Sommaire des motifs de décision portant sur Volibris ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
VolibrisMD
Ambrisentan, 5 mg et 10 mg, Comprimés, Orale
GlaxoSmithKline Inc.
No de contrôle de la présentation : 113287
Émis le : 2008-07-31
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le systPme réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD)
PrVOLIBRIS™, Ambrisentan, 5 mg and 10 mg, tablet, GlaxoSmithKline Inc.,
Submission Control No. 113287.
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02307065 - 5 mg
- 02307073 - 10 mg
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
VOLIBRISMD est une marque de commerce utilisée sous licence par GlaxoSmithKline Inc.
2 Avis de décision
Le 20 mars 2008, Santé Canada a émis à l'intention de GlaxoSmithKline Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique VOLIBRISMD.
VOLIBRISMD contient l'ingrédient médicinal ambrisentan, un antagoniste sélectif des récepteurs de l'endothéline.
VOLIBRISMD est indiquépour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) idiopathique (« primitive ») et de l'HAP associée à une maladie du tissu conjonctif chez les patients dont les symptômes correspondent à la classe fonctionnelle II ou III de l'OMS et qui n'ont pas répondu au traitement classique.
L'HAP est une maladie évolutive rare, caractérisée par une élévation de la pression artérielle pulmonaire et de la résistance vasculaire pulmonaire moyennes. L'ambrisentan inhibe de façon sélective les récepteurs de type A de l'endothéline (ETA) (récepteurs présents dans les muscles lisses des vaisseaux sanguins) et bloque ainsi l'action de l'endothéline, un vasoconstricteur naturel. L'ambrisentan abaisse la pression artérielle des vaisseaux sanguins situés entre le coeur et les poumons en provoquant le relâchement de ces vaisseaux.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité de VolibrisMD ont été démontrées dans deux études multicentriques randomisées, à double insu et contrôlées avec placebo, portant sur une période de 12 semaines et regroupant 393 patients atteints d'HAP, et dans des études ouvertes portant sur une période prolongée (plus de 12 mois). Dans l'ensemble, VolibrisMD a été bien toléré. Son efficacité a été évaluée en fonction du changement observé par rapport aux valeurs initiales lors d'un test de marche de 6 minutes (TM6) effectué à 12 semaines. Dans les deux études précitées, le traitement par VolibrisMD a entraîné une augmentation significative de la distance parcourue en 6 minutes pour chaque dose (5 mg et 10 mg). L'amélioration de la capacité d'exercice a pu être observée après 4 semaines de traitement, et elle se maintenait lorsqu'elle a été mesurée à la semaine 12 du traitement à double insu.
VolibrisMD (ambrisentan, 5 mg et10 mg) est offert en comprimés. Le traitement par VolibrisMD doit être amorcé à une dose de 5 mg, une fois par jour. Une augmentation de la dose quotidienne à 10 mg peut procurer un avantage supplémentaire. Il se peut que les patients atteints d'HAP associée à une maladie du tissu conjonctif aient besoin de la dose de 10 mg de VolibrisMD pour que le traitement ait une efficacité optimale. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
VolibrisMD est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou les patients présentant une hypersensibilité connue ou soupçonnée à VolibrisMD ou à l'un de ses composants. VolibrisMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'utilisation de VolibrisMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de VolibrisMD est favorable au traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) idiopathique (« primitive ») et de l'HAP associée à une maladie du tissu conjonctif chez les patients dont les symptômes correspondent à la classe fonctionnelle II ou III de l'OMS et qui n'ont pas répondu au traitement classique.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
L'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) est une maladie évolutive rare, caractérisée par une élévation de la pression artérielle pulmonaire et de la résistance vasculaire pulmonaire moyennes. L'ambrisentan, ingrédient médicinal de VolibrisMD, inhibe de façon sélective les récepteurs de type A de l'endothéline (ETA) (récepteurs présents dans les muscles lisses des vaisseaux sanguins) et bloque ainsi l'action de l'endothéline, un vasoconstricteur naturel. L'ambrisentan abaisse la pression artérielle des vaisseaux sanguins situés entre le coeur et les poumons en provoquant le relâchement de ces vaisseaux.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'ambrisentan est produit par synthèse.
Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé dans des limites justifiées.
Caractérisation
On a effectué des études de caractérisation détaillées pour garantir que l'ambrisentan présente systématiquement la structure désirée.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits ne dépassaient pas les limites établies par l'ICH et sont, par conséquent, considérés comme étant acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse utilisées pour le contrôle de qualité de l'ambrisentan sont jugées acceptables. Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini (ambrisentan) ainsi qu'aux essais de stabilité sont jugés satisfaisants. Les résultats des analyses de lots ont été examinés et étaient conformes aux critères d'acceptation prévus.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la période de contre-essai ainsi que les conditions d'entreposage et d'expédition proposées pour la substance médicamenteuse sont jugées bien étayées et satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
VolibrisMD (ambrisentan) est formulé pour l'administration par voie orale sous forme de comprimés pelliculés à libération immédiate en concentrations de 5 mg et de 10 mg. Les comprimés de chaque concentration se distinguent par leur couleur, leur forme et leur inscription.
- Les comprimés pelliculés de 5 mg, de couleur rose pâle, sont carrés et portent l'inscription « GS » d'un côté et « K2C » de l'autre.
- Les comprimés pelliculés de 10 mg, de couleur rose foncé, sont ovales et portent l'inscription « GS » d'un côté et « KE3 » de l'autre.
Les comprimés VolibrisMD sont conditionnés en plaquettes alvéolées opaques constituées d'un film de polychlorure de vinyle/ de vinylidène (PVC/PVDC) et d'une feuille d'aluminium. Les deux concentrations sont offertes dans des emballages de 30 comprimés.
Chaque comprimé pelliculé contient les ingrédients non médicinaux suivants : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane et macrogol/polyéthylène glycol 3350, lécithine et colorant FD & C rouge n° 40 (laque d'aluminium).
- Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'ambrisentan avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les comprimés de VolibrisMD sont fabriqués par une compression directe standard suivie d'un pelliculage aqueux.
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Les comprimés de VolibrisMD ont été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité et la dissolution, et les concentrations des produits de dégradation et des impuretés microbiologiques sont conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests sont jugées acceptables pour le contrôle du produit pharmaceutique, et les limites des concentrations d'impuretés ont été fixées conformément aux recommandations de l'ICH.
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini (VolibrisMD) ainsi qu'aux essais de stabilité sont jugés satisfaisants.
On a passé en revue les résultats des analyses finales de lots, et ils ont été jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Des impuretés et des produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés, mais ils se situaient dans les limites établies par l'ICH et/ou étaient qualifiés à partir d'analyses de lots. Ils sont donc considérés comme acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la durée de conservation proposée de 24 mois pour VolibrisMD est jugée acceptable si le produit pharmaceutique est conservé dans des plaquettes alvéolées constituées d'un film de PVC/PVDC et d'une feuille d'aluminium à une température de 15 à 30 °C.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Aucun composant d'origine animale n'est utilisé dans la fabrication de la substance médicamenteuse. De plus, aucun excipient d'origine humaine ni animale n'est utilisé dans la fabrication des comprimés de VolibrisMD, mis à part le lactose monohydraté, qui est fabriqué à partir de lait bovin.
Le fournisseur du lactose a confirmé que le lait utilisé dans la fabrication du lactose provient d'animaux en santé de la même manière que le lait destiné à la consommation humaine. La source de lait est peu susceptible de présenter un risque d'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST), et le procédé de fabrication du lactose monohydraté est conforme à la directive du CSP intitulée « Note for Guidance on Minimizing the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products ».
3.1.5 Conclusion
L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de VolibrisMD indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les études non cliniques ont montré que l'ambrisentan est un antagoniste de l'endothéline qui présente une constante de dissociation (Ki) de 16 pM contre les récepteurs ETA myocardiques natifs chez l'humain. Sa sélectivité est environ 4 000 fois plus élevée pour les récepteurs ETA que pour les récepteurs ETB. L'impact clinique de cette forte sélectivité pour les récepteurs ETA est inconnu. On a observé que l'ambrisentan administré par voie orale bloquait l'effet vasopresseur de l'endothéline exogène chez les rats intacts, réduisait la pression artérielle chez les rats et les chiens intacts et inhibait la prolifération néo-intimale suivant la formation de lésions artérielles chez le porc. Malheureusement, aucune étude n'a été menée sur les propriétés pharmacodynamiques de l'ambrisentan dans des modèles animaux d'hypertension pulmonaire. L'hypoxie est un stimulus reconnu du remodelage des vaisseaux sanguins pulmonaires et du développement de l'hypertension pulmonaire. Ce modèle a déjà été appliqué à plusieurs antagonistes des récepteurs ETA. Les études d'innocuité pharmacologique ont montré que l'ambrisentan n'avait aucun effet notable sur le système nerveux central, qu'il n'affectait pas le poids corporel, la température corporelle ni la motricité gastro-intestinale, qu'il n'entraînait aucune modification notable des paramètres cardiovasculaires et respiratoires et qu'il n'influait pas sur le temps de coagulation. Cependant, chez le rat, l'ambrisentan (en doses orales ou en doses intraveineuses uniques) a réduit l'élimination rénale du sodium, du chlorure et du calcium d'une manière proportionnelle à la dose. Par conséquent, l'ambrisentan pourrait causer une rétention de sodium et un oedème chez l'humain; d'ailleurs, il s'agit de l'effet indésirable le plus souvent observé en rapport avec les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE) chez l'humain.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
L'ambrisentan a été bien absorbé après avoir été administré par voie orale, comme en témoigne sa biodisponibilité orale élevée tant chez le rat (85 %) que chez le chien (72 %). L'exposition au médicament a augmenté de façon proportionnelle à la dose orale.
Distribution
Dans les études de radioactivité chez le rat, l'ambrisentan était largement diffusé dans les tissus. Dans la plupart des tissus, les concentrations ont atteint un pic 1 heure après l'administration de la dose. Les plus fortes concentrations ont été observées, par ordre
décroissant, dans le tube digestif, le foie, le plasma, les poumons, le sang, les reins et les
ganglions lymphatiques mésentériques. La liaison aux protéines plasmatiques était élevée chez toutes les espèces animales à l'étude : souris (91,8 %), rat (97,2 %), lapin (96,8 %) et chien (96,4 %).
Métabolisme
Les voies métaboliques de l'ambrisentan étaient qualitativement les mêmes chez la souris, le rat, le lapin, le chien et l'humain. Mis à part chez la souris, le médicament mère était le principal composant du médicament présent dans le plasma. Le métabolisme de phase I par les microsomes hépatiques était faible chez le rat, le chien et l'humain. L'incubation de l'ambrisentan avec des hépatocytes de rat, de chien et d'humain a entraîné un renouvellement de 15 % à 21 % après 24 heures. Jusqu'à six métabolites se sont formés chez les espèces à l'étude en phase préclinique. Les isoenzymes du cytochrome P450 suivantes sont intervenues dans le métabolisme de l'ambrisentan : CYP3A4, CYP3A5 et CYP2C19.
Élimination
Les selles ont constitué la principale voie d'excrétion des produits de l'ambrisentan chez toutes les espèces sauf le lapin, ce qui porte à croire que la clairance hépatique par le métabolisme et l'excrétion biliaire peut être considérée comme la principale voie d'élimination. Chez la souris, le rat et le chien, la récupération fécale de la dose radioactive représentait entre 66 % et 76 % de la dose administrée, et la récupération urinaire, 7 % de la dose administrée. Chez le lapin, la récupération fécale et urinaire s'est située à 24 % et à 44 %, respectivement.
Interactions médicamenteuses
Selon les données sur les interactions médicament-médicament in vitro, l'ambrisentan pourrait interagir avec les inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine (P-gp), CYP3A4, les substrats de la protéine de transport des anions organiques (OATP), CYP2A6, CYP2C8 et l'uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT).
3.2.3 Toxicologie
Toxicité aigüe à dose unique
Sur le plan des mortalités, l'ambrisentan a présenté une toxicité aigüe relativement faible. Les signes cliniques de toxicité aigüe comprenaient des difficultés respiratoires, une ataxie et des convulsions cloniques. Ces signes indiquaient un risque d'effets sur l'appareil respiratoire et sur le système nerveux central à des doses élevées (qu'elles soient administrées par voie orale ou intraveineuse). On a signalé des cas d'insuffisance cardiovasculaire aigüe potentiellement associés à des mortalités dans les études à dose unique, mais cette interprétation n'est fondée que sur des observations pathologiques macroscopiques.
Toxicité à doses répétées
L'administration par voie orale de doses répétées d'ambrisentan a entraîné une augmentation des mortalités, des effets cliniques et des pathologies liés au traitement. Les mortalités liées au traitement chez la souris et le rat sont survenues à des valeurs d'exposition au médicament qui étaient des multiples relativement faibles de l'exposition prévue chez l'humain à la dose maximale proposée de 10 mg. Les mortalités liées au traitement chez le chien sont survenues à des taux d'exposition correspondant à des multiples élevés de l'exposition humaine prévue. Les mécanismes à l'origine des mortalités accrues chez l'animal n'ont pas été définis.
Les signes cliniques attribués à l'administration d'ambrisentan à des rongeurs et/ou à des chiens touchaient principalement l'appareil respiratoire et l'appareil digestif ou encore se traduisait par un malaise général aux doses les plus élevées. Diverses observations microscopiques liées au traitement ont été réalisées, particulièrement au niveau du foie, du coeur, des fosses nasales, des testicules et des épididymes, des reins, des surrénales, de l'estomac et du tube digestif.
Les effets hépatiques chez les rongeurs et le chien allaient généralement de faibles à modérés, et ils sont davantage considérés comme le résultat d'une adaptation que comme des signes de toxicité.
Des lésions cardiaques (hypertrophie du myocarde) sont survenues à la dose de 10 mg/kg dans l'étude de 104 semaines chez le rat. Cette dose a entraîné des valeurs d'exposition au médicament allant de 0,6 à 2,5 fois l'exposition prévue chez l'humain à la dose maximale proposée de 10mg.
Une variété de modifications inflammatoires et dégénératives liées au traitement se sont produites dans les fosses nasales des rongeurs. Ces modifications ont été accompagnées d'une métaplasie osseuse des cornets nasaux dans les études de durée progressivement plus longue. La pertinence de l'hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux, survenue chez le rat à des doses ≥ 16 mg/kg, demeure inconnue.
Des modifications atrophiques, inflammatoires et occlusives liées au traitement ont été observées dans le testicule, l'épididyme et le canal déférent chez les rongeurs et le chien.
Des lésions rénales et une atrophie des glandes fundiques ont généralement été observées chez des chiens traités par des doses plutôt élevées (≥ 300 mg/kg). Les modifications des surrénales consistaient généralement en une hypertrophie corticale ou en une hémangiectasie aux doses ≥ 100 mg/kg chez les rongeurs.
Les observations pathologiques aux doses ayant entraîné des valeurs d'exposition au médicament comparables ou inférieures à celles prévues chez l'humain à la dose de 10 mg d'ambrisentan étaient les suivantes : lésions testiculaires et lésions épithéliales olfactives chez la souris (60 mg/kg) et lésions testiculaires chez le rat et le chien (5 mg/kg et 30 mg/kg, respectivement). L'incidence accrue des affections des voies respiratoires supérieures (y compris la congestion nasale, la rhinite et la sinusite) dans les essais cliniques porte à croire que les lésions épithéliales olfactives observées principalement chez les rongeurs pourraient se produire chez l'humain. Les lésions testiculaires chez l'animal ne se sont pas avérées entièrement réversibles.
Génotoxicité
L'ambrisentan était clastogène dans les lymphocytes humains in vitro, mais il s'est révélé négatif dans une épreuve de mutation inverse bactérienne et dans deux études in vivo à la suite de l'administration orale de doses uniques allant jusqu'à 2 000 mg/kg.
Cancérogénicité
L'ambrisentan a réduit le taux de survie, sans toutefois être cancérogène, dans les études de cancérogénicité de deux ans chez le rat et la souris.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
À l'instar des effets liés au traitement touchant les voies génitales masculines dans les études de toxicité générale à doses répétées, l'administration d'ambrisentan a été associée à une réduction de la fertilité et à des effets sur le sperme dans l'étude sur l'appareil reproducteur du rat. L'ambrisentan s'est avéré hautement tératogène lorsqu'il était administré à des rats ou à des lapins durant la période d'organogénèse.
3.2.4 Conclusion
L'activité pharmacologique de l'ambrisentan comme antagoniste compétitif et spécifique des récepteurs de l'endothéline a été démontrée dans les études non cliniques. Les études pharmacologiques et toxicologiques menées à l'appui de la présentation de drogue sont jugées acceptables. Les doses employées dans les études de toxicité ont produit une exposition systémique adéquate, et des marges d'innocuité ont été déterminées pour chacune des toxicités observées. Les mises en garde et mesures préventives inscrites dans la monographie de produit traitent adéquatement de tous les problèmes d'innocuité soulevés. Dans l'ensemble, les études pharmacologiques et toxicologiques appuient l'utilisation de VolibrisMD (ambrisentan) pour l'indication proposée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Dans une étude de phase II, on a évalué les effets de l'ambrisentan sur l'hémodynamique cardiopulmonaire, au départ et après 12 semaines, auprès d'un sous-ensemble déterminé de sujets (n = 29) atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HAP). Le traitement par l'ambrisentan a entraîné une augmentation considérable de l'index cardiaque moyen et une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne ainsi qu'une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire moyenne dans le groupe combiné traité par de l'ambrisentan.
L'analyse des résultats combinés des deux études de phase III a fait ressortir une diminution des taux de peptide natriurétique de type B (BNP) chez les patients atteints d'HAP traités par de l'ambrisentan pendant 12 semaines. Une corrélation positive a été observée entre l'évolution du taux de BNP et l'amélioration de la classe fonctionnelle selon l'OMS à la semaine 12.
3.3.2 Pharmacocinétique
Les propriétés pharmacocinétiques de l'ambrisentan ont été évaluées à des doses uniques allant jusqu'à 100 mg et à des doses multiples allant jusqu'à 10 mg une fois par jour chez des volontaires bien portants ainsi qu'à des doses uniques allant jusqu'à 5 mg et à des doses multiples allant jusqu'à 10 mg par jour chez des sujets atteints d'HAP.
Absorption
L'ambrisentan a été rapidement absorbé, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale se situant entre 1 et 2 heures chez les volontaires bien portants et entre 2 et 3 heures chez les sujets atteints d'HAP. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'exposition au médicament (ASC) ont été plus élevées chez les sujets atteints d'HAP que chez les volontaires bien portants. La biodisponibilité absolue de l'ambrisentan chez l'humain est inconnue.
Les données pharmacocinétiques n'ont semblé indiquer aucune accumulation d'ambrisentan après l'administration de doses multiples chez les volontaires bien portants, mais une légère accumulation chez les sujets atteints d'HAP; l'ASC a fait ressortir une accumulation allant jusqu'à un facteur de 1,9 à la suite de l'administration de doses multiples. En se fondant sur une demi-vie de 9 à 15 heures, on a estimé que le degré d'accumulation du médicament serait de l'ordre d'un facteur de 1,2 à 1,5.
L'administration concomitante de nourriture n'a pas semblé avoir d'effet notable sur l'absorption. L'ASC a augmenté de 9 % avec la nourriture, mais cette hausse n'était ni statistiquement ni cliniquement significative.
Distribution
Dans les études in vitro, l'ambrisentan s'est fortement lié aux protéines plasmatiques (98,8 %). Il se liait principalement à l'albumine (96,5 %) et, dans une moindre mesure, à la glycoprotéine acide α1 (14,2 %). L'ambrisentan a présenté une faible diffusion érythrocytaire; environ 94 % du médicament se situait dans le plasma.
Métabolisme
On a identifié trois métabolites de l'ambrisentan : glucuroconjugué de 4-hydroxyméthyl ambrisentan (métabolite 1), glucuronoconjugué d'ambrisentan (métabolite 2) et 4-hydroxyméthyl ambrisentan (métabolite 3). Les trois métabolites, vraisemblablement formés dans le foie, ont été observés sous forme de métabolites en circulation. À la lumière de l'exposition relative, les métabolites 1 et 2 ont été considérés comme mineurs, le métabolite 3 ayant représenté 21,3 % de l'exposition (ASC) radioactive totale.
Élimination
Les reins ont représenté une voie d'élimination mineure, environ 2 % à 3 % de la dose ayant été éliminée sous forme inchangée dans l'urine. Environ 88 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans l'urine (22,1 %) et les selles (65,4 %), ce qui porte à croire que l'ambrisentan et/ou ses métabolites sont principalement éliminés par les selles. Environ 40 % de la radioactivité administrée a été éliminée sous forme d'ambrisentan inchangé : 3,3 %, dans l'urine, et 36 %, dans les selles. En ce qui concerne l'ambrisentan inchangé récupéré dans les selles, on n'a pas déterminé dans quelle proportion celui-ci n'avait pas été absorbé ou avait été absorbé puis éliminé dans les selles par la bile.
La demi-vie à la suite de l'administration de doses multiples s'est située à environ 15 heures chez les volontaires bien portants et entre 9 et 15 heures chez les sujets atteints d'HAP. La clairance orale moyenne chez les volontaires bien portants, qui était d'environ 2 l/h, ou 33 ml/min, semblait stable pour l'ensemble des doses uniques allant jusqu'à 100 mg et des doses multiples allant jusqu'à 10 mg/jour. Les données pharmacocinétiques en population indiquent que la clairance de l'ambrisentan a été plus faible chez les sujets atteints d'HAP. Cette observation est appuyée par la hausse des valeurs de l'ASC et de la Cmax chez les sujets atteints d'HAP.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité de VolibrisMD (ambrisentan) chez les sujets atteints d'HAP ont été évaluées par deux études pivots de phase III multicentriques randomisées, à double insu et contrôlées avec placebo (ARIES-1 et ARIES-2). Dans les deux études, VolibrisMD a été utilisé comme un additif au médicament d'appoint/de fond, qui peut avoir consisté en une association de digoxine, d'anticoagulants, de diurétiques, d'oxygène et de vasodilatateurs (inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [ECA]). L'étude ARIES-1 (n = 201) a comparé VolibrisMD 5 mg et 10 mg avec un placebo. L'étude ARIES-2 (n = 192) a comparé VolibrisMD 2,5 mg et 5 mg avec un placebo. Le paramètre primaire était le changement observé par rapport aux valeurs initiales lors d'un test de marche de 6 minutes (TM6) effectué à 12 semaines comparativement à un placebo. Les paramètres secondaires étaient l'aggravation clinique, la classe fonctionnelle selon l'OMS, l'échelle de dyspnée Borg (EDB) et les réponses au questionnaire sur la santé SF-36MD.
Dans les deux études, une augmentation statistiquement significative de la capacité physique a été observée chez les sujets traités par 2,5 mg, 5 mg et 10 mg de VolibrisMD par rapport aux sujets traités par placebo. Dans l'étude ARIES-1, l'amélioration au TM6 était plus marquée dans le groupe traité par la dose de 10 mg (51,4 m) que dans celui traité par la dose de 5 mg (30,6 m). Dans l'étude ARIES-2, l'amélioration au TM6 a été plus importante dans le groupe traité par la dose de 5 mg (59,4 m) que dans celui traité par la dose de 2,5 mg (32,3 m).
Les résultats sur le plan de l'efficacité dans les différents groupes de traitement ont été analysés selon la gravité de la maladie (classe fonctionnelle selon l'OMS). Chez les sujets appartenant à la classe fonctionnelle II, les traitements par 5 mg et par 10 mg ont entraîné des améliorations statistiquement significatives au TM6. Chez les sujets de la classe fonctionnelle III, seule la dose de 5 mg dans l'étude ARIES-2 et la dose de 10 mg dans l'étude ARIES-1 ont mené à une amélioration statistiquement significative au TM6. L'analyse approfondie des résultats au TM6 en fonction de l'étiologie de l'HAP (idiopathique et non idiopathique) a montré que chez les sujets atteints d'HAP idiopathique, l'amélioration au TM6 était statistiquement significative pour chaque dose, tandis que chez les patients atteints d'HAP non idiopathique, seule la dose la plus forte avait mené à une amélioration statistiquement significative au TM6 comparativement au placebo.
Les études ARIES-1 et ARIES-2 comportaient chacune des phases de prolongation. Après les 12 semaines initiales, on a permis aux sujets de poursuivre l'étude pendant 24 semaines de plus, toujours à l'aveugle. Les sujets traités par placebo ont été répartis aléatoirement dans les différents groupes de traitement (c.-à-d. dose de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg). On a recueilli des données à plus long terme, et les résultats au TM6 étaient meilleurs dans tous les groupes. Les données à long terme n'ont fait ressortir aucune corrélation avec la dose.
En plus de l'évaluation fonctionnelle physique du TM6, on a eu recours à des paramètres secondaires portant sur les symptômes et la qualité de vie :
- L'aggravation clinique de l'HAP a été considérablement retardée par le traitement par VolibrisMD, et la probabilité de ne présenter aucune aggravation clinique a augmenté.
- Au départ, les sujets appartenaient généralement à la classe fonctionnelle II (34,8 %) ou III (55,0 %). Après 12 semaines, plus des deux tiers des sujets étaient demeurés dans la même classe fonctionnelle selon l'OMS. La plupart des changements survenus correspondaient à une amélioration.
- Une diminution statistiquement significative des résultats à l'EDB (équivalant à une diminution de l'essoufflement après la TM6) a été observée à toutes les doses.
- Quelques aspects de la qualité de vie visés par le questionnaire SF-36MD ont été améliorés chez les sujets traités par VolibrisMD (p. ex., score de la fonction physique).
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique de VolibrisMD a été évaluée par des études de phase III (décrites à la section 3.3.3 Efficacité clinique) ainsi que par des études de phase II. Les sujets des études de phase III ont pu poursuivre le traitement dans le cadre d'une étude de prolongation portant essentiellement sur l'innocuité du médicament. Au moment de la collecte de données sur l'innocuité clinique, la majorité (87,2 %) des sujets avaient été traités par VolibrisMD pendant au moins 24 semaines, 295 (77,0 %) des sujets avaient été traités par VolibrisMD depuis au moins 48 semaines, plus de la moitié (52,5 %) des sujets avaient été traités par VolibrisMD depuis au moins 72 semaines et, enfin, plus du quart (27,4 %) des sujets avaient été traités par VolibrisMD pendant plus de 96 semaines.
Les principaux effets indésirables notés durant le traitement de longue durée étaient semblables à ceux signalés durant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux effets indésirables observés dans les études de prolongation étaient : oedème périphérique, céphalées, infection des voies respiratoires supérieures, étourdissements, toux, arthralgie, insuffisance ventriculaire droite, hypertension pulmonaire, aggravation de la dyspnée, palpitations, diarrhée, nausées, rhinopharyngite, congestion nasale et anémie.
Au total, 35 % des sujets du groupe combiné traité par VolibrisMD ont présenté au moins un effet indésirable grave non fatal lié au traitement durant le traitement de longue durée (exposition moyenne de 71,4 semaines et exposition maximale de 148 semaines). Comme seule la plus forte dose reçue a été indiquée dans les rapports d'effets indésirables, il était difficile d'examiner la corrélation avec la dose. Cependant, compte tenu de ces circonstances, les effets indésirables graves suivants semblaient présenter une corrélation avec la dose : aggravation de l'HAP, insuffisance ventriculaire droite, hémorragie (pulmonaire, digestive ou intracrânienne), pneumonie et oedème périphérique.
L'oedème périphérique a été l'effet indésirable le plus courant et le plus fortement lié à la dose durant les 24 premières semaines de même que tout au long des études. La fréquence de quelques effets indésirables était indépendante de la dose à l'étude. Seul un effet indésirable (dyspnée) a présenté une corrélation négative avec la dose. On pouvait s'attendre à ce que l'oedème périphérique constitue une réponse de l'organisme aux symptômes d'HAP. Cependant, la fréquence de l'oedème périphérique était très élevée et liée à la dose. Durant le traitement de longue durée, 55 % des sujets traités par la dose de 10 mg ont présenté un oedème périphérique au moins une fois, comparativement à 37,5 % des sujets traités par la dose de 5 mg. La fréquence élevée de cet effet indésirable est mentionnée dans la monographie de produit.
En tout, neuf sujets ont présenté des taux de transaminases hépatiques anormaux, soit des concentrations > 3x la limite supérieure de la normale (LSN). Seul un sujet a présenté des taux d'alanine transaminase et d'aspartate aminotransférase > 8x LSN. On a observé une augmentation des taux de gamma glutamyl transférase chez un certain nombre de sujets (19 %), mais la signification clinique de cette observation est inconnue. Les médicaments antagonistes des récepteurs de l'endothéline peuvent entraîner une toxicité hépatique.
Le taux d'hémoglobine, l'hématocrite et la numération érythrocytaire tendaient à diminuer vers la semaine 4 chez les sujets traités par VolibrisMD avant de se stabiliser. La cause de cette diminution n'a pas été entièrement élucidée.
Plusieurs sujets atteints d'HAP sont décédés durant les études; la plupart des décès étaient liés à l'affection touchant cette population. Cependant, un cas de décès pourrait être lié à une hépatotoxicité induite par le médicament. Deux autres causes de décès (diminution de la numération plaquettaire et déshydratation) ont aussi été considérées comme potentiellement liées à VolibrisMD. De même, la plupart des effets indésirables étaient liés aux affections propres à cette population.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Il a été démontré que VolibrisMD améliore la capacité d'exercice chez les personnes atteintes d'HAP appartenant à la classe fonctionnelle II ou III selon l'OMS. L'efficacité des doses les plus élevées (5 mg et 10 mg) était évidente après 4 semaines de traitement et elle s'est maintenue jusqu'à la semaine 12 dans les études à double insu.
L'un des principaux problèmes d'innocuité observés durant la mise au point clinique de VolibrisMD est le risque d'atteinte hépatique. Bien que les sujets aient été peu nombreux à présenter des taux sériques d'aminotransférases anormaux, on ne peut pas présumer que les taux d'aminotransférases redeviendront normaux après la fin du traitement par VolibrisMD. De plus, un des décès survenus pourrait être lié à une hépatotoxicité induite par le médicament. Pour réduire le risque d'atteinte hépatique, il faudrait effectuer une exploration de la fonction hépatique avant la mise en marche du traitement par VolibrisMD, puis tous les mois durant le traitement. Des recommandations détaillées sont formulées dans la monographie de produit.
Comme on a observé des baisses marquées du taux de l'hémoglobine et de l'hématocrite en rapport avec l'utilisation de VolibrisMD,le médicament n'est pas recommandé pour les patients atteints d'anémie clinique grave.
Les effets potentiellement nuisibles de VolibrisMD pour les foetus constituent un autre problème d'innocuité. Comme il n'existe pas de données concernant l'utilisation de VolibrisMD chez les femmes enceintes, on ne connaît pas ses effets potentiels chez l'humain. Les données sur les animaux montrent que l'ambrisentan a eu des effets tératogènes chez le rat. Par conséquent, l'utilisation de VolibrisMD durant la grossesse est contre-indiquée. Les femmes en âge de procréer devraient utiliser deux moyens de contraception fiables, et un test de grossesse devrait être effectué avant la mise en marche du traitement.
Les études ont montré que de façon générale, VolibrisMD est bien toléré et associé à un profil d'innocuité relativement acceptable. D'après les profils d'innocuité et d'efficacité, les avantages du traitement par VolibrisMD semblent l'emporter sur les risques. Des restrictions relatives aux risques associés aux problèmes d'innocuité de ce médicament ont été intégrées dans la monographie de produit afin d'encadrer l'utilisation de VolibrisMD.
3.4.2 Recommendation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que VolibrisMD a un profil avantages/risques favorable au traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) idiopathique et de l'HAP associée à une maladie du tissu conjonctif chez les patients dont les symptômes correspondent à la classe fonctionnelle II ou III de l'OMS et qui n'ont pas répondu au traitement classique.
La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: VolibrisMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Pre-submission meeting | 2007-02-01 |
| Submission filed | 2007-04-03 |
| Screening | |
| Screening Acceptance Letter issued | 2007-05-25 |
| Review | |
| Biopharmaceutics Evaluation complete | 2008-01-22 |
| Quality Evaluation complete | 2008-03-12 |
| Clinical Evaluation complete | 2008-02-22 |
| Labelling Review complete | 2008-02-01 |
| NOC issued by Director General | 2008-03-20 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| VOLIBRIS | 02307073 | GLAXOSMITHKLINE INC | Ambrisentan 10 MG |
| VOLIBRIS | 02307065 | GLAXOSMITHKLINE INC | Ambrisentan 5 MG |