest devrait donc entraîner des effets secondaires de carence oestrogénique de faible intensité. Comparé à son pouvoir d'inhibition de l'ovulation, l'effet du diénogest sur l'endomètre est relativement fort, étant donné que de faibles doses suffisent pour provoquer la transformation de l'endomètre.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale de diénogest sous forme de comprimés à libération immédiate ou de suspension microcristalline, on a constaté une absorption rapide de la substance, comme le montre le peu de temps nécessaire entre 0,67 et 2 heures pour atteindre les concentrations maximales de diénogest dans le sérum et le plasma. Chez des jeunes femmes volontaires, la concentration sérique maximale de 52 ng/mL à l'état d'équilibre a été atteinte environ 1,3 heure après l'administration orale de Visanne. On a déterminé que pour une dose de 2 mg de diénogest, la biodisponibilité absolue était de 91 % chez les hommes, ce qui indique une absorption presque complète et l'absence d'effet de premier passage.

On a observé que la pharmacocinétique était linéaire chez de jeunes Blanches qui avaient reçu une seule dose de diénogest de 1 à 8 mg par voie orale.

Après administration quotidienne de 2 mg de diénogest, l'accumulation n'a été que minime, et ni le délai d'atteinte de la concentration plasmatique maximale ni la demi-vie terminale n'ont été modifiés par rapport à l'administration d'une seule dose. L'état d'équilibre a été atteint après quatre jours de traitement.

La prise concomitante d'aliments n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest. Par conséquent, aucune recommandation à ce sujet n'est jugée nécessaire dans les renseignements à l'intention des patients.

Distribution

Dans le plasma, le diénogest circule sous forme libre à près de 10 %, les 90 % restants étant liés de façon non spécifique à l'albumine plasmatique. Le diénogest ne se lie pas à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) ni à la transcortine (CBG). Par conséquent, les modifications des concentrations de SHBG et de CBG sont sans effet sur la pharmacocinétique du diénogest, et le diénogest est peu susceptible de déloger la testostérone dans la SHBG ou le cortisol dans la CBG.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre a été de 50 L environ.

Métabolisme

Le diénogest est fortement métabolisé par les voies connues du métabolisme des stéroïdes, à savoir l'hydroxylation sur différentes positions, et la conjugaison du diénogest et de ses métabolites hydroxylés. Les métabolites étant excrétés très rapidement, le diénogest inchangé constitue la majeure partie de la substance circulant dans le plasma.

Dans l'urine humaine, les métabolites hydroxylés 6ß-OH-DNG; 1α-OH-DNG; et 11ß-OH-DNG sont les principaux métabolites. Tous les autres sont présents en quantité mineure.

Élimination

L'urine est la principale voie d'élimination. Le diénogest étant largement métabolisé, seules des traces sont éliminées dans l'urine sous forme inchangée. L'élimination est rapide et pratiquement complète après cinq à six jours. La clairance totale moyenne est d'environ 1 mL/min/kg.

Études sur les interactions médicamenteuses

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments qui entraînent des enzymes cytochromes P450 (comme la phénytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, la rifampicine et potentiellement l'oxcarbazépine, le topiramate, le felbamate, la griséofulvine, la névirapine et les produits contenant du millepertuis) et peuvent causer une augmentation de la clairance d'hormones sexuelles.

Dans une étude menée chez des femmes ménopausées saines recevant une combinaison de diénogest et de valérate d'oestradiol, la coadministration de la rifampicine, qui induit le CYP3A4, a entraîné une baisse de 83 % de l'exposition systémique à l'état d'équilibre au diénogest.

Les inhibiteurs de CYP3A4, comme les antifongiques de type azole (kétoconazole, itraconazole, fluconazole), la cimétidine, le vérapamil, les macrolides (érythromycine, clarithromycine, roxithromycine), le diltiazem, les inhibiteurs de protéase (ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), les antidépresseurs (néfazodone, fluvoxamine, fluoxétine) et le jus de pamplemousse, peuvent accroître les taux plasmatiques de diénogest. Une étude portant sur l'effet des inhibiteurs de CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine) a révélé une augmentation des taux sériques de diénogest à l'état d'équilibre. La coadministration de kétoconazole, un inhibiteur puissant des CYP3A4, a entraîné une augmentation de 183 % de l'exposition au diénogest, tandis que la coadministration de l'érythromycine, un inhibiteur modéré, a causé une augmentation de 62 % de cette exposition.

Une étude sur les interactions entre médicaments a montré que l'administration combinée de valérate d'oestradiol et de diénogest n'avait aucun effet sur les caractéristiques pharmacocinétiques du valérate d'oestradiol. Une autre étude sur les interactions médicamenteuses portant sur la combinaison de diénogest, d'éthinyloestradiol et de nifédipine a montré que l'administration de diénogest et d'éthinyloestradiol n'avait aucun effet sur le métabolisme de la nifédipine. Cependant, la SSC de son métabolite, la déhydronifédipine, a baissé d'environ 25 %. On ne connaît pas la cause de ces résultats contradictoires. Toutefois, mis à part cet effet relativement faible sur la pharmacocinétique du métabolite de la nifédipine, on n'a observé aucun signe nécessitant la modification de l'énoncé indiquant que le diénogest n'affecte pas le métabolisme des autres médicaments aux doses pertinentes sur le plan clinique.

Populations spéciales

Aucune étude n'a été réalisée chez des patients atteints de déficience de la fonction rénale.

Aucune étude n'a été réalisée chez des patients atteints de déficience de la fonction hépatique. Visanne est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie grave du foie, ou ayant des antécédents de ce type. À ce jour, aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les enfants ou adolescents.

3.3.3 Efficacité clinique

Dans la présentation initiale de drogue, des études cliniques ont été soumises pour étayer l'utilisation de Visanne pour le traitement de l'endométriose pelvienne et des douleurs connexes. Toutefois, durant l'examen initial, Santé Canada a décidé qu'il existait très peu de données étayant l'indication de la substance pour le traitement des lésions d'endométriose. Par conséquent, cette partie de l'indication a été retirée et l'indication a été modifiée en fonction des données étayant l'efficacité de Visanne pour la prise en charge des douleurs pelviennes associées à l'endométriose.

On a examiné l'utilisation de Visanne contre les douleurs pelviennes liées à l'endométriose dans trois études de phase III (les études 307041, 307059 et 97085) à l'aide d'une échelle analogique visuelle (EAV). Ces études incluaient des patients pour qui le diagnostic d'endométriose est confirmé et évalué par laparoscopie ou laparotomie avant le traitement. Elles incluaient également des patients à tous les stades de gravité de la maladie, conformément aux nouveaux systèmes de classification de l'American Society for Reproductive Medicine.

L'étude 307041 était une étude multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo et randomisée, durant laquelle 198 atteints d'endométriose ont été traités pendant trois mois. Suite à cette étude contrôlée par placebo, on a réalisé une étude de prolongation ouverte auprès de 168 femmes pour évaluer l'efficacité à long terme du traitement continu au Visanne (étude 307059). Dans l'étude 307059, les patientes ayant reçu soit le placebo soit Visanne dans l'étude 307041 ont été traitées avec Visanne pendant 52 semaines supplémentaires. La troisième étude essentielle, l'étude 97085, portait sur les douleurs pelviennes liées à l'endométriose; cette étude de non-infériorité a comparé pendant six mois Visanne et un analogue de la gonadolibérine (GnRH), l'acétate de leuprolide, chez 248 patients atteints d'endométriose. Conformément au protocole, seuls 90 patients ayant reçu Visanne et 96 patients ayant reçu l'acétate de leuprolide ont été inclus dans l'ensemble conforme au protocole (ECP). Dans ces trois études essentielles, la durée de traitement la plus longue a été de 64 semaines à la dose quotidienne recommandée par voie orale d'un comprimé de Visanne de 2 mg.

Dans l'étude 307041, on a observé que l'EAV relative aux douleurs pelviennes après 12 semaines affichait une baisse de 27,4 mm par rapport aux valeurs initiales dans le groupe ayant reçu Visanne et de 15,1 mm dans le groupe ayant reçu le placebo, ce qui est significatif sur le plan statistique et indique une diminution cliniquement importante de la douleur. L'utilisation des médicaments de secours était aussi faible dans les deux groupes de traitement. Les résultats de l'analyse des sujets répondants et de l'analyse d'ajustement de l'EAV soutiennent nettement les résultats principaux, à savoir que Visanne s'est révélé plus efficace que le placebo. Les analyses séparées de la chronologie de l'EAV et du médicament de secours durant les visites de l'étude ont confirmé une baisse progressive de l'EAV en faveur de Visanne et une diminution modeste du médicament de secours. Les analyses du profil de gravité de l'échelle de Biberoglu et Behrman concernant les symptômes et les résultats ont montré les effets favorables de Visanne sur les douleurs pelviennes, la dysménorrhée, la dyspareunie et la sensibilité pelvienne par rapport au placebo, alors qu'en ce qui concerne l'induration, on n'a constaté aucune différence entre Visanne et le placebo. Les questionnaires SF-36 et le questionnaire sur l'impression globale clinique (IGC) ont également montré les effets favorables de Visanne.

Dans l'étude 307059 (l'étude de prolongation ouverte après l'étude 307041), on a observé une amélioration continue de l'EAV moyenne pendant environ un an de traitement. Après cette période, on a constaté un degré de douleur faible et stable maintenu jusqu'à la durée de traitement maximale observée de 64 semaines.

Dans l'étude 97085, on a noté une baisse de l'EAV après 24 semaines de traitement de 47,5 mm par rapport aux valeurs initiales dans le groupe Visanne et de 46 mm dans le groupe ayant reçu l'acétate de leuprolide. La différence entre les deux groupes de traitement se montait à -1,5 mm (intervalle de confiance de 95 % : -9,25, 6,25). Par conséquent, on a montré la non-infériorité de Visanne par rapport à l'acétate de leuprolide d'après la marge prédéfinie de 15 mm. Dans les deux groupes de traitement, le nombre de femmes présentant des symptômes ou des résultats conformément au score de Biberoglu et Behrman ainsi que l'intensité de ces symptômes ou résultats ont diminué de façon marquée avec le temps sur tous les plans et dans toutes les échelles évaluées. Cette diminution était particulièrement évidente dans les scores obtenus pour le nombre total moyen de symptômes et les signes de gravité, qui ont marqué une amélioration, passant d'une intensité grave au moment de la sélection à une intensité légère lors de la dernière visite. Aucune différence pertinente n'a été constatée entre les groupes de traitement.

L'étude clinique évaluant l'efficacité de Visanne pour réduire la taille des lésions d'endométriose ne remplissait pas les critères d'étude essentielle. Par conséquent, cette étude est insuffisante pour étayer l'indication de traitement de l'endométriose (réduction des lésions d'endométriose) et cette indication n'a pas été approuvée. L'étude ne remplissait pas les critères des études essentielles : le suivi après traitement était de courte durée (24 semaines), l'étude portait sur très peu de patients, elle ne comportait pas de groupe témoin et la préparation de diénogest n'était pas identique à Visanne.

3.3.4 Innocuité clinique

Le diénogest, le principe actif de Visanne, est étudié en Europe depuis plusieurs décennies.

D'après neuf études cliniques de phase II et III portant sur l'innocuité de Visanne pour le traitement de l'endométriose, plus de 700 patients ont reçu des doses quotidiennes de diénogest de 2 mg ou plus. Les données tirées de ces études ont montré que Visanne a un profil d'innocuité favorable, qui se caractérise par l'absence d'effets androgéniques (sans effets défavorables sur le métabolisme des lipides) et seulement des effets mineurs de carence en oestrogène (quelques bouffées de chaleur, mais bien moins qu'avec les analogues de GnRH) sans réduction de la densité minérale osseuse (DMO). On n'a observé aucune diminution de la DMO après six mois de traitement, contre une réduction de 4 % avec l'acétate de leuprolide. Il a été souligné que six mois n'étaient pas suffisants pour déterminer les effets sur la DMO, mais cette remarque est compensée par le profil d'innocuité favorable de cette substance par rapport aux normes thérapeutiques actuelles. Le diénogest s'est également révélé sûr et bien toléré à raison de 4 mg par jour et de 20 mg par jour pendant 24 semaines.

Dans les études essentielles, les effets indésirables les plus fréquemment signalés durant le traitement au Visanne étaient les suivants : céphalées (6,6 %); gêne au niveau des seins (5,3 %); nausée (3,6 %); prise de poids (3,6 %); et humeur dépressive (3 %). Comme les autres progestatifs, le traitement au Visanne peut également entraîner des saignements irréguliers ou des microrragies, mais il peut également raccourcir la durée des menstrues et améliorer la dysménorrhée. Parmi ces effets indésirables, la dépression et l'humeur dépressive sont préoccupantes; elles sont mentionnées dans la monographie du produit.

Le diénogest est également présent dans le contraceptif combiné par voie orale Valette (2 mg de diénogest et 0,03 mg d'éthinyloestradiol) et les préparations de traitement hormonal substitutif Climodien/Lafamme 2/2 mg (2 mg de valérate d'oestradiol et 2 mg de diénogest) et Lafamme 1 mg/2 mg (1 mg de valérate d'oestradiol et 2 mg de diénogest), qui ont été étudiés de façon approfondie en Europe et ont montré que le diénogest est un progestatif sûr et efficace pour la contraception orale et le traitement hormonal. Pour résumer, Visanne semble être sûr et bien toléré et peut être utilisé pour la prise en charge des douleurs pelviennes liées à l'endométriose.