Sommaire des motifs de décision portant sur Xarelto ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
XareltoMD
Rivaroxaban, 10 mg, Comprimés, Orale
Bayer Inc.
No de contrôle de la présentation : 119111
Émis le : 2009-02-13
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02316986
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Enrobage : oxyde de fer rouge, hypromellose, polyéthylèneglycol, dioxyde de titane
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
MDXARELTO est une marque de commerce de Bayer AG utilisée sous licence par Bayer Inc.
2 Avis de décision
Le 15 septembre 2008, Santé Canada a émis à l'intention de Bayer Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Xarelto.
Xarelto contient l'ingrédient médicinal rivaroxaban, un inhibiteur du facteur Xa indépendant de l'antithrombine hautement sélectif et direct présentant une biodisponibilité orale élevée.
Xarelto est indiqué pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients qui ont subi une arthroplastie totale élective de la hanche ou du genou.
Le facteur Xa (FXa) transforme directement la prothrombine en thrombine, ce qui entraîne la formation d'un caillot de fibrine et l'activation des plaquettes par la thrombine. Xarelto inhibe sélectivement le FXa et diminue ainsi l'activation de la coagulation produite par la thrombine.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de Xarelto ont été évaluées principalement à l'aide de deux études pivots de phase III démontrant la non-infériorité du produit. Dans les deux études, Xarelto était statistiquement et cliniquement supérieur au médicament de comparaison pour prévenir tous les ETEV et les ETEV majeurs chez les patients qui ont subi une arthroplastie totale élective de la hanche ou du genou. Le profil d'innocuité était généralement semblable à celui du médicament de comparaison dans ces deux études pivots. Cependant, les patients traités par Xarelto ont été un peu plus nombreux que ceux traités par le médicament de comparaison à présenter des hémorragies pendant le traitement; cet écart pourrait s'expliquer par l'effet antithrombotique plus puissant de Xarelto.
Xarelto (10 mg, rivaroxaban) est offert en comprimés. La dose recommandée de Xarelto pour prévenir les ETEV chez les patients ayant subi une arthroplastie totale élective de la hanche ou du genou est d'un comprimé (10 mg) par jour. La durée du traitement dépend du type de chirurgie. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Les contre-indications du traitement par Xarelto sont les suivantes :
- Hépatopathie (y compris les classes B et C de Child-Pugh) associée à une coagulopathie et à un risque d'hémorragie d'intérêt clinique
- Hémorragie active d'importance clinique, dont des manifestations hémorragiques et une diathèse hémorragique
- Lésions associées à un risque accru d'hémorragie d'importance clinique, p. ex. infarctus cérébral (hémorragique ou ischémique) au cours des six derniers mois et patients présentant une altération spontanée de l'hémostase
- Traitement par voie générale concomitant par un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P, un transporteur actif
- Grossesse
- Allaitement
- Hypersensibilité à XARELTO ou à l'un des ingrédients du médicament
Xarelto doit être administré dans les conditions décrites dans la monographie de produit, avec les précautions qui s'imposent compte tenu des risques associés à ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Xarelto sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Xarelto est favorable à la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients qui ont subi une arthroplastie totale élective de la hanche ou du genou.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse
Renseignements généraux
Le rivaroxaban, l'ingrédient médicinal de Xarelto, est un inhibiteur direct du facteur Xa (FXa). Le facteur Xa transforme directement la prothrombine en thrombine grâce à la formation d'un complexe prothrombinase, ce qui entraîne la formation d'un caillot de fibrine et l'activation des plaquettes par la thrombine. Xarelto inhibe sélectivement le FXa et diminue ainsi l'activation de la coagulation produite par la thrombine.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le rivaroxaban est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes. Les valeurs limites pour les impuretés sont conformes aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé.
Caractérisation
La structure du rivaroxaban est considérée comme adéquatement caractérisée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits respectent les limites établies par l'ICH et sont donc jugés acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse utilisées pour le contrôle de qualité ont été jugées acceptables.
Les copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse finie ainsi qu'aux essais de stabilité du rivaroxaban ont été jugés satisfaisants.
Les résultats d'analyse de lots ont été passés en revue, et tous les résultats respectaient les spécifications et ont montré que la qualité des lots produits était constante.
Le conditionnement de la substance médicamenteuse a été jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés qui ont été soumises, la durée de conservation de la substance médicamenteuse est considérée comme bien étayée et satisfaisante.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés enrobés de Xarelto (10 mg de rivaroxaban) sont rouge pâle, ronds et biconvexes, et présentent un diamètre de 6 mm. Un côté du comprimé porte la « croix Bayer », et l'autre, la mention 10 ainsi qu'un triangle. Les comprimés sont offerts dans des flacons de 50 et de 120 comprimés, et dans des plaquettes alvéolées de 10, 30 et 100 comprimés.
Le noyau des comprimés contient 10 mg de rivaroxaban et les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium et laurylsulfate de sodium. L'enrobage est constitué d'oxyde de fer rouge, d'hypromellose, de polyéthylèneglycol et de dioxyde de titane.
Tous les excipients (ingrédients non médicinaux) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du rivaroxaban avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Après examen, les changements apportés au procédé de fabrication et à la formulation tout au long du processus d'élaboration du produit pharmaceutique ont été jugés acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication fait appel à des techniques classiques, nommément : malaxage, granulation par voie humide, séchage, tamisage, mélange, compression, pelliculage et polissage.
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Xarelto a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence et l'uniformité, la dissolution, la teneur en produits de dégradation et les impuretés microbiologiques; les résultats de ces tests sont tous conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent dans les limites acceptables.
Aucun produit de dégradation n'a été trouvé; par conséquent, les limites des spécifications visent tout produit de dégradation et l'ensemble de ces produits, conformément à l'ICH (Q3B).
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la durée de conservation proposée de 36 mois pour Xarelto est jugée acceptable si les comprimés sont conservés dans les flacons et les plaquettes alvéolées proposés à une température de 15 à 30 ºC.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture respectait tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le stéarate de magnésium utilisé dans la formulation est d'origine végétale.
Le lactose monohydraté de la formulation a été fabriqué à partir de lait de vache de qualité alimentaire provenant d'animaux sains élevés dans les mêmes conditions que les vaches donnant le lait destiné à la consommation humaine; il est donc considéré comme acceptable.
3.1.5 Conclusion
L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Xarelto indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Il a été établi que le rivaroxaban est un inhibiteur direct, compétitif et sélectif du FXa. Cette substance inhibe le FXa humain avec une sélectivité > 10 000 fois celle d'autres sérine protéases et a un effet anticoagulant dans le plasma humain.
In vivo, le rivaroxaban administré de façon prophylactique a présenté une activité antithrombotique dépendante de la dose chez le rat, à la fois dans des modèles de thrombose veineuse et artérielle. En outre, le rivaroxaban administré par voie orale (3,0 mg/kg) a ralenti l'apparition de caillots chez le lapin dans un modèle de traitement. L'effet antithrombotique du rivaroxaban était principalement attribuable à l'inhibition du FXa. Le rivaroxaban n'a pas eu d'effets directs sur l'agrégation plaquettaire in vitro. Le temps de saignement chez le rat et le lapin n'a pas subi de variation importante aux doses antithrombotiques inférieures à la DE50 (la dose montrant une efficacité dans 50 % de la population).
Globalement, les résultats des études pharmacologiques portant sur l'innocuité du rivaroxaban n'ont pas révélé d'effets indésirables sur le système nerveux central, le système cardiovasculaire, l'appareil respiratoire, la fonction rénale, le métabolisme et le tube digestif. Dans les études cardiovasculaires évaluant le risque d'un prolongement de l'intervalle QT chez les humains, aucun événement pertinent sur le plan biologique n'a été observé in vitro et in vivo (canaux potassiques hERG, épreuve mesurant le potentiel d'action et électrocardiogrammes de chiens anesthésiés).
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
L'absorption de radioactivité après l'administration par voie orale de rivaroxaban radiomarqué était modérée chez le rat (environ 67 %) et presque totale chez le chien (environ 92 %). Le rivaroxaban a été rapidement absorbé chez le rat et le chien. La biodisponibilité du rivaroxaban administré à une dose située dans l'intervalle posologique utilisé dans les études pharmacocinétiques (PK) était de 60 % chez le rat et de 60 % à 86 % chez le chien. Les valeurs de la biodisponibilité peuvent être expliquées par le degré d'absorption observé et la faible clairance sanguine, prévisible chez le rat et le chien. Les concentrations plasmatiques de rivaroxaban étaient presque proportionnelles à la dose dans l'intervalle posologique des études PK réalisées chez le rat et le chien.
Distribution
Le volume de distribution était modéré et correspondait à 0,3 L/kg chez le rat et à 0,4 L/kg chez le chien.
La liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques était modérée à élevée et variait selon la concentration et l'espèce. La fraction non liée aux protéines plasmatiques était d'environ 1,3 % chez le rat et 10,4 % chez le chien, aux concentrations de rivaroxaban situées entre 0,1 à 3 mg/L.
L'affinité du rivaroxaban radiomarqué pour les tissus était modérée chez le rat. Des concentrations élevées de radioactivité ont été décelées dans les organes excréteurs, le foie et les reins comparativement au sang; toutefois la concentration dans la plupart des organes et des tissus était similaire à celle mesurée dans le sang. Le passage à travers la barrière hémato-encéphalique était très limité. L'affinité de la substance pour les tissus contenant de la mélanine était faible. Le passage à travers la barrière placentaire était modéré, les concentrations de radioactivité étant faibles dans tous les organes et tissus foetaux comparativement au sang de la mère. À l'exception du cerveau, l'exposition à la substance dans les organes et les tissus foetaux était plus faible que dans les organes analogues de la mère.
La quantité de rivaroxaban sécrétée dans le lait des rates en lactation était faible.
Métabolisme
Chez la souris, le rat et le chien, le fragment morpholinone était le principal site de biotransformation (dégradation oxydative) du rivaroxaban. Après l'administration orale de rivaroxaban, la substance était principalement présente sous une forme inchangée dans le plasma à tous les intervalles étudiés et chez toutes les espèces. Le métabolite mineur M-1 (oxydation causant l'ouverture du noyau morpholinone) prédominait dans le plasma; aucun métabolite majeur circulant n'a été détecté chez le rat ou le chien. Chez la souris, le métabolite M-1 était considéré comme un métabolite majeur et représentait 15 % de l'exposition systémique au médicament (ASC).
Dans les études in vitro, le rivaroxaban n'a pas inhibé ni stimulé les principales isoenzymes du CYP humain, et n'a pas inhibé la glycoprotéine P. En ce qui a trait aux interactions médicamenteuses possibles faisant intervenir des isoenzymes du CYP et ayant lieu entre le rivaroxaban et des médicaments pouvant être administrés de façon concomitante, il a été démontré le kétoconazole et le ritonavir sont les inhibiteurs les plus puissants des voies métaboliques oxydatives du rivaroxaban mettant en jeu les enzymes CYP3A4/3A5. On n'a observé aucune interaction avec les substrats de l'enzyme CYP3A4, et on a relevé une faible interaction avec des inhibiteurs modérés de l'enzyme.
Excrétion
Le rivaroxaban et ses métabolites étaient éliminés par voie rénale et biliaire/fécale.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Le rivaroxaban présentait une faible toxicité aiguë chez les rongeurs. On n'a constaté aucun décès après l'administration par voie orale d'une dose unique de 500 mg/kg chez la souris et le rat ou après l'injection de 25 mg/kg par voie intraveineuse chez la souris. Il s'agit des doses maximales pouvant être administrées étant donnée la viscosité des solutions.
Toxicité à doses multiples
Les études de toxicité avec doses multiples administrées par voie orale ont principalement révélé un allongement du temps de coagulation, ce qui constitue une réponse pharmacologique exagérée prévisible. L'allongement du temps de Quick et du temps de céphaline activée était associé à des signes cliniques, hématologiques et pathologiques d'hémorragie chez le chien. Aux fortes doses et lorsque l'exposition systémique était élevée, ces hémorragies mettaient la vie des sujets en danger.
En dépit de l'allongement du temps de céphaline activée, il n'y avait généralement pas de signes cliniques ou pathologiques d'hémorragie extériorisée chez la souris ou le rat, bien que les altérations anatomo-pathologiques observées (légère augmentation du taux de réticulocytes et de bilirubine) évoquaient un renouvellement accru des hématies, lequel est censé être révélateur d'une hémorragie sous-clinique. Cependant, les hémorragies liées au traitement chez le rat étaient associées à des expositions systémiques élevées, découlant d'une injection intraveineuse de rivaroxaban à la dose de 100 mg/kg. Les hémorragies extériorisées sont apparues lors des études de toxicité pour l'appareil reproducteur à la suite d'une administration orale chez le rat et le lapin, ce qui indique essentiellement une hémorragie intra-utérine. On a également décelé un hématome testiculaire chez un sujet au cours d'une étude sur la fertilité de rats mâles.
Il n'y a pas eu de signes de toxicité manifeste non associés à une hémorragie dans les organes cibles chez les rongeurs ou les chiens après l'administration répétée du médicament par voie orale à des doses entraînant une exposition systémique au rivaroxaban libre de nombreuses fois supérieure à celle anticipée chez l'humain (jusqu'à 47 fois chez la souris, 60 fois chez le rat et 66 fois chez le chien). On a observé une légère augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALT) chez le rat à des doses ≥50 mg/kg/jour, sans signes d'altération histopathologique du foie associée au traitement. On n'a pas décelé d'augmentations du taux de transaminases associées au traitement au cours des études de toxicité à doses multiples menées chez le chien. La pertinence de l'observation d'une augmentation marquée du taux d'ALT chez un chien à qui on avait administré une dose de 50 mg/kg/jour pendant 52 semaines était constestable.
Génotoxicité/Mutagénicité
Le rivaroxaban ne s'est pas révélé génotoxique dans les épreuves décelant les mutations géniques chez les bactéries, le test d'aberration chromosomiquein vitro et le test du micronoyau in vivo.
Cancérogénicité
Il n'est pas nécessaire de présenter des données sur la cancérogénicité pour étayer la durée de l'administration en prophylaxie proposée chez l'humain (jusqu'à 35 jours). Des études évaluant le pouvoir cancérogène de la substance sont en cours pour obtenir des résultats permettant l'usage de rivaroxiban pendant de plus longues durées pour des indications ultérieures.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
L'administration de rivaroxaban n'a pas eu de répercussions sur la fertilité et les premiers stades du développement embryonnaire chez le rat. En raison de la toxicité pour la mère, la substance a eu des effets sur la tolérabilité de la mère, de même que sur le développement embryofoetal et postnatal dans les premiers stades. La toxicité chez la mère était principalement attribuable aux propriétés anticoagulantes du rivaroxaban. Chez le rat et le lapin, il existait une corrélation jugée causale entre la fréquence accrue des malformations foetales courantes et la toxicité pour la mère. On n'a relevé aucun signe d'effets tératogènes importants chez le rat ou le lapin. Quoi qu'il en soit, le rivaroxaban est contre-indiqué lors d'une grossesse, compte tenu de sa tendance à causer des hémorragies.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études pharmacologiques et toxicologiques appuient l'utilisation de Xarelto pour l'indication proposée.
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct du FXa entravant la formation de caillots dans des modèles rat, souris et lapin établis lorsqu'il est administré par voie orale à des doses qui n'augmentent pas le temps de saignement. De nombreuses études pharmacologiques évaluant l'innocuité du rivaroxaban, notamment pour le coeur, et les effets sur l'hémostase n'ont révélé aucun effet indésirable.
On a réalisé un programme exhaustif d'études toxicologiques non cliniques pour étayer la présentation de drogue nouvelle concernant le rivaroxaban. Les études ont été menées dans le respect des normes scientifiques, et aucun effet toxique inattendu faisant obstacle à l'utilisation clinique prévue de rivaroxaban n'est apparu.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Dans les études de phase I à doses croissantes, le rivaroxaban a inhibé le FXa de manière proportionnelle à la dose en suivant étroitement le profil pharmacocinétique. La substance a aussi modifié le temps d'autres épreuves globales de coagulation de façon proportionnelle à la dose. Lors de l'utilisation de NeoplastinMD, l'épreuve la plus sensible qui était corrélée de façon linéaire avec la concentration plasmatique était le temps de Quick. Bien que le temps de céphaline activée et les résultats du HepTestMD aient été également accrus de manière proportionnelle à la dose, leur corrélation avec la concentration plasmatique ne permettait pas une bonne discrimination en raison de la faible pente de la courbe ou de la nature curviligne de la relation. Par conséquent, on a jugé que ces deux paramètres ne sont pas idéaux pour l'évaluation des effets pharmacodynamiques. Le rivaroxaban n'avait pas d'incidence sur l'activité de l'anti-thrombine III ou du facteur IIa, ce qui corrobore sa sélectivité pour le facteur Xa.
Les résultats des études réalisées sur le potentiel de thrombine endogène (PTE) ont indiqué que le rivaroxaban a des effets à la fois sur les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de la coagulation. On a observé un effet prolongé du rivaroxaban au-delà de 24 heures au PTE maximum, ce qui laisse croire que les effets pharmacologiques pourraient se poursuivre au-delà de 24 heures à la dose de 30 mg.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Le rivaroxaban sous forme de comprimés a été rapidement absorbé, la concentration plasmatique maximale étant atteinte 2 à 4 heures après l'administration orale. L'ingestion d'aliments tout en prenant un comprimé de 10 mg n'a pas eu de conséquences importantes. Les concentrations plasmatiques de rivaroxaban ont augmenté de façon proportionnelle à la dose, jusqu'à la dose de 15 mg. La biodisponibilité orale du rivaroxaban était élevée (environ 100 %) à la dose de 10 mg. On n'a observé aucun signe d'accumulation pertinente après l'administration de doses multiples.
Distribution
Chez l'humain, le volume de distribution était modéré, et le taux de liaison aux protéines plasmatiques était élevé, l'albumine étant la principale protéine plasmatique à laquelle se lie la substance. La fraction non liée aux protéines plasmatiques humaines correspondait à 5,1 %.
Métabolisme
Le rivaroxaban est métabolisé principalement dans le foie par les isoenzymes du cytochrome P450. La dégradation oxydative était catalysée par les isoenzymes CYP3A4/3A5 et CYP2J2. La biotransformation comportait également une réaction d'hydrolyse des liaisons amide.
Chez l'humain, la forme inchangée du rivaroxaban prédominait dans le plasma, et le métabolite M-1, dans les selles. Aucun des prncipaux métabolites ni aucun métabolite actif n'a été M-1, détecté dans le plasma.
Excrétion
Le rivaroxaban et ses métabolites étaient excrétés par voie rénale et biliaire/fécale.
Interactions médicamenteuses
En raison du rôle des isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 dans le métabolisme oxydatif du rivaroxaban, et de celui de la P-gp (glycoprotéine P) et de la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein) dans la sécrétion active du rivaroxaban par les reins, les médicaments qui inhibent ou stimulent considérablement l'activité de ces enzymes et/ou des protéines de transport peuvent avoir un effet sur la concentration plasmatique du rivaroxaban. L'administration systémique concomitante de puissants inhibiteurs de la CYP3A4 et de la P-gp, par exemple le kétoconazole ou le ritonavir, a porté la concentration plasmatique (ASC et Cmax) du rivaroxaban à une valeur d'intérêt clinique, laquelle pourrait entraîner un risque accru d'hémorragie. La rifampicine, classée comme un puissant inducteur de la CYP3A4 et de la P-gp, a réduit de façon importante (50 %) l'exposition plasmatique au rivaroxaban.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Chez les patients modérément cirrhotiques, l'ASC était 2,3 fois plus importante que chez les sujets en bonne santé.
Comme une cirrhose ou une insuffisance hépatique grave peut entraîner un risque de coagulopathie et d'hémorragie, de tels patients n'ont pas participé aux études cliniques. Xarelto est donc contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique (y compris les classes B et C de Child-Pugh) associée à une coagulopathie et à un risque d'hémorragie d'importance clinique.
Insuffisance rénale
Une étude de phase I portant sur des sujets à qui on avait administré une dose orale unique de 10 mg de rivaroxaban a révélé que chez les sujets atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou grave (clairance de la créatinine de 50 à 79 mL/min, 30 à 49 mL/min et < 30 mL/min, respectivement), l'ASC augmentait d'un facteur 1,4, 1,5 et 1,6, l'inhibition du facteur Xa augmentait d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0 tandis que le temps de Quick augmentait d'un facteur 1,3, 2,2 et 2,4, respectivement, comparativement aux sujets sans fonction rénale déficiente. Cependant, dans les trois études de phase III, les hémorragies observées chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale (légère à modérée) n'étaient pas différentes de celles observées chez les patients affichant une clairance de la créatinine normale. Étant donné ces résultats, et le fait que les patients atteints d'insuffisance rénale grave ont été exclus des études de phase III, on a fait état de l'incertitude entourant l'utilisation de Xarelto chez ces patients en indiquant dans la monographie de produit que Xarelto n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave et qu'il devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant une fonction rénale réduite.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Xarelto (rivaroxaban) dans la pré ntion des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients qui ont subi une arthroplastie totale programmée de la hanche (ATH) ou du genou (ATG) a été évaluée dans trois études de phase III (RECORD 1, 2 et 3), et quatre études de phase II évaluant l'intervalle des doses.
Les études RECORD 1 et RECORD 3 étaient toutes deux multicentriques, randomisées et menées à double insu et avec double placebo dans plusieurs pays. L'étude RECORD 1 (n = 4 541) a été réalisée chez des patients subissant une ATH programmée, et l'étude RECORD 3 (n = 2 531), chez des patients subissant une ATG programmée. Dans les deux études, on a comparé Xarelto, à la dose uniquotidienne de 10 mg (première dose administrée 6 à 8 heures après l'intervention), avec l'énoxaparine, à la dose de 40 mg administrée une fois par jour par voie sous-cutanée (première dose administrée 12 heures avant l'intervention). La dose d'énoxaparine utilisée dans ces études était inférieure à la dose autorisée au Canada; la dose d'énoxaparine autorisée pour la prévention des thromboses lors d'une ATH ou d'une ATG programmées au Canada est de 30 mg par voie sous-cutanée deux fois par jour, la première dose étant administrée 12 à 24 heures après l'intervention. Il n'existe pas d'études comparant l'innocuité et l'efficacité de la dose d'énoxaparine utilisée dans ces études avec la dose autorisée au Canada.
Le paramètre primaire d'efficacité, soit l'ensemble des ETEV, était un paramètre mixte qui regroupait la thrombose veineuse profonde (TVP, distale ou proximale), l'embolie pulmonaire (EP) non mortelle et la mortalité toutes causes confondues. Le principal paramètre, soit la survenue d'un ETEV majeur, était également mixte et comprenait la TVP proximale, l'EP non mortelle et la mortalité liée à un ETEV.
Dans les études RECORD 1 et RECORD 3, Xarelto était statistiquement et cliniquement supérieur à l'énoxaparine pour la prévention de l'ensemble des ETEV et des ETEV majeurs. En ce qui concerne le paramètre primaire, les objectifs prédéterminés des deux études ont été atteints, à savoir la démonstration de la non-infériorité et de la supériorité de la substance par rapport à l'énoxaparine. La plupart des composantes du paramètre primaire mixte étaient moins élevées en présence de Xarelto comparativement à l'énoxaparine, y compris la TVP proximale, la TVP distale et la mortalité liée à un ETEV. Les résultats sur les paramètres primaires d'efficacité ont été corroborés par ceux des tests de sensibilité et allaient dans le même sens que les résultats d'autres études réalisées avec le rivaroxaban. Les résultats des analyses des paramètres secondaires d'efficacité étaient également favorables à Xarelto par rapport à l'énoxaparine. Plus précisément, en ce qui a trait au principal paramètre secondaire (fréquence du paramètre mixte comprenant la TVP proximale, l'EP non mortelle et la mortalité liée à un ETEV), la fréquence était plus faible chez les patient traités avec Xarelto comparativement à l'énoxaparine (0,2 % vs 2,0 % dans l'étude RECORD 1, et 1,0 % vs 2,6 % dans l'étude RECORD 3), ce qui démontre la supériorité de Xarelto. La réduction du risque relatif de l'ensemble des ETEV par rapport à l'énoxaparine était de 69,7 % (RECORD 1) et de 49,3 % (RECORD 3).
Dans l'étude de phase III RECORD 2 (n = 2 509), les résultats sur l'innocuité et l'efficacité n'étaient pas directement comparables en raison de la différence entre la durée du traitement dans le groupe traité par Xarelto et le groupe traité avec l'énoxaparine. Xarelto a été administré pendant 35 ± 4 jours (comme dans RECORD 1), alors que l'énoxaparine n'a été administrée que pendant 10 à 14 jours. Néanmoins, les résultats de l'étude RECORD 2 concordaient avec ceux de l'étude RECORD 1.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique de Xarelto a été principalement évaluée à l'aide des deux études pivotales de phase III, soit RECORD 1 et RECORD 3. Les données étayant le profil d'innocuité de Xarelto ont été fournies par l'étude de phase III, RECORD 2, et les études de phase II visant à évaluer l'intervalle de la dose. Dans l'étude RECORD 1, les patients subissant une ATH ont été traités avec Xarelto, à raison de 10 mg administrés une fois par jour par voie orale (n = 2 209 patients) ou le médicament de comparaison, l'énoxaparine, à la dose de 40 mg une fois par jour par voie sous-cutanée (n = 2 224 patients). La durée du traitement chez les deux groupes était de 35 ± 4 jours après l'intervention. Dans l'étude RECORD 3, la population à l'étude était constituée de patients subissant une ATG. Au total, 1 220 patients ont reçu par Xarelto à la dose de 10 mg administrée par voie orale une fois par jour, et 1 239 patients, avec l'énoxaparine à la dose de 40 mg administrée une fois par jour par voie sous-cutanée. Les deux groupes ont reçu le médicament à l'étude pendant 12 ± 2 jours après l'intervention. Dans les études RECORD 1 et RECORD 3, le profil d'innocuité de Xarelto était généralement similaire à celui du médicament de comparaison, l'énoxaparine. Toutefois, la fréquence des événements hémorragiques survenus au cours du traitement était légèrement supérieure dans le groupe Xarelto que dans le groupe de comparaison, un phénomène qui pourrait s'expliquer par l'effet antithrombotique puissant de Xarelto.
Événements hémorragiques
Dans l'étude RECORD 1, la fréquence des événements hémorragiques majeurs survenus au cours du traitement et des événements hémorragiques non majeurs d'importance clinique survenus au cours du traitement était plus élevée dans le groupe Xarelto que dans le groupe enoxaparine (3,2 % vs 2,5 %). En outre, la fréquence de l'ensemble des événements hémorragiques survenus au cours du traitement était légèrement plus élevée dans le groupe Xarelto que dans le groupe enoxaparine (6,0 % vs 5,9 %). La fréquence des événements hémorragiques majeurs survenus au cours du traitement était plus élevée dans le groupe Xarelto que dans le groupe énoxaparine (0,3 % vs 0,1 %). Le taux d'hémorragies majeures, y compris celles survenant dans le champ opératoire, associées à une baisse du taux d'hémoglobine ≥2 g/dL ou nécessitant une tranfusion d'au moins 2 unités de sang entier/cellules concentrées était plus élevé dans le groupe Xarelto que dans le groupe énoxaparine (1,8 % vs 1,5 %).
Dans l'étude RECORD 3, la fréquence des événements hémorragiques survenus au cours du traitement dans les deux groupes de traitement était < 1 %, et aucun événement hémorragique non mortel n'a été signalé. La fréquence des événements hémorragiques majeurs ou non majeurs d'intérêt clinique et de l'ensemble des événements hémorragiques (majeurs ou non) était semblable entre les deux groupes. En général, la fréquence des événements indésirables survenus au cours du traitement et des événements indésirables liés au traitement, y compris ceux qui sont graves, était similaire entre les deux groupes de traitement; cependant, on a constaté moins de décès dans le groupe Xarelto que dans le groupe énoxaparine (0 vs 6).
Fonction hépatique et thrombocytopénie
Dans l'étude RECORD 1, le taux d'incidence des cas de fonction hépatique anormale et de thrombocytopénie était similaire dans les deux groupes de traitement. Certains patients qui recevaient ces médicaments ont présenté une élévation anormale des taux d'enzymes hépatiques, et on a signalé un cas de thrombocytopénie dans chacun des groupes. Dans cette étude, le nombre de patients présentant des résultats anormaux aux tests mesurant la fonction hépatique et à la numération plaquettaire après l'intervention était trop faible pendant les 35 jours de l'étude pour que l'on puisse tirer une conclusion sur un possible effet de l'un ou de l'autre médicament à l'étude sur la fonction hépatique. Dans le futur, on prévoit réaliser une évaluation de la fonction hépatique chez un plus grand nombre de sujets, à l'aide d'une analyse intégrée.
Dans l'étude RECORD 3, l'augmentation des taux d'enzymes hépatiques était semblable entre les groupes de traitement et semblait transitoire, les résultats retournant à des valeurs normales avant la fin de l'étude, sauf dans le cas d'un patient du groupe traité par Xarelto chez qui l'augmentation du taux d'ALT (alanine transaminase) était > 3X la limite supérieure des valeurs normales. Les patients présentant des résultats très anormaux aux tests mesurant la fonction hépatique après l'intervention étaient trop peu nombreux pour que l'on puisse tirer une conclusion sur les possibles effets des deux médicaments à l'étude sur la fonction hépatique.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
L'efficacité de Xarelto à la dose de 10 mg administrée par voie orale une fois par jour a été démontrée de manière adéquate pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients qui ont subi une arthroplastie totale élective de la hanche ou du genou. Dans les études pivotales, Xarelto était statistiquement et cliniquement supérieur à l'énoxaparine dans la prévention de l'ensemble des ETEV et des ETEV majeurs. Le profil d'innocuité de Xarelto était généralement semblable à celui du médicament de comparaison, soit l'énoxaparine. Toutefois, la fréquence des événements hémorragiques survenus au cours du traitement était légèrement plus élevée dans les groupes Xarelto que dans les groupes énoxaparine, ce qui pourrait s'expliquer par un plus grand effet antithrombotique.
Les études ont montré que, de façon générale, Xarelto est bien toléré et associé à un profil d'innocuité relativement acceptable. D'après les profils d'innocuité et d'efficacité, les avantages du traitement par Xarelto semblent l'emporter sur les risques. Des restrictions relatives aux risques associés aux problèmes d'innocuité de ce médicament ont été intégrées dans la monographie de produit de Xarelto.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada estime que Xarelto a un profil avantages/risques favorable à la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients qui ont subi une arthroplastie totale élective de la hanche ou du genou. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: XareltoMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2007-10-17 |
| Dépôt de la présentation : | 2007-12-31 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-01-29 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2008-07-22 |
| Évaluation clinique terminée : | 2008-09-10 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée: | 2008-09-10 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général : | 2008-09-15 |