Sommaire des motifs de décision portant sur Votrient ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
VotrientMC
Chlorhydrate de pazopanib, 200 mg et 400 mg, Comprimé, Orale
GlaxoSmithKline Inc.
No de contrôle de la présentation : 128332
Émis le : 2010-12-07
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02352303 - 200 mg
- 02352311 - 400 mg
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 27 mai 2010, Santé Canada a émis à l'intention de GlaxoSmithKline Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique VotrientMC.
VotrientMC contient l'ingrédient médicinal chlorhydrate de pazopanib, un agent antinéoplasique.
VotrientMC est indiqué dans le traitement de patients présentant un carcinome des cellules rénales (cellules claires) métastatique (CCRm) qui n'ont reçu aucun traitement systémique antérieur ou qui ont reçu un traitement antérieur par des cytokines contre une atteinte métastatique. L'autorisation de commercialisation de VotrientMC est fondée sur une amélioration notable de la survie sans progression (SSP) observée chez les patients présentant un CCRm et ayant un bon indice de performance (grade 0 ou 1) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). On n'a observé aucun prolongement de la survie globale ni aucune amélioration de la qualité de vie chez les patients recevant VotrientMC par rapport à ceux recevant le placebo dans l'essai pivotal de phase III.
VotrientMC est un inhibiteur de tyrosine kinase multicible. VotrientMC exerce un effet inhibiteur sur les récepteurs 1, 2 et 3 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, sur les récepteurs α et β du facteur de croissance dérivé des plaquettes et sur le récepteur du facteur des cellules souches. Par conséquent, l'administration de VotrientMC peut prévenir la formation de nouveaux vaisseaux sanguins nécessaires à la croissance des tumeurs solides.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. À l'appui de l'indication proposée, le promoteur a présenté les données d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, menée à double insu et contrôlée avec placebo pour comparer l'efficacité et l'innocuité de VotrientMC à celles d'un placebo chez des patients atteints d'un CCRm. Au total, 435 patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir 800 mg de VotrientMC une fois par jour ou un placebo. L'étude avait pour principal objectif d'évaluer et de comparer la SSP dans les deux groupes de traitement. Les évaluations de la progression de la maladie ont été effectuées à des intervalles de 6 semaines jusqu'à la 24e semaine, puis à des intervalles de 8 semaines jusqu'à ce qu'il y ait progression. Les données indiquent que la SSP était plus longue chez les patients ayant reçu VotrientMC que chez ceux ayant reçu le placebo (SSP médiane de 9,2 mois dans le groupe VotrientMC et de 4,2 mois dans le groupe placebo). Les événements indésirables d'importance clinique associés à VotrientMC étaient notamment les suivants : hépatotoxicité, hypertension, allongement de l'intervalle QT/QTc et torsades de pointes, événements thrombotiques artériels, événements hémorragiques, fistules et perforations gastro-intestinales.
VotrientMC (200 mg et 400 mg, chlorhydrate de pazopanib) est offert en comprimés. La dose recommandée de VotrientMC est de 800 mg une fois par jour. VotrientMC devrait être pris par voie orale, sans aliments, et au moins une heure avant ou deux heures après un repas. Les modifications de la dose devraient se faire progressivement par paliers de 200 mg, en fonction de la tolérance individuelle pour contrer les réactions indésirables. La dose de VotrientMC ne devrait pas dépasser 800 mg. D'autres recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
VotrientMC est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à VotrientMC (chlorhydrate de pazopanib), à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. L'hépatotoxicité est un problème important chez les patients traités par VotrientMC. La fonction hépatique doit être suivie de près, et l'administration du médicament doit être interrompue temporairement, réduite ou arrêtée comme décrite dans la monographie de produit. VotrientMC n'est pas recommandé chez les patients qui présentent une concentration plasmatique basale de bilirubine 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale (LSN) (et un taux de bilirubine directe supérieur à 35 %) et une concentration de l'alanine aminotransférase plus de 2 fois supérieure à la LSN, ou chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou grave (classe B ou C de Child-Pugh). VotrientMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de VotrientMC sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de VotrientMC est favorable à l'indication ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le chlorhydrate de pazopanib, l'ingrédient médicinal de VotrientMC, est un agent antinéoplasique. VotrientMC est un inhibiteur de la tyrosine kinase. Il exerce un effet inhibiteur sur les récepteurs 1, 2 et 3 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, sur les récepteurs α et β du facteur de croissance dérivé des plaquettes et sur le récepteur du facteur des cellules souches. L'inhibition de ces protéines peut prévenir la formation de nouveaux vaisseaux sanguins nécessaires à la croissance des tumeurs solides.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le chlorhydrate de pazopanib est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables.
Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.
Caractérisation
La structure du chlorhydrate de pazopanib a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont satisfaisantes.
Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation ont été présentés pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur le chlorhydrate de pazopanib. Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et se sont situés à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.
Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
VotrientMC est un comprimé à libération immédiate qui contient soit 200 mg soit 400 mg de base libre de pazopanib comme le chlorhydrate de pazopanib.
Les comprimés de 200 mg de VotrientMC sont en forme de capsule modifiée, grise et enrobée avec l'inscription GS JT marquée en creux d'un côté; ils sont offerts en bouteilles de 30 comprimés, de 90 comprimés et de 120 comprimés.
Les comprimés de 400 mg de VotrientMC sont en forme de capsule modifiée, grise et enrobée avec l'inscription GS JT marquée en creux d'un côté; ils sont offerts en bouteilles de 30 comprimés et de 60 comprimés. Les comprimés de 400 mg de VotrientMC ne sont pas disponibles au Canada.
Les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le noyau des comprimés sont le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, le polyvidone (K30) et le glycolate d'amidon sodique. Les excipients du revêtement des comprimés sont l'hypromellose, l'oxyde de fer noir (E172, comprimé de 200 mg), l'oxyde de fer jaune (E172, comprimé de 400 mg), le macrogol, le polysorbate 80 et le dioxyde de titane (E171).
Tous les excipients présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du chlorhydrate de pazopanib avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
VotrientMC a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, l'activité, la dissolution, la granulométrie, le poids, l'épaisseur, la friabilité, la teneur en humidité, les concentrations des produits de dégradation des solvants résiduels et des impuretés liées aux médicaments; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique. Le processus de validation est jugé complet.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation de 24 mois à 15-30° C proposée pour VotrientMC est jugée acceptable si les comprimés sont emballés dans une bouteille de polyéthylène haute densité munie d'un bouchage à l'épreuve des enfants de polyéthylène et scellée avec un couvercle thermocollant en aluminium et une face de polyéthylène.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de VotrientMC sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
L'installation est jugée conforme aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les activités de fabrication.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de VotrientMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
La pharmacologie de pazopanib a été caractérisée in vitro et in vivo. Le pazopanib exerce son activité pharmacologique en inhibant les voies de signalisation angiogéniques au moyen d'une variété de facteurs de croissance et de récepteurs, surtout la famille du récepteur de VEGF (VEGFR). L'inhibition de ces facteurs de croissance et/ou de leurs récepteurs cause l'inhibition de la néovascularisation, l'interruption de la vascularisation tumorale actuelle et l'inhibition de la libération de facteurs de croissance pro-angiogéniques.
Pendant les études in vitro, le pazopanib a inhibé efficacement la phosphorylation du VEGFR-1, du VEGFR-2, du VEGFR-3, du PDGFR-α, du PGDFR-β et du récepteur du facteur des cellules souches. Pendant les études in vivo, le pazopanib a inhibé la phosphorylation du VEGFR-2 induite par le VEGF dans les poumons de souris, l'angiogénèse de divers animaux de laboratoire et la croissance de certaines xénotransplantations de tumeurs humaines chez les souris.
Pharmacologie d'innocuité
Les doses orales uniques de 300 mg/kg de pazopanib ne causaient pas d'effets indésirables sur le système respiratoire ou nerveux chez les rats.
Le pazopanib n'a montré aucun effet important sur la durée de l'intervalle QTc et aucune preuve d'anomalie de la longueur d'onde de l'électrocardiogramme (ECG) liée à la drogue ou d'arythmie à des examens cardiovasculaires au cours desquels ont a administré à des singes une dose orale unique de 500 mg/kg ou une seule dose par intraveineuse (IV) de 3,75 mg/kg. Après la dose IV, la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne était de 55,24 μg/mL, soit environ deux fois le niveau clinique chez les patients.
3.2.2 Pharmacocinétique
La pharmacocinétique non clinique du pazopanib a été évaluée en profondeur chez les espèces utilisées dans les études portant sur la toxicité. Les espèces utilisées (rat, souris, chien et singe) sont des modèles appropriés pour l'évaluation de l'innocuité humaine.
Absorption
Le pazopanib a montré une absorption rapide chez les souris et les rats. La biodisponibilité orale moyenne était de 72 % et 61 % chez les rats Wistar et les rats Sprague-Dowley, respectivement. Chez les singes, la biodisponibilité orale allait d'une moyenne de 16 % à 53 %, et l'exposition générale était inférieure au taux proportionnel à mesure que la dose augmentait (par exemple [p.ex.], une augmentation par 10 de la dose occasionnait une augmentation par 6 de l'exposition).
L'effet de la nourriture sur la pharmacocinétique du pazopanib dépendait de l'espèce. À l'état nourri, la concentration plasmatique de pazopanib baissait chez les chiens; cependant, chez les singes, la nourriture n'avait aucun effet apparent sur l'absorption et/ou l'élimination.
Distribution
Le pazopanib se liait fortement aux protéines plasmatiques chez toutes les espèces à l'étude avec seulement une association mineure aux cellules sanguines. Dans le plasma humain, le pourcentage de médicament qui se liait aux protéines était supérieur à 99,9 % à toutes les concentrations, ce qui représente la valeur la plus élevée de tous les échantillons testés. Dans le plasma des souris et des singes, les valeurs du pourcentage qui se liait aux protéines étaient supérieures à 99,7 % et 99,8 %, respectivement. Dans le plasma des rats et des chiens, les valeurs du pourcentage qui se liait aux protéines étaient supérieures à 99,5 % et 98,8 %, respectivement.
Dans une étude de distribution tissulaire quantitative menée chez les rats, on a administré des doses uniques de pazopanib radiomarqué. On a observé une grande distribution tissulaire du pazopanib qui montrait les concentrations les plus élevées deux heures après la réception de la dose dans la plupart des tissus. Les tissus dont les concentrations étaient élevées comprenaient les méninges, le foie, la médullosurrénale, les poumons, l'aorte, le caecum, l'estomac et l'intestin grêle. On a décelé une association du pazopanib à la mélamine.
Métabolisme
Le métabolisme in vitro et in vivo du pazopanib était semblable du point de vue qualitatif chez toutes les espèces à l'étude. Le pazopanib était surtout métabolisé chez les espèces mono-oxygénées et dioxygénées. Une étude in vitro effectuée sur des microsomes du foie humains a montré que cette oxydation du métabolisme était principalement catalysée par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP), avec des contributions mineures des isoenzymes CYP1A2 et CYP2C8. Le pazopanib inchangé était la principale composante dans le plasma humain. Aucun métabolite humain unique n'a été signalé.
Excrétion
L'excrétion fécale était la principale voie d'élimination chez les singes et les rats. Chez les singes, l'excrétion fécale représentait 85,0 % et 86,7 % de la dose chez les mâles et les femelles, respectivement. Chez les rats, elle représentait environ 61 % et 52% de la dose chez les mâles et les femelles, respectivement. Le pazopanib était principalement éliminé comme du pazopanib inchangé dans les selles. Les métabolites du pazopanib étaient aussi éliminés surtout dans les selles plutôt que dans l'urine.
3.2.3 Toxicologie
Un programme de toxicologie adéquat pour le pazopanib a été mené afin d'étayer l'indication proposée pour le traitement de l'adénocarcinome rénal métastatique. La plupart des études de la toxicologie ont été effectuées au moyen de sel monochlorhydrate micronisé, soit la forme visée pour l'utilisation clinique. Les études de la toxicologie ont été menées selon les normes scientifiques acceptables, et la majorité des études et toutes les études pivots étaient conformes à la bonne pratique de laboratoire (BPL).
Toxicité à dose unique
Dans les études de la toxicité aiguë, on n'a signalé aucun décès et aucune constatation importante chez les rats après des injections IV uniques de 1,1 ou 5,4 mg/kg de pazopanib, ou chez les chiens après une dose orale unique inférieure ou égale à 450 mg/kg de pazopanib.
Toxicité à doses multiples
Les principales conclusions non cliniques sur la toxicologie liée à l'administration par voie orale de pazopanib chez les rats comprenaient des effets sur les os, les dents, le lit des ongles, les organes reproducteurs, les tissus hématologiques, le foie, les reins, les glandes surrénales et le pancréas. La plupart de ces effets se manifestaient avec des doses supérieures ou égales à 30 mg/kg; cependant, les effets sur les reins et les glandes surrénales se manifestaient à des doses supérieures ou égales à 3 mg/kg. L'hypertrophie du cartilage de conjugaison, les anomalies des ongles (y compris les ongles cassés, recouverts ou absents) et les anomalies des incisives en croissance (y compris les dents trop longues, cassantes, brisées et manquantes, de même que la dégénérescence et l'amincissement de la dentine et de l'émail) que l'on a observées chez les rats laissent supposer des incidences pédiatriques sur les os et les ongles en croissance. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser VotrientMC chez les enfants.
Bon nombre des conclusions liées au traitement dans les études de la toxicité à doses multiples chez les rongeurs peuvent provenir de changements induits par la pharmacologie à la suite de l'inhibition du VEGFR et/ou du dérangement des voies de signalisation du VEGF. On a observé des changements semblables avec d'autres médicaments de la même classe.
La dose thérapeutique humaine recommandée de pazopanib (800 mg/jour ou 16 mg/kg pour une adulte de 50 kg) ne devrait normalement pas être associée à bon nombre des réactions pharmacologiques observées chez les rongeurs (par exemple [p. ex.] effets sur les dents et les os). Les dépôts locaux de pazopanib dans les intestins et les ganglions lymphatiques afférents que l'on a observés chez les singes et les rongeurs après l'administration par voie orale de grandes quantités de pazopanib pourraient ne pas être pertinents pour des humains qui reçoivent 800 mg/jour; cependant, la diarrhée est une réaction indésirable courante chez les humains qui prennent du pazopanib. Les effets hépatiques et rénaux/urinaires observés chez les rongeurs l'ont aussi été chez les humains.
Génotoxicité
Le pazopanib n'était pas génotoxique in vitro et in vivo. On a évalué la génotoxicité sur des bactéries (test d'Ames) à des doses allant jusqu'à 5 000 µg/plaque, sur des lymphocytes périphériques humains (test d'aberration chromosomique) à des concentrations allant jusqu'à 200 µg/mL et sur des rats (test du micronoyau) à des doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg.
Cancérogénicité
Aucune étude de la cancérogénicité n'a été effectuée chez les rongeurs; cependant, une faible incidence de conclusions qui pourraient être prénéoplasiques (foyers éosinophiles chez 2/12 femelles) et un néoplasme (adénome hépatocellulaire chez 1/12 femelles) étaient présents dans le foie de souris qui avaient reçu 1 000 mg/kg pendant 13 semaines (l'ASC chez les souris femelles est 2,3 fois plus élevé que l'ASC chez l'humain à 800 mg). Par conséquent, le risque de cancérogénicité chez les humains est inconnu.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Les rats femelles qui recevaient 300 mg/kg de pazopanib subissaient une baisse de la fertilité. La toxicité chez la mère et le foetus a été observée chez les rats et les lapins en gestation, et la tératogénicité a été observée chez les rats à des taux d'exposition générale inférieurs à ceux des patients humains. VotrientMC présente des risques importants pour les femmes en âge de procréer et peut causer du tort au foetus. Le médicament est contre-indiqué pour les femmes enceintes ou qui allaitent.
3.2.4 Conclusion
La pharmacologie non clinique, la pharmacologie d'innocuité, la pharmacocinétique et les études de la toxicité ont caractérisé le profil non clinique du panzopanib suffisamment en détail pour étayer l'utilisation prévue de VotrientMC pour l'indication clinique. Les conclusions des études de la toxicologie correspondent habituellement à d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase sur le marché pour cet objectif. Les études de la toxicologie chez les rongeurs ont montré une hypertrophie du cartilage de conjugaison et des anomalies des incisives en croissance; par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser VotrientMC chez les enfants. Des avertissements et des mesures préventives appropriés sont en place dans la monographie de produit afin de traiter les préoccupations en matière d'innocuité indiquées.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
VotrientMC est un inhibiteur du VEGFR-1, du VEGFR-2, du VEGFR-3, du PDGFR-α et du PDGFR-β. Dans une étude sur l'établissement de la dose pour la phase I, on a choisi 800 mg comme dose quotidienne pour les études cliniques subséquentes. On n'a pas déterminé de dose maximale tolérée. À cette dose, plus de 93 % des patients ont atteint un objectif avec une concentration plasmatique minimale de 15-20 μg/mL, ce qui était semblable aux concentrations minimales requises quant à l'efficacité dans les modèles non cliniques et corrélée avec une probabilité de 50 % d'observation propre à l'étude d'une augmentation significative sur la pression artérielle, un marqueur pharmacodynamique proposé pour l'inhibition du VEGF. La dose quotidienne de 800 mg corrélée avec un profil d'innocuité tolérable. Une légère tendance vers l'augmentation de l'incidence et de la sévérité de l'hypertension a été observée à mesure que la dose augmentait.
Dans une étude de la phase II, des doses orales quotidiennes de 800 mg ont causé une baisse du VEGFR2 soluble. Les résultats de l'étude de la phase I avec une IRM dynamique de contraste (IRM-DC) ont montré une baisse supérieure ou égale à 50 % de la perfusion tumorale chez 10 des 11 patients qui ont reçu des doses supérieures ou égales à 800 mg. Une étude qui évalue les effets du pazopanib sur la durée du complexe QTc se poursuit chez des sujets atteints de cancer, et les résultats devraient être communiqués au dernier trimestre de 2010. On a demandé au promoteur de prendre l'engagement postcommercialisation de présenter à Santé Canada les résultats finaux de l'étude sur l'intervalle QT.
3.3.2 Pharmacodynamique
Absorption
La biodisponibilité orale du pazopanib reflète l'absorption qui est limitée par la solubilité et atteint une saturation à des doses quotidiennes supérieures à 800 mg. VotrientMC a une cinétique non linéaire et, en proportion, une quantité inférieure de médicament est absorbée à mesure que la dose augmente. La dose quotidienne de 800 mg a occasionné une exposition au médicament 1,5 fois plus élevée que celle obtenue avec la dose quotidienne de 400 mg. Le médicament montre aussi une variabilité interpatient marquée. L'absorption orale augmentait quand le médicament était administré avec de la nourriture. On recommande d'administrer le pazopanib à jeun, au moins une heure avant un repas ou deux heures après.
Distribution
Le pazopanib a montré une grande affinité pour la liaison avec les protéines. Dans le plasma humain, le pourcentage de médicament qui se liait aux protéines était supérieur à 99,9 % à toutes les concentrations testées (de 2,4 à 100 µg/mL).
Métabolisme
L'oxydation du métabolisme du pazopanib était principalement catalysée par l'isoenzyme CYP3A4, avec des contributions mineures des isoenzymes CYP1A2 et CYP2C8. L'exposition générale au pazopanib risque d'être catalysée par des inhibiteurs et des inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4. On recommande d'éviter l'usage concomitant d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, car de tels médicaments peuvent faire augmenter les concentrations plasmatiques de pazopanib et causer une toxicité.
Les métabolites sont produits en faible et ne risquent pas de contribuer à l'activité biologique du pazopanib.
Excrétion
La majeure partie de la dose administrée (60-70 %) était excrétée comme du médicament sans changement dans les selles. Environ 7-15 % de la dose administrée était récupérée sous forme de métabolites dans les selles. Moins de 4 % de la dose administrée était excrétée dans l'urine.
Étude de l'insuffisance hépatique
Les patients qui présentent une fonction hépatique modérément insuffisante (définie comme un taux de bilirubine total situé entre plus de 1,5 et trois fois la limite supérieure de la normale [LSN]) avec une toxicité limitant la dose à une dose orale quotidienne de 400 mg, soit la moitié de la dose de départ recommandée. Les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou sévère ne doivent pas prendre VotrientMC étant donné le risque d'hépatotoxicité et la disponibilité de thérapies de substitution contre le CCRm.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité de VotrientMC chez les patients atteints d'un CCRm naïfs au traitement ou qui avaient reçu une thérapie générale par les cytokines a été évaluée au moyen d'une étude de la phase III randomisée, internationale (aucun site en Amérique du Nord), à multiples centres, à double insu et contrôlée. Les patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir VotrientMC (290 patients) ou un placebo (145 patients), respectivement. Parmi les 435 patients inscrits, 233 patients n'avaient reçu aucune thérapie générale auparavant et 202 avaient reçu une thérapie par les cytokines.
Les patients ont été stratifiés selon le traitement précédent par les cytokines reçu ou non (naïvité au traitement), selon qu'ils avaient subi ou non une néphrectomie et selon leur score à l'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Les patients ont été affectés à des groupes de traitement par randomisation centrale sans stratification par centre ou site, ce qui a mené à un déséquilibre dans les groupes de traitement de divers centres ou pays. On a demandé une consultation statistique afin de déterminer si la randomisation centrale sans stratification par centre était appropriée ou si le déséquilibre des groupes de traitement compromettait l'étude en raison des différences dans les soins des patients et/ou la tenue de l'étude entre centres et pays. Pendant la consultation statistique, on a déterminé que le déséquilibre des centres et des pays entre les groupes de traitement n'avait pas de répercussions négatives sur les conclusions de la présente étude pivot.
Le principal paramètre d'efficacité était une amélioration notable de la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité d'examen indépendant. Les paramètres d'efficacité secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse (TR) et la qualité de vie (QV). Les patients dans le bras placebo avaient le droit de commencer à prendre VotrientMC en cas de progression de la maladie. VotrientMC réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de l'ordre de 54 % (risque relatif : 0,46; intervalle de confiance [IC] de 95 % : de 0,34 à 0,62) avec une amélioration sur cinq mois de la SSP médiane (9,2 mois par rapport à 4,2 mois pour les bras de traitement VotrientMC et placebo, respectivement). De multiples analyses de sensibilité de la SSP ont permis de confirmer la fiabilité de cette analyse. Des effets du traitement semblables ont été observés chez les sous-groupes naïfs au traitement et traités auparavant par les cytokines. Une analyse provisoire de SG (fondée sur 176 décès) a démontré une tendance favorisant le groupe de traitement VotrientMC comparativement au groupe témoin [risque relatif (RR) : 0,73]; avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,53-1,00; probabilité à un sens (p) = 0,020). Toutefois, cette différence n'avait aucune importance sur le plan statistique, car elle n'a pas atteint les limites d'erreur O'Brien-Fleming pour la supériorité (p ≤ 0,004) préalablement indiquée de façon provisoire, et les résultats étaient prématurés. L'analyse primaire SG est toujours en attente et sera réalisée lorsque 287 décès seront survenus. Toutefois, ces résultats seront confondus à cause de la possibilité énoncée dans le protocole qu'il y ait un croisement des patients du groupe témoin au groupe de traitement VotrientMC à la progression. On a demandé au promoteur de prendre l'engagement postcommercialisation de présenter à Santé Canada les résultats de l'analyse primaire SG. Le TR, que l'on définit comme le pourcentage de patients qui ont atteint soit une réponse complète confirmée soit une réponse partielle selon les critères Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), était considérablement plus élevé dans le bras VotrientMC (30 %) que dans le bras placebo (3 %). Les évaluations de la QV (EORTC QLQ-C30 et EuroQoL EQ-5D) n'ont montré aucune différence entre le traitement avec le pazopanib ou le placebo (p>0,05), ce qui n'indique aucune amélioration de la QV pour les patients qui ont reçu VotrientMC.
Un élément préoccupant était l'observation selon laquelle un important pourcentage de patients était éliminé de chaque bras de traitement avant la fin de l'étude (30 % dans chaque bras). On a aussi observé des différences dans les motifs d'élimination entre les deux bras. Le promoteur a mené d'autres analyses de sensibilité afin de compenser toute censure informative possible. Ces analyses appuyaient les résultats de la principale analyse de l'efficacité.
En résumé, l'étude de la phase III a montré des avantages quant à la SSP et au TR dans le bras de traitement VotrientMC, mais aucun avantage quant à la SG ou à la QV. La conception de l'étude permettant aux patients du bras placebo de changer de groupe immédiatement en cas de progression de la maladie pourrait avoir des répercussions sur la capacité du promoteur de détecter toute amélioration de la SG dans le bras de traitement VotrientMC pendant l'analyse finale de la survie globale.
Dans une étude de la phase II, qui comportait des patients de l'Amérique du Nord, les TR de la population générale (nombre [n] = 225) et du sous-groupe des États-Unis (n=63) étaient semblables à ceux des patients traités avec VotrientMC dans l'étude de la phase III. Dans l'étude de la phase II, la SSP médiane dans le sous-groupe des États-Unis était semblable à celle du sous-groupe autre que celui des États-Unis. Ces observations laissent supposer que les résultats de l'étude pivot de la phase III peuvent être généralisés à la population nord-américaine (y compris les Canadiens).
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité de VotrientMC a surtout été évaluée pendant l'étude pivot de la phase III décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique. Dans l'étude pivot de la phase III à double insu et contrôlée, 435 patients atteints d'un CCRm ont été randomisés afin de recevoir VotrientMC ou un placebo. La durée médiane de traitement était de 7,4 mois pour les patients qui recevaient VotrientMC (290 patients) et de 3,8 mois pour le bras placebo (145 patients). Quarante-deux pour cent (42 %) des patients qui ont reçu VotrientMC avaient besoin d'une interruption de la dose et trente-six pour cent (36 %) d'entre eux nécessitaient une réduction de la dose. Des événements indésirables menant à un arrêt permanent de l'administration du produit à l'étude ont été signalés pour 44 (15 %) patients du bras VotrientMC et pour 8 (6 %) patients du bras placebo. Les enquêteurs ont déterminé que quatre décès (1,4 %) survenus dans le bras VotrientMC étaient directement liés au médicament étudié. Les causes des décès étaient une fonction hépatique anormale, un AVC ischémique et une péritonite.
On a observé une hépatotoxicité pendant l'étude pivot. Les événements hépatiques en laboratoire étaient les raisons les plus courantes pour l'arrêt de l'étude lié à des événements indésirables (3,8 %). Des taux élevés d'alanine aminotransférase (ALT), d'aspartate aminotransférase (AST) et de bilirubine (toutes les variétés) ont été observés chez 53 %, 53 % et 36 % des patients traités avec VotrientMC, respectivement, comparativement à 22 %, 19 % et 10 % dans le bras placebo, respectivement. Des taux d'ALT de grade 3 ou 4 ont été observés chez 12 % des patients du bras VotrientMC comparativement à 1 % des patients du bras placebo. Des taux d'AST de grade 3 ou 4 ont été observés chez 8 % (grade 3 = 7 % et grade 4 = moins de 1 %) des patients du bras VotrientMC comparativement à moins de 1 % dans le bras placebo.
Les patients qui présentaient des taux de bilirubine totale plus de 1,5 fois supérieurs à la LSN et des taux d'ALT plus de deux fois supérieurs à la LSN ont été exclus des études cliniques. VotrientMC n'est pas recommandé chez les patients qui présentent une concentration plasmatique basale de bilirubine 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale (LSN) (et un taux de bilirubine directe supérieur à 35 %) et une concentration de l'alanine aminotransférase plus de 2 fois supérieure à la LSN, ou chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou grave (classe B ou C de Child-Pugh). Une étude réalisée auprès de patients qui présentaient une insuffisance hépatique modérée a montré une toxicité limitant la dose à 400 mg. La surveillance attentive de la fonction hépatique (toutes les trois ou quatre semaines) est importante, et l'exclusion des patients atteints d'une insuffisance hépatique est essentielle afin de permettre à VotrientMC d'être utilisé de façon sécuritaire.
L'hypertension doit être bien traitée avant de prendre VotrientMC. Dans l'étude pivot, 40 % des patients qui recevaient VotrientMC sont devenus hypertendus comparativement à seulement 10 % de ceux du bras placebo. Un nombre semblable de patients sont devenus hypertendus en prenant VotrientMC au cours de l'essai clinique ouvert de la phase II. On a observé un cas de crise d'hypertension pendant l'étude pivot avec VotrientMC, ce qui met en lumière le besoin de surveiller attentivement un tel événement pendant le traitement médicamenteux de façon à ce que des médicaments antihypertenseurs appropriés soient prescrits en plus de toute réduction ou interruption de la dose.
Les patients qui ont subi un événement thrombotique artériel au cours des six premiers mois ont été exclus de la participation à l'étude pivot pendant la sélection. Pendant l'étude pivot, il y a eu cinq infarctus du myocarde (1,7 %), quatre accès ischémiques (1,4 %) et un seul accident vasculaire cérébral (0,3 %) chez les patients qui ont reçu VotrientMC. Aucun événement n'a été signalé chez les patients du bras placebo. Le pazopanib devrait être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent un risque accru pour ces événements. Il faut prendre la décision relative au traitement après l'évaluation des avantages et des risques de chaque patient.
On a observé davantage de cas d'hémorragies chez les patients qui ont reçu VotrientMC (13 %) que chez ceux qui ont reçu les meilleurs soins de soutien (5 %) pendant l'étude pivot de la phase III. Les cas d'hémorragie les plus courants chez les patients traités avec VotrientMC étaient l'hématurie (4 %), l'épistaxis (2 %), l'hémoptysie (2 %) et l'hémorragie rectale (1 %). Le pazopanib est déconseillé aux patients qui ont des antécédents d'hémoptysie, d'hémorragie cérébrale ou d'hémorragie gastro-intestinale (GI) significative du point de vue clinique au cours des six derniers mois. Le pazopanib devrait être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent un risque important d'hémorragie.
Dans les études cliniques de VotrientMC, il s'est produit des événements d'allongement de l'intervalle QT (1 %) ou de torsade de pointes (0,3 %). VotrientMC devrait être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients qui prennent des anti-arythmisants ou d'autres médicaments qui pourraient allonger l'intervalle QT ou chez les patients qui présentent des maladies cardiaques sous-jacentes pertinentes. Comme nous l'avons indiqué à la section 3.3.1, une étude qui évalue les effets du pazopanib sur la durée du complexe QTc se poursuit, et les résultats devraient être communiqués à Santé Canada quand ils seront prêts.
Dans les études cliniques de VotrientMC, il s'est produit des événements de perforations gastro-intestinales (GI) ou de fistules, dont certains étaient mortels. VotrientMC devrait être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent des risques de perforation GI ou de fistules.
Les événements qui précèdent ont été inclus dans un encadré sur les mises en garde et les précautions sérieuses de la monographie de produit.
Dans les études cliniques, on n'a pas évalué la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG). Cependant, on a observé des baisses de la FEVG liées à l'utilisation de pazopanib dans les études cliniques avec ce médicament, et on en a signalées avec d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase. Les autres événements indésirables liés à VotrientMC comprennent l'hypothyroïdisme, la protéinurie, la pancréatite, la diarrhée et la fatigue.
3.3.5 Questions additionnelles
Un plan de gestion des risques a été fourni avec cette présentation de drogue nouvelle et la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) l'a examiné. Les conseils de la DSPC ont eu comme résultat les recommandations relatives à l'étiquetage de la monographie de produit et les recommandations relatives aux activités de surveillance après la mise en marché. On a communiqué ces recommandations au promoteur, qui les élaborera en collaboration avec la DSPC après la délivrance de l'Avis de conformité.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Des experts cliniques canadiens ont été consultés tout au long de l'évaluation de l'efficacité et l'innocuité clinique de VotrientMC. On a tenu compte de leurs avis dans les conclusions finales et les décisions rendues par Santé Canada.
L'efficacité et l'innocuité de VotrientMC ont été évaluées dans le cadre d'une étude de la phase III internationale, randomisée et contrôlée chez des patients atteints d'un CCRm naïfs au traitement ou qui avaient déjà reçu une thérapie par les cytokines. Les patients traités avec VotrientMC montraient une amélioration importante de la SSP comparativement à ceux du bras placebo. VotrientMC prolongeait la SSP médiane de cinq mois comparativement au placebo. Le médicament a aussi réduit de façon importante le volume des tumeurs. Les taux de réponse globale étaient de 30 % et 3 % pour VotrientMC et le placebo, respectivement. Toutefois, l'amélioration du SG (fondée sur des données immatures) ou la qualité de vie des patients qui prennent le VotrientMC n'était pas démontrée lors de l'étude pivotale de la Phase III. L'analyse primaire SG sera présentée lorsqu'elle sera disponible dans le cadre d'un engagement postcommercialisation.
L'efficacité de VotrientMC comparativement à d'autres agents utilisés actuellement pour les patients atteints d'un CCR qui avaient déjà reçu une thérapie par les cytokines demeure inconnue, car on utilisait un placebo pendant l'étude de la phase III. Au moment où l'étude a été menée, Sutent® était approuvé dans plusieurs compétences pour le traitement de première ligne du CCRm; cependant, le promoteur ne pouvait pas offrir un approvisionnement suffisant de Sutent® pour initier un essai comparatif à ce moment. Une étude réalisée avec Sutent® comme médicament de comparaison est en cours.
Étant donné que l'étude de la phase III ne comportait pas de sites nord-américains, l'extrapolation des résultats de ces études à la population canadienne était jugée appropriée. Cette décision se fondait sur les observations selon lesquelles les taux de réponse observés pendant l'étude de la phase II menée auprès de patients nord-américains correspondaient à ceux obtenus chez les patients de l'extérieur de l'Amérique du Nord à la même étude et à ceux des patients traités avec VotrientMC dans l'étude de la phase III.
VotrientMC ne sera pas approprié pour tous les patients atteints d'un CCRm, et des questions de sécurité importantes sont liées à ce médicament. Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate (normale ou légèrement insuffisante seulement) et leur hypertension doit être bien traitée avant l'administration de VotrientMC. La surveillance adéquate de la population des patients atteints d'un CCRm est essentielle afin de s'assurer des réductions et de l'interruption adéquate de la dose interruption dans la pharmacothérapie, car des événements indésirables graves (EIG) peuvent survenir. Les EIG liés à VotrientMC comprennent l'hépatotoxicité, l'hypertension, l'allongement de l'intervalle QT/QTc, les événements thrombotiques artériels, la dysfonction cardiaque, les hémorragies et la perforation gastro-intestinale. On juge important que les médecins prescripteurs soient clairement informés du risque d'hépatotoxicité et que des mesures soient en place pour atténuer ce risque. La monographie de produit met l'accent sur le risque d'hépatotoxicité et ses mesures de traitement, en plus de fournir des renseignements sur les autres toxicités graves, qui sont inclus dans un encadré sur les mises en garde et les précautions sérieuses et les autres sections pertinentes.
Malgré les questions de sécurité liées à VotrientMC, y compris l'hépatotoxicité, VotrientMC offre une solution thérapeutique qui présente un profil des risques et des avantages approprié pour le traitement des patients atteints d'un CCRm qui n'ont reçu aucun traitement systémique antérieur ou qui ont reçu un traitement antérieur par des cytokines contre une atteinte métastatique.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de VotrientMC est favorable au traitement de patients atteints d'un CCRm qui n'ont reçu aucun traitement systémique antérieur ou qui ont reçu un traitement antérieur par des cytokines contre une atteinte métastatique. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: VotrientMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunions préalables à la présentation : | 2009-03-19 |
| Dépôt de la présentation : | 2009-06-16 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-07-31 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2010-05-27 |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-05-27 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-05-26 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2010-05-27 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| VOTRIENT | 02352303 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Pazopanib (Chlorhydrate de pazopanib) 200 MG |