Sommaire des motifs de décision portant sur Xalkori ™

La décision réglementaire canadienne portant sur la pharmacologie, l'efficacité et l'innocuité cliniques de Xalkori était fondée sur une évaluation critique de la demande et de la présentation canadiennes. L'examen étranger effectué par la FDA des États-Unis (en date du 30 mars 2011) a servi de référence supplémentaire dans l'évaluation de Xalkori.

Parallèlement à l'examen de cette présentation, le Bureau des instruments médicaux de Santé Canada a effectué une évaluation et a pris une décision réglementaire positive concernant un ensemble de diagnostics visant à recenser les patients atteints de maladies ALK-positives. Ceci se reflète dans la formulation d'indication comprise dans la monographie du produit.

L'allégation d'efficacité clinique de Xalkori en monothérapie dans le traitement des patients atteints de CPNPC avancé ALK-positif avec ou sans métastase au cerveau est appuyée par un compte-rendu préliminaire de données tirées de l'étude pivot élargie de phase I A8081001 (appelée étude A1001 dans la présente) et de l'étude de soutien de phase II A8081005 (appelée étude A1005 dans la présente). Les données concernant l'innocuité provenant d'une étude de soutien de phase III A8081007 (appelée étude A1007 dans la présente) ont également été intégrées. Cette étude est continue. Des données portant sur la pharmacodynamique, la pharmacocinétique et l'innocuité sont également tirées des études A1001 et A1005.

Les études A1001 et A1005 sont des études multicentriques continues à essai ouvert portant sur un seul groupe de 116 et 136 patients, respectivement. Avant de prendre part à l'étude A1001, les patients devaient passer différents examens cliniques locaux dans le but de confirmer la nature ALK-positive de leur tumeur. Dans le cadre de l'étude A1001, la durée moyenne du traitement des patients était de 32 semaines. Les patients participant à l'étude A1005 devaient déjà avoir reçu au moins un schéma thérapeutique et présenter une tumeur ALK-positive. Les CPNPC ALK-positifs étaient désignés au moyen d'une analyse d'hybridation in situ en fluorescence à dispersion concernant l'ALK approuvée par Santé Canada et effectuée par Vysis. Dans le cadre de l'étude A1005, la durée moyenne du traitement était de 22 semaines. Pour les deux études, tous les patients admis avaient déjà suivi un traitement général, à l'exception de 16 patients (13 %) de l'étude A1001, qui n'avaient jamais reçu de traitement général pour un cancer à extension loco-régionale ou métastatique. Chaque patient a reçu la dose recommandée de 250 mg de Xalkori par voie orale deux fois par jour.

L'étude A1007 est une étude continue de phase III à essai ouvert, multicentrique et multinationale sur échantillon aléatoire portant sur deux groupes et visant à comparer le crizotinib à la chimiothérapie standard (pemetrexed ou docetaxel) chez les patients qui ont déjà été traités pour un CPNPC avancé ALK-positif. Dans le cadre de cette étude, les patients atteints de CPNPC ALK-positif ont été recensés au moyen d'un ensemble d'analyses d'hybridation in situ en fluorescence à dispersion validé. Au moment de l'examen, 71 patients atteints de CPNPC ALK-positif avaient reçu le traitement de crizotinib.

3.3.1 Pharmacodynamique

Administré à la dose recommandée de 250 mg deux fois par jour, le crizotinib a présenté un effet chronotropique indésirable prononcé chez les patients atteints de CPNPC ALK-positif. Dans l'étude A1001, on a remarqué une diminution considérable sur les plans clinique et statistique de la fréquence cardiaque moyenne à l'état stationnaire, à raison de 10 à 14 battements par minutes (bpm). Dans l'étude A1005, la diminution moyenne de la fréquence cardiaque à l'état stationnaire était de 15 à 16 bpm. Cet effet pourrait être expliqué de façon mécaniste par les effets antagonistes du médicament sur les canaux calciques de type L. Un effet chronotropique indésirable soulève des préoccupations concernant une bradycardie et une brady-arythmie.

Administré à la dose recommandée de 250 mg deux fois par jour, le crizotinib a provoqué un allongement de l'intervalle QT selon la formule de Fridericia à racine cubique mesurant la correction de la fréquence cardiaque. Au jour 22 de l'étude A1005, l'ampleur de l'effet estimé était en moyenne de 10,3 msec six heures après l'administration de la dose. L'allongement de l'intervalle QTc causé par la prise de crizotinib est cohérent si l'on considère sa fonction d'inhibiteur des canaux du gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG). L'allongement de l'intervalle QTc crée un environnement électrophysiologique qui favorise l'apparition de torsades de pointes, lesquelles peuvent progresser en fibrillation ventriculaire, puis en mort cardiaque soudaine. Les torsades de pointes deviennent de plus en plus préoccupantes lorsqu'un allongement de l'intervalle QTc est combiné à une diminution de la fréquence cardiaque. Le crizotinib a également semblé causer un certain allongement du complexe QRS six heures après l'administration au jour 22 de l'étude A1005, à raison d'une augmentation moyenne de 2,5 msec par rapport à la valeur de référence.

Les données tirées de l'électrocardiogramme (ECG) effectué lors des études A1001 et A1005 ont été déchiffrées au moyen d'une méthode de lecture automatisée. Les méthodes de lecture automatisée de l'ECG sont considérées comme potentiellement peu fiables lors de la prise de mesures de forme d'onde de faible amplitude, telles que les ondes T et P. Les lectures automatisées erronées sont particulièrement préoccupantes pour les nombreux patients présentant des formes d'onde anormales lors des ECG en raison de l'état de la maladie sous-jacente, des maladies concomitantes et de la médication concomitante. Par conséquent, il faut envisager la possibilité que les analyses fournies lors de ces études aient sous-estimé l'ampleur de l'allongement de l'intervalle QTc ou PR causé par le crizotinib.

Deux morts inexpliquées sont survenues; une cause de nature arythmique ne peut être exclue.

Les analyses des valeurs aberrantes ainsi que celles de la tendance centrale soulèvent des préoccupations concernant une association entre le crizotinib et une diminution des niveaux de calcium sérique. Une hypocalcémie représente un facteur de risque pour les torsades de pointes lors de la prise d'un médicament allongeant l'intervalle QTc.

Le crizotinib réduit la tension artérielle systolique et diastolique, ce qui semble être en lien avec son blocage des canaux calciques de type L et des adréno-récepteurs alpha-1. Cet effet PD soulève des préoccupations concernant des hypotensions orthostatiques et des syncopes chez les patients en hypotension artérielle au début de l'étude. Il pourrait s'avérer nécessaire d'ajuster les traitements antihypertenseurs concomitants des patients qui reçoivent du crizotinib.

De nombreux inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase sont associés à des cardiomyopathies et à une diminution du rendement des ventricules, ce qui pourrait entraîner une insuffisance cardiaque congestive (ICC). L'administration de crizotinib à raison de 250 mg deux fois par jour a été associée à certains effets indésirables tels que des œdèmes, de la dyspnée, de la toux et une respiration sifflante; ces effets soulèvent des préoccupations quant à la cardiotoxicité. Ces effets sur le système respiratoire pourraient être expliqués autrement par la toxicité pulmonaire, puisque le crizotinib a été associé à une pneumonite. Dans des essais cliniques futurs, une échocardiographie prospective ou une angiocardiographie isotopique à l'équilibre devraient être effectuées dans le but de surveiller la fraction d'éjection.

Enfin, il faudrait prendre en compte les troubles thrombotiques liés au traitement qui sont survenus au cours des études A1001 et A1005 dont une relation de cause à effet avec le crizotinib pourrait être envisagée.

3.3.2 Pharmacocinétique

La PC d'une administration à dose unique de Xalkori (crizotinib) a été évaluée chez des sujets en santé et chez des patients atteints de tumeurs avancées. La PC d'une administration à dose répétée de Xalkori (crizotinib) a été étudiée chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Une étude comparative croisée de biodisponibilité à dose unique et portant sur quatre groupes (étude A8081011) menée auprès de sujets en santé a démontré que l'image commerciale de Xalkori (crizotinib) en capsules de 250 mg respectait les normes recommandées pour la bioéquivalence en comparaison aux préparations de l'étude clinique (préparations de comprimés à libération immédiate et de capsules contenant de la poudre). De plus, les données tirées de cette étude appuient l'étiquetage proposé des effets de la nourriture sur la PC du crizotinib. Un repas à haute teneur en matières grasses a diminué le taux et l'étendue d'absorption du crizotinib compris dans les capsules de Xalkori d'environ 14 %, comparativement à une absorption en situation de jeûne.

La dose maximale tolérée basée sur des toxicités limitant la posologie était de 250 mg deux fois par jour. Les plus faibles concentrations de crizotinib contenues dans le plasma (concentrations minimales) atteintes à un état stationnaire après l'administration de la dose de 250 mg deux fois par jour ont dépassé les concentrations cibles efficaces prévues pour l'inhibition d'ALK (111 ng/mL du médicament au total).

Absorption

Quinze jours après l'administration d'une dose répétée de 250 mg deux fois par jour (dose recommandée) chez les patients atteints de tumeurs solides avancées, les concentrations de crizotinib contenues dans le plasma avaient atteint un état stationnaire. De façon générale, l'exposition systémique a semblé augmenter bien plus que proportionnellement à la dose à la suite d'une administration du médicament à raison de 200 à 300 mg deux fois par jour.

Distribution

Le crizotinib s'est largement distribué à partir du plasma jusque dans les tissus. Le crizotinib s'est lié aux protéines plasmatiques humaines à raison de 91 % in vitro, et ceci n'a pas semblé dépendre des concentrations du médicament.

Métabolisme

Des études réalisées in vitro démontrent que les enzymes CYP3A4 et CYP3A5 étaient les principales enzymes impliquées dans la clairance métabolique du crizotinib. Chez les humains, les principales voies métaboliques étaient l'oxydation et l'O-désalkylation. Des études réalisées in vitro chez des microsomes humains ont démontré que le crizotinib était un inhibiteur de l'activité de l'enzyme CYP3A, lié au temps.

Après l'administration d'une dose unique de 250 mg de crizotinib étiqueté [¹⁴C] chez des volontaires en santé, le crizotinib comptait pour 33 % de la radioactivité totale récupérée, contenue dans les mélanges de plasma. Le métabolite lactame du crizotinib était le principal métabolite compris dans le plasma, et il comptait pour 10 % de la radioactivité totale récupérée.

Le lactame du crizotinib était d'environ 2,5 et 7,7 fois moins puissant que le crizotinib seul dans l'inhibition respective in vitro des tyrosines kinases ALK et c-Met. Le crizotinib O-désalkylé et le lactame de crizotinib O-désalkylé se sont avérés inactifs contre les gènes ALK et c-Met.

Élimination

Après l'administration d'une dose unique de 250 mg par voie orale chez les patients atteints de tumeurs solides avancées, la demi-vie biologique du crizotinib était de 42 heures et la clairance apparente moyenne était de 100 L/h. À un état stationnaire, la clairance a semblé être moindre (65 L/h), en raison probablement de l'autoinhibition des enzymes CYP3A par le crizotinib après une dose répétée.

Après l'administration d'une dose unique de 250 mg de crizotinib radiomarqué chez des sujets en santé, respectivement 63 et 22 % de la dose administrée a été récupérée dans les selles et l'urine. Respectivement, environ 53 et 2,3 % de la dose administrée de crizotinib non modifié a été récupérée dans les selles et l'urine.

Interactions entre les médicaments

Inhibiteurs des enzymes CYP3A

Le crizotinib est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A. L'administration concomitante d'une dose unique de crizotinib à raison de 150 mg par voie orale en présence de kétoconazole (200 mg deux fois par jour), un puissant inhibiteur de l'activité de l'enzyme CYP3A4, a fait augmenter l'exposition systémique du crizotinib de 3,2 fois comparativement à l'administration de crizotinib seul. La monographie du produit déconseille l'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs de l'enzyme CYP3A. Il faudrait être très vigilant lors d'une administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme CYP3A de puissance modérée.

Inducteurs de l'enzyme CYP3A

L'administration concomitante d'une dose unique de crizotinib à raison de 250 mg avec du rifampin, un puissant inducteur de l'enzyme CYP3A4, a entraîné une diminution de 82 % de l'exposition du crizotinib, comparativement à l'administration de crizotinib seul. La monographie du produit déconseille l'utilisation concomitante de puissants inducteurs de l'enzyme CYP3A.

Substrats de l'enzyme CYP3A

Le crizotinib est un inhibiteur de l'enzyme CYP3A de puissance modérée qui pourrait faire augmenter les concentrations de plasma des substrats de l'enzyme CYP3A administrés en concomitance. La monographie du produit recommande de prêter une attention particulière lors la prise de crizotinib et de médicaments qui sont principalement métabolisés par les enzymes CYP3A, particulièrement ceux dont l'index thérapeutique est faible et qui sont associés à des arythmies, potentiellement mortelles.

Substrats de la glycoprotéine P (P-gp)

Le crizotinib est un inhibiteur de la P-gp lorsqu'il est administré in vitro.Par conséquent, le crizotinib peut faire augmenter les concentrations de plasma des médicaments administrés en concomitance qui sont des substrats de la P-gp.Cette mise en garde est indiquée dans la monographie du produit.

Protecteurs gastriques

La solubilité dans l'eau du crizotinib dépend du pH de celle-ci; la solubilité est moindre lorsque le pH est élevé (basique). Une étude formelle portant sur l'interaction du médicament avec un antiacide n'a pas encore été effectuée. Dans le cadre des essais cliniques, la prise d'antiacides était autorisée lors des traitements au crizotinib.

Autres interactions entre les médicaments

Dans la mesure du possible, il faudrait éviter l'utilisation concomitante de Xalkori avec des médicaments allongeant l'intervalle QT ou avec des médicaments pouvant perturber l'équilibre électrolytique. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie du produit.

Interactions entre les médicaments et la nourriture

Un repas à haute teneur en matières grasses a diminué l'exposition du crizotinib d'environ 14 % après l'administration d'une dose de 250 mg à des volontaires en santé. La monographie du produit indique que le crizotinib peut être administré avec de la nourriture ou non.

Les aliments ainsi que les produits à base de plantes qui pourraient influer sur l'activité des enzymes CYP3A devraient être évités. Il s'agit notamment du pamplemousse, de la grenade, des oranges de Séville et du millepertuis.

Populations et conditions particulières

Insuffisance hépatique

La prise de Xalkori n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Les études cliniques effectuées excluaient les patients dont les taux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) étaient au moins 2,5 fois plus élevés que la limite supérieure de la normale (LSN) ou 5 fois plus élevés que la LSN en raison d'une malignité sous-jacente, et ceux dont le taux total de bilirubine était 1,5 fois plus élevé que la LSN.

Insuffisance rénale

La prise de Xalkori n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave. Il n'est pas recommandé d'ajuster la dose de départ pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée, bien que les données à ce sujet soient limitées. Les données cliniques sont insuffisantes pour déterminer s'il existe un besoin potentiel d'ajuster la dose de départ chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave. Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients atteints d'insuffisance rénale chronique au stade ultime.

Ethnicité

Après une dose de 250 mg à raison de deux fois par jour, la concentration maximale (C_max) à l'état stationnaire du crizotinib ainsi que la surface sous la courbe pour l'intervalle de dosage (SSC_t) chez les patients asiatiques étaient respectivement de 1,57 et de 1,5 fois plus élevées que celles observées chez les patients non asiatiques. Il y a eu une plus grande incidence d'effets indésirables de niveau 3 ou 4 chez les patients non asiatiques (17 %) qu'asiatiques (10 %).

Les risques recensés et les précautions relatives aux conclusions PC ont été correctement marqués dans la monographie du produit afin d'encourager une utilisation sécuritaire du médicament.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité de Xalkori utilisé en monothérapie pour traiter les patients atteints de CPNPC avancé ALK-positif avec métastases au cerveau ou non a été évaluée dans le cadre des études continues A1001 et A1005. Pour obtenir une description de ces études, veuillez consulter le début de la section 3.3 Motifs cliniques de la décision.

Dans les deux études combinées, 255 patients atteints de CPNPC avancé ou métastatique ALK-positif déjà traité ou non traité ont reçu la dose recommandée de crizotinib à raison de 250 mg deux fois par jour. Le taux de réponse objective (TRO), d'après la version 1.0 de l'étude A1001 et la version 1.1 de l'étude A1005 des critères RECIST, a servi de principal critère d'évaluation de l'efficacité dans ces deux études. Le TRO était de 61 % pour l'étude A1001 (deux réponses complètes) et de 51 % pour l'étude A1005 (une seule réponse complète). Ces valeurs, bien qu'étant composées principalement de réponses partielles, étaient appréciables. Notamment, plus de 90 % des patients participant à ces études ont manifesté une certaine diminution de la lésion cible.

Dans le cadre des deux études, les paramètres secondaires d'efficacité comprenaient la durée de la réponse (DR), le temps de réponse tumorale (TRT), le taux de contrôle de la maladie (TCM), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Dans ces deux études, le temps de réponse moyen se situait entre 6 et 7,7 semaines, et la durée de réponse moyenne était de 42 à 48 semaines. Trente-et-un patients participant à l'étude A1001 présentaient une maladie stable à un TCM de 79 % à huit semaines. Cinquante-cinq pour cent (55 %) des réponses tumorales objectives de cette étude ont été atteintes au cours des huit premières semaines de traitement. Quarante-cinq patients participant à l'étude A1005 présentaient une maladie stable à un TCM de 85 % à six semaines. Soixante-dix-neuf pour cent (79 %) des réponses tumorales objectives de cette étude ont été atteintes au cours des huit premières semaines de traitement. À ce jour, il n'existe aucune donnée à l'appui d'avantages liés aux taux de SG et de SSP chez les patients.

Bien que ces données préliminaires reposent sur des études à un seul groupe de traitement sans groupe de contrôle, le TRO est appréciable et pourrait en fait sous-estimer la valeur réelle correspondant aux données tirées de l'étude contrôlée sur échantillon aléatoire. L'indication pour Xalkori est effectuée en fonction des données portant sur le TRO tirées des études continues A1001 et A1005. La confirmation des bienfaits cliniques sera évaluée d'après les deux études contrôlées de phase III sur échantillon aléatoire (études A1007 et A1014). Les études de confirmation tenant lieu d'engagements après l'homologation sont constituées du rapport d'étude clinique (REC) définitif tiré des études A1007 et A1014. De plus, le promoteur fournira à Santé Canada le REC complet définitif tiré des études A1001 et A1005.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Xalkori a été évaluée d'après les données tirées des études décrites au début de la section 3.3 Motifs cliniques de la décision.

Les principaux effets indésirables signalés comprenaient des troubles gastrointestinaux et visuels de gravité légère à modérée, en majorité. Des effets indésirables graves sont également survenus, tels qu'une élévation des taux des transaminases, un allongement de l'intervalle QT, une pneumopathie interstitielle, une neutropénie et une lymphopénie. Ces effets indésirables graves ont été généralement faciles à maîtriser grâce à une modification des doses. Néanmoins, on a recensé des cas de décès causés par une pneumonite, une pneumopathie interstitielle, un arrêt cardiaque ou une insuffisance hépatique. Des cas relevant de la loi de Hy ont été signalés chez des patients traités au Xalkori. La proportion de patients ayant connu des effets indésirables variait légèrement avec l'âge; en effet, les patients âgés de plus de 65 ans étaient ceux qui en avaient eu le plus. De plus, davantage d'effets indésirables ont été signalés chez les femmes que les hommes ainsi que chez les patients asiatiques que non asiatiques. De façon générale, les résultats obtenus à ce jour indiquent que le crizotinib administré à raison de 250 mg deux fois par jour est bien toléré par les patients et que son profil d'innocuité et de laboratoire est facile à gérer.

En dépit de l'exactitude du nombre de patients compris dans la base de données d'innocuité, la proportion des patients atteints de CPNPC ALK-positif est faible. De plus, la mise à jour concernant l'innocuité de l'étude A1001 n'a pas fourni de renseignements sur les effets indésirables de niveaux 1 à 4 connus par ces patients; elle a uniquement fourni des renseignements portant sur les effets indésirables graves et les cas de décès. Les données portant sur des patients ALK-négatifs ayant reçu du Xalkori sont utiles pour contribuer à évaluer le profil d'innocuité de Xalkori. Il est à noter qu'un grand nombre de ces patients, y compris ceux participant à l'étude d'accroissement de dose et ceux dont la tumeur était réfractaire au Xalkori, ont été peu exposés au Xalkori. Les données concernant ces patients pourraient ne pas refléter suffisamment les effets indésirables associés au crizotinib. De plus, en raison de l'absence d'essais contrôlés sur échantillon aléatoire dans le cadre de cette présentation, il est difficile de distinguer les effets indésirables causés par la progression de la maladie et ceux entraînés par l'utilisation de Xalkori. On s'attend à ce que deux études de phase III sur échantillon aléatoire (études A1007 et A1014) permettent une comparaison entre les groupes de patients traités au Xalkori et ceux traités avec le médicament de comparaison en ce qui a trait à l'innocuité et à l'efficacité de ces deux médicaments. Santé Canada a demandé que les REC définitifs de ces études de phase III soient des engagements postérieurs à l'homologation.

Trois principaux problèmes d'innocuité ont été soulevés dans cette présentation :

1. l'allongement de l'intervalle QT et la bradycardie;
2. l'hépatotoxicité, y compris les cas de décès; et
3. la pneumonite, y compris les cas de décès.

Ces problèmes sont présentés de façon appropriée dans l'étiquetage du produit (voir l'encadré sur les mises en garde et les précautions importantes de la monographie de produit). D'autres risques importants pour l'innocuité signalés lors d'études portant sur le traitement au Xalkori sont contrôlés grâce à un étiquetage strict. L'étiquetage souligne également qu'il est important que la compétence des laboratoires soit éprouvée dans l'utilisation d'un test diagnostic validé pour évaluer la fusion du gène ALK dans le but d'empêcher un traitement inapproprié des patients ALK-négatifs pour lesquels les bienfaits de Xalkori n'ont pas été établis. Pour de plus amples renseignements sur l'allongement de l'intervalle QT et de la bradycardie, consultez la section 3.3.1 Pharmacodynamique.

Il n'existe aucune donnée concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale grave. Une étude continue à dose répétée vise à déterminer la dose appropriée de Xalkori à administrer aux patients atteints d'insuffisance hépatique, toutes gravités confondues. L'étude devrait prendre fin en juillet 2013, et le REC définitif devrait être remis d'ici janvier 2014. Bien que cela ne fasse pas partie des engagements postérieurs à l'homologation, le promoteur a accepté de soumettre le REC définitif à Santé Canada dans le but d'évaluer les risques entraînés par le traitement au Xalkori chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Il existe également un essai clinique continu visant à déterminer la dose appropriée de Xalkori à administrer aux patients atteints d'insuffisance rénale grave. L'étude devait prendre fin en avril 2012, et le REC définitif devait être remis d'ici octobre 2012. Bien que cela ne fasse pas partie des engagements postérieurs à l'homologation, le promoteur a accepté de soumettre le REC définitif au Bureau dans le but d'évaluer les risques entraînés par le traitement au Xalkori chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave.

Le promoteur a accepté de fournir les REC définitifs afin d'évaluer la possibilité de risques d'innocuité graves associés à l'utilisation de Xalkori. Une liste de ces rapports figure dans la section 3.3.5 Questions additionnelles.

3.3.5 Questions additionnelles

Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur doit soumettre les résultats des études de confirmation suivantes :

• L'étude A1007 est une étude continue de phase III à essai ouvert sur échantillon aléatoire portant sur l'efficacité et l'innocuité cliniques du crizotinib par rapport à la norme de diligence (pemetrexed ou docetaxel) chez les patients atteints d'un CPNPC avancé qui présente une translocation ou une inversion impliquant le locus du gène ALK. L'étude devrait prendre fin en décembre 2013, et le dépôt du REC définitif est attendu pour juin 2014.
• L'étude A1014 est une étude continue de phase III à essai ouvert sur échantillon aléatoire portant sur l'efficacité et l'innocuité cliniques du crizotinib par rapport au pemetrexed/cisplatine ou au pemetrexed/carboplatine sur des patients auparavant non traités atteints d'un carcinome non squameux du poumon qui présente une translocation ou une inversion impliquant le locus du gène ALK. Le promoteur soumettra le REC définitif de cette étude dans le but d'évaluer les bienfaits cliniques du crizotinib en tant que traitement de première intention. L'étude devrait prendre fin en décembre 2015, et le dépôt du REC définitif est attendu pour juin 2016.

De plus, afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'utilisation du crizotinib, le promoteur soumettra l'analyse de la relation exposition/réponse finale pour la SSP, le taux de réponse, la SG et les paramètres d'innocuité en utilisant les données tirées de chaque étude. Ces données sont importantes puisque les paramètres d'innocuité, la SSP, le taux de réponse et la SG démontrent que Santé Canada considère qu'il convient de publier un avis de conformité (AC) pour l'indication proposée, en plus d'un profil risques-avantages continu favorable pour le crizotinib.

Le promoteur a également accédé à la demande de Santé Canada visant à soumettre :

• les REC définitifs des études A1001 et A1005;
• les rapports d'études définitifs afin d'évaluer les risques graves d'interactions médicamenteuses (y compris celles des enzymes CYP2B et CYP2C, des inhibiteurs CYP3A et des inducteurs CYP3A);
• un REC définitif visant à évaluer les risques graves de déficience visuelle;
• un REC définitif visant à évaluer les risques graves d'allongement de l'intervalle QTc;
• Les résultats en attente pour l'échocardiographie et l'angiocardiographie isotopique à l'équilibre. La forte incidence des œdèmes et de la dyspnée soulève des préoccupations quant à la diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et à l'insuffisance cardiaque. Ces données seront fournies dans les REC définitifs des études A1001, A1005 et A1007. Le promoteur devrait intégrer la troponine et le peptide natriurétique de type B en tant que marqueurs biologiques en laboratoire clinique lors d'études cliniques ultérieures, en plus de la surveillance de l'angiocardiographie isotopique à l'équilibre ou de l'échocardiographie afin de mesurer la fraction d'éjection;
• un REC définitif visant à évaluer les risques d'un traitement au crizotinib chez les patients à qui l'on administre des agents alcalins en concomitance;
• un REC définitif (compris dans le REC de l'étude A1001) visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'utilisation du crizotinib chez les patients atteints de tumeurs ALK-négatives; et
• dans le cadre de futures mises à jour périodiques des rapports concernant l'innocuité des produits autorisés en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C, les données concernant la résistance du crizotinib.

Ces éléments ne font pas partie des engagements postérieurs à l'homologation.

De plus, dans le cadre de l'autorisation de mise sur le marché, Santé Canada a demandé pour un plan de gestion des risques (PGR) qui permettra de s'assurer que les avantages continuent de l'emporter sur les risques. Santé Canada a demandé au promoteur de lui fournir les renseignements post-commercialisation suivants (approuvés par le promoteur), lesquels abordent les questions suivantes soulevées par Santé Canada et qui ne figurent pas parmi les engagements postérieurs à l'homologation de la lettre d'engagement. Lors de présentations ultérieures de PGR, le promoteur devrait aborder les éléments suivants :

• des renseignements se rapportant à la conception, à la spécificité, à la sensibilité et à la disponibilité de test associés;
• une analyse décrivant dans quelle mesure un test associé ou tout autre test disponible devrait produire des résultats faux-négatifs et faux-positifs ainsi que la stratégie adoptée dans le but de minimiser ces dits résultats;
• le promoteur doit fournir une estimation de la durée moyenne du traitement;
• les données tirées de futurs essais cliniques ou d'activités de surveillance après la mise en marché devraient être recueillies et analysées afin d'évaluer les effets du crizotinib chez les personnes âgées;
• les raisons justifiant la décision de considérer les troubles de la vision et l'allongement de l'intervalle QT comme des risques « potentiels » plutôt que comme des risques « recensés » associés à l'utilisation du crizotinib devraient être davantage explicitées;
• le promoteur devrait mettre à jour le PGR en y ajoutant des détails provenant d'études non cliniques relatifs à la cardiotoxicité et à l'allongement de l'intervalle QTc afin de mieux évaluer la cardiotoxicité du crizotinib. Ces résultats devraient déterminer si les métabolites du crizotinib conservent leur effet inhibiteur sur les canaux hERG et Ca²⁺;
• le promoteur devrait fournir une analyse plus approfondie des effets inhibiteurs du crizotinib sur les récepteurs 5-HT4 (ainsi que les autres récepteurs 5-HT) et sur le transporteur actif de la dopamine et son possible rôle dans la bradycardie observée chez les patients prenant du crizotinib;
• le promoteur devrait analyser le rôle des effets inhibiteurs du crizotinib sur les récepteurs 5-HT4 et du transporteur actif de la dopamine sur les neuropathies observées associées à l'utilisation du crizotinib. Il devrait également fournir une analyse plus approfondie des données attestant que le crizotinib ne traverse pas la barrière hématoencéphalique;
• comme plusieurs études cliniques sont toujours en cours et que les effets à long terme du crizotinib restent inconnus à ce jour, Santé Canada recommande au promoteur de soumettre des mises à jour périodiques des rapports concernant l'innocuité (MJPI) chaque année au cours des trois prochaines années (rapports que Santé Canada examinera) suivant l'avis de conformité afin d'observer les effets indésirables sur les fonctions cardiaque, respiratoire et hépatique;
• des mises à jour sur les études cliniques continues peuvent être résumées dans la MJPI ou présentées dans un rapport distinct si cela s'avère justifié.

Tous les risques recensés et potentiels abordés dans le PGR devraient être analysés de façon distincte dans chaque MJPI.