Sommaire des motifs de décision portant sur Tagrisso

Pharmacologie clinique

Tagrisso est un inhibiteur sélectif et irréversible de la tyrosine kinase (ITK) gène EGFR porteur de mutations sensibilisatrices (EGFRm) comme de la mutation de résistance T790M. L'examen anticipé de Tagrisso pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique porteur de la mutation T790M du gène EGFR ayant progressé pendant ou après le traitement par un ITK de l'EGFR a été accordé en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C).

Les principaux paramètres pharmacocinétiques de Tagrisso, à savoir l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination, ont été bien caractérisés chez des patients et des volontaires sains. L'ensemble des données pharmacocinétiques appuie la dose initiale recommandée de 80 mg par jour de Tagrisso, laquelle permet aux médecins de réduire la dose à l'aide du comprimé de 40 mg en cas de toxicité.

Les études cliniques sur Tagrisso ont exclu les patients ayant une altération grave de la fonction rénale ou hépatique. Une analyse pharmacocinétique menée chez des patients a montré que l'insuffisance hépatique légère n'avait aucun effet sur la clairance apparente de Tagrisso, l'exposition au produit étant semblable à celle signalée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Étant donné qu'aucune dose appropriée de Tagrisso n'a été établie chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave et que Tagrisso est éliminé par métabolisme hépatique, l'étiquetage recommande de faire preuve de prudence lors de l'administration de Tagrisso aux patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou grave.

Aucune étude clinique formelle évaluant l'effet de l'insuffisance rénale sur l'exposition à Tagrisso n'a été effectuée. En revanche, une analyse pharmacocinétique de population réalisées auprès de patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et de patients ayant une fonction rénale normale indique que l'exposition à Tagrisso est comparable dans ces deux groupes de patients. Les données sur les patients atteints d'insuffisance rénale grave sont limitées et il n'existe aucune donnée pharmacocinétique sur les patients atteints de néphropathie au stade terminal. Comme l'efficacité et l'innocuité de Tagrisso n'ont pas été établies chez les patients atteints de néphropathie au stade terminal ou sous dialyse, il est recommandé dans l'étiquetage de faire preuve de prudence lors du traitement de ces patients.

L'ensemble des données issues des études cliniques de pharmacologie présentées sont jugées suffisantes pour appuyer l'autorisation de mise en marché de Tagrisso pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Tagrisso approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Tagrisso à 80 mg pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique porteur de la mutation T790M du gène EGFR ayant progressé pendant ou après le traitement par un ITK de l'EGFR a été étudiée dans deux études cliniques pivots de phase II ouvertes, multicentriques et à un seul groupe, soit AURAex (cohorte de prolongation de phase II de 201 patients) et AURA2 (210 patients). Tous les patients devaient présenter un CPNPC et être porteurs de la mutation T790M du gène T790M mise en évidence par une version destinée à la recherche du système cobas® de dépistage tissulaire des mutations de l'EGFR réalisé dans un laboratoire central avant l'administration du médicament.

L'utilisation de Tagrisso a été d'abord examinée dans une étude de phase I, multicentrique, à un seul groupe, en mode ouvert, à doses croissantes et d'expansion (AURA) menée auprès de 271 patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique ayant déjà été traités, formant de multiples cohortes d'expansion. Après l'obtention d'un taux de réponse objective (TRO) positif dans la cohorte de 63 patients atteints d'un CPNPC, porteurs de la mutation T790M et recevant la dose de 80 mg dans cette étude, les études de phase II ont été entreprises.

Le paramètre primaire d'efficacité était le TRO basé sur un examen central indépendant avec insu mené selon les critères RECIST, version 1.1. Les paramètres secondaires d'efficacité étaient la durée de la réponse, le taux de maîtrise de la maladie, la meilleure variation de la taille de la lésion cible par rapport à la valeur initiale (c'est-à-dire, le rétrécissement de la tumeur), la survie sans progression (SSP) et la survie globale.

L'efficacité clinique a été évaluée d'après les résultats provisoires des deux études pivots de phase II (AURAex et AURA2). La date limite de collecte des données provisoires de l'étude AURAex, à savoir le 1^er mai 2015, correspondait à un suivi médian d'environ 8 mois. Le TRO évalué par examen central indépendant avec insu était de 61,3 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 54,2 à 68,1 %), d'après un total de 122 patients sur 199 évaluables sur le plan de la réponse. Toutes les réponses étaient partielles. Dans l'étude AURA2, à la même date limite de collecte des données, le TRO confirmé par examen central indépendant avec insu était de 70,9 % (IC à 95 % : 64,0 à 77,1 %), d'après un total de 141 patients sur 199 évaluables sur le plan de la réponse. La plupart des patients ont présenté des réponses partielles confirmées, à l'exception de 2 patients seulement présentant des réponses complètes confirmées. Les bienfaits cliniques de Tagrisso ont été démontrés par les données regroupées provenant des études de phase II AURA (AURA2 et AURAex; nombre de patients [n] = 411), montrant un TRO de 66,1 % (IC à 95 % : 61,2 à 70,7 %), mais sans pouvoir calculer la durée de réponse médiane.

Ces données de phase II présentent les limites suivantes : données de survie non définitives (seulement 13,9 % de décès dans l'étude AURAex et 11,4 % de décès dans l'étude AURA2), traitement de courte durée (durée médiane de 7,4 mois dans l'étude AURA2 et de 8,2 mois dans l'étude AURAex) et suivi de courte durée d'environ 8 mois. Les études AURAex et AURA2, à un seul groupe, n'ont donc pas de groupe comparateur, et la taille réduite de leur échantillon limite les conclusions pouvant être tirées des analyses de sous-groupe exploratoires. À la date limite de collecte des données, aucun bienfait sur le plan de la survie globale n'a été démontré.

Les analyses par sous-groupe des données de phase II regroupées ont montré des différences numériques, mais non statistiquement significatives, dans les TRO entre les catégories suivantes de certains sous-groupes : origine ethnique, statut mutationnel de l'EGFR, statut des métastases cérébrales à l'admission, laps de temps entre le dernier traitement et la première dose de Tagrisso, et région. Bien que le TRO ait été similaire dans tous les sous-groupes, ainsi que par rapport au TRO global, ces résultats n'ont pu être qualifiés de concluants en l'absence d'estimations préalables de la taille d'échantillon dans les analyses par sous-groupe.

L'étude d'expansion de phase I (AURA) a corroboré les résultats des études de phase II AURA. Un sous-ensemble de 63 patients atteints d'un CPNPC porteurs de la mutation T790M et recevant Tagrisso à 80 mg ont montré un TRO de 61,7 %. La durée médiane du suivi a été de 8,2 mois. Le TRO des patients exempts de la mutation T790M et ayant reçu une dose de 80 mg a été de 24,1 %. En raison des limites méthodologiques de l'étude (échantillon de petite taille et absence de groupe comparateur), ces résultats ne sont pas jugés concluants; en revanche, ils ont permis de mettre au jour un problème concernant la spécificité et la sensibilité du test de la mutation T790M de l'EGFR.

La présence de la mutation T790M du gène EGFR doit être confirmée dans les échantillons de tumeur avant l'administration du médicament. Dans les études de phase II AURA, une version destinée à la recherche du système cobas de dépistage tissulaire des mutations de l'EGFR a été utilisée pour sélectionner les patients présentant une mutation T790M du gène EGFR. Ce test n'est pas approuvé au Canada, AstraZeneca Canada Inc. a confirmé que des tests validés localement ainsi que des trousses commerciales sont actuellement disponibles au Canada pour détecter la mutation T790M du gène EGFR, et que tous les patients auront accès aux laboratoires canadiens utilisant ces tests validés. La sensibilité et la spécificité de ces tests sont jugées acceptables pour la présélection des patients susceptibles de bénéficier d'un traitement par Tagrisso.

Dans l'ensemble, les données d'efficacité présentées sont prometteuses. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C) en raison des données cliniques prometteuses, malgré la nécessité de fournir des données de suivi supplémentaires afin d'en confirmer les bienfaits cliniques. Une évaluation plus approfondie sera entreprise lorsque les essais de confirmation requis seront soumis.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Tagrisso approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indication

La présentation de drogue nouvelle pour Tagrisso a été déposée pour l'indication suivante :

• Tagrisso (osimertinib) est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique porteur de la mutation T790M du gène EGFR ayant progressé pendant ou après le traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, pour epidermal growth factor receptor).

Afin de présélectionner les patients pour qui le traitement par Tagrisso pourrait être bénéfique, Santé Canada a recommandé l'indication suivante précisant que les patients atteints d'un CPNPC doivent être identifiés comme porteurs de la mutation T790M du gène EGFR à l'aide d'un test validé.

• Tagrisso (osimertinib) est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique porteur de la mutation T790M du gène EGFR ayant progressé pendant ou après le traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, pour epidermal growth factor receptor). Un test validé est requis pour vérifier la présence de la mutation T790M du gène EGFR.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Tagrisso a été évaluée d'après les résultats provisoires des deux études pivots de phase II AURA (AURAex et AURA2; voir la section Efficacité clinique), lesquelles comptaient 411 patients atteints d'un CPNPC avancé ou métastatique porteur de la mutation T790M du gène EGFR. Les patients ont reçu un comprimé par jour de Tagrisso à 80 mg jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la satisfaction du critère d'arrêt du traitement. Ces données de phase II ont plusieurs limites, notamment la courte durée du traitement (durée médiane de 7,4 mois [intervalle de 0,03 à 10,61 mois] dans l'étude AURA2 et durée médiane de 8,2 mois [intervalle de 0,1 à 11,6 mois] dans l'étude AURAex) et du suivi (environ 8 mois).

Des événements indésirables (EI) mortels ont été rapportés chez 13 des 411 patients (3,2 %), les principaux étant la pneumonie, la pneumopathie interstitielle et l'insuffisance respiratoire, avec d'autres comme la pneumonite, les infections bactériennes des voies urinaires, les hémorragies cérébrales, les accidents vasculaires cérébraux (AVC), l'insuffisance cardiaque congestive et les troubles hépatiques.

Des événements indésirables graves (EIG) ont été signalés chez 20,2 % (83/411) des patients recevant Tagrisso dans les études de phase II AURA. Les EIG les plus fréquemment rapportés ont été la pneumonie, l'embolie pulmonaire, la pneumopathie interstitielle et la pneumonite. Les EIG peu fréquents étaient notamment les suivants : anémie, dyspnée, grippe, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, AVC, thrombose veineuse profonde, fatigue, épanchement pleural, pneumonie par aspiration, insuffisance respiratoire, tachycardie supraventriculaire, thrombocytopénie, infection urinaire et douleurs abdominales.

Les EI les plus fréquemment signalés dans les études de phase II AURA ont été la diarrhée (42,3 %), les éruptions cutanées (41,4 %), la sécheresse de la peau (30,9 %), les effets touchant les ongles dont le périonyxis (25,1 %), les nausées (16,8 %), la perte d'appétit (15,8 %), la constipation (15,1 %), la toux (13,9 %), la fatigue (13,9 %), le prurit (13,9 %), les maux de dos (12,7 %), la stomatite (11,9 %), la diminution de la numération plaquettaire (11,4 %) et les céphalées (10,2 %).

Les autres EI importants couramment signalés (≥ 1 % à < 10 %) comprennent les vomissements, la dyspnée, l'arthralgie, l'œdème périphérique, l'asthénie, la diminution de la leucocytémie, la dermatite acnéiforme, l'augmentation du taux d'alanine aminotransférase, l'augmentation du taux d'aspartate aminotransférase, la diminution du nombre de neutrophiles, la sécheresse oculaire, les éruptions maculopapulaires, les étourdissements, la sécheresse de la bouche, la neutropénie, l'allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, les myalgies, l'augmentation du taux sanguin de créatinine, la conjonctivite, la leucopénie, la vision brouillée, l'épistaxis, l'augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline, la perte de poids, l'hypocalcémie, l'hyponatrémie, la neuropathie périphérique, les douleurs thoraciques non cardiaques, l'hypertension, l'hyperkaliémie/hypokaliémie, l'hypoalbuminémie, l'hypomagnésémie, les paresthésies, la cataracte, l'épanchement pleural, l'exfoliation de la peau, l'augmentation du taux sanguin de bilirubine, l'hypotension, l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied), l'hypophosphatémie, l'hémorragie conjonctivale et la perte d'acuité visuelle.

L'abandon du traitement en raison d'EI s'est produit chez 5,6 % des patients traités par Tagrisso, les événements les plus courants étant la pneumopathie interstitielle et la pneumonie. Environ 30 % des patients ont nécessité une modification de la dose, principalement en raison d'EI, dont environ 4 % ont eu besoin d'une réduction de la dose. En dépit de leur importance, les effets toxiques associés à Tagrisso ont été adéquatement maîtrisés dans les études de phase II au moyen de modifications de la dose ou d'interruptions du traitement.

L'analyse de la réponse en fonction de l'exposition semble indiquer que la probabilité d'éruptions cutanées et de diarrhée augmente avec l'exposition à Tagrisso, mais n'a pas permis de conclure à un lien entre l'exposition à ce produit et le risque de pneumopathie interstitielle. Ce risque est toutefois indiqué bien en vue dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Tagrisso en raison de sa gravité, en plus des autres risques d'allongement de l'intervalle QTc, de cardiomyopathie et de dysfonctionnement ventriculaire gauche.

Pneumopathie interstitielle, pneumonie et pneumonite

Parmi les troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux rapportés dans les études de phase II AURA, la pneumopathie interstitielle, la pneumonite, l'insuffisance respiratoire et la pneumonie d'aspiration ont été mortelles dans 1,5 % des cas. La monographie de produit de Tagrisso décrit ces événements et présente la méthode de surveillance accrue de leurs signes, ainsi que les directives de modification de la dose pour la prise en charge des symptômes liés à la pneumopathie interstitielle. Les événements indésirables graves comprenaient un cas rapporté dans l'étude AURAex décrivant un patient atteint d'une « pneumonie organisée », laquelle pourrait être liée à une bronchiolite oblitérante avec organisation pneumonique, un EIG qui ne figure pas dans la liste des effets indésirables graves connus.

Allongement de l'intervalle QTc

Un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez les patients traités par Tagrisso. Sur les 411 patients des études AURAex et AURA2, un seul (≤ 1 %) a présenté un intervalle QTc > 500 millisecondes (ms) et 11 patients (2,7 %) ont connu une augmentation > 60 ms par rapport à l'intervalle QTc initial. Durant le traitement à l'état d'équilibre, les variations moyennes de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale ont oscillé entre 13 et 16,2 ms au cours de la journée. Tagrisso a également été associé à une réduction dépendante de la concentration de la fréquence cardiaque. La monographie de produit de Tagrisso comprend, outre la mention de l'allongement de l'intervalle QT dans l'encadré des « Mises en garde et précautions importantes », une mise en garde relative au traitement des patients présentant des facteurs de risque cardiaque, recommandant une surveillance accrue pour la détection des signes d'allongement de l'intervalle QT et fournissant des directives de modification de la dose pour la prise en charge de ce risque.

Cardiomyopathie et dysfonctionnement ventriculaire gauche

Les effets sur le rendement ventriculaire de Tagrisso administré à raison de 80 mg par jour ont été évalués chez chez des patients des études AURAex et AURA2. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été mesurée lors de la sélection et toutes les 12 semaines à compter de la première dose et jusqu'à la fin du traitement. Des diminutions absolues moyennes statistiquement significatives (p < 0,05) de la FEVG de 1,0, 1,4 et 1,7 point de pourcentage par rapport à la valeur initiale ont été observées après une échocardiographie/angiocardiographie isotopique à 12, 24 et 36 semaines, respectivement. La moyenne pour la pire diminution de la FEVG en tout temps au cours de l'étude était de -3,4 (IC à 95 % : -4,07 à -2,78). Dans ces études, 9 sujets sur 375 (2,4 %) ont connu une diminution de la FEVG de ≥ 0 % pour atteindre une valeur < 50 % par rapport à la valeur initiale. Un cas d'insuffisance cardiaque congestive mortelle et un cas de diminution de grade 3 de la fraction d'éjection ont été signalés dans les études de phase II AURA. La monographie de produit de Tagrisso comprend, outre ces événements qui figurent dans l'encadré des « Mises en garde et précautions importantes », une mise en garde à l'égard des patients qui présentent des facteurs de risque cardiaque, décrivant entre autres la surveillance accrue des patients recevant Tagrisso pour la détection des signes ou symptômes cardiaques pertinents ainsi que les recommandations relatives aux ajustements posologiques.

Autres problèmes d'innocuité

Les problèmes d'innocuité suivants sont pris en charge à l'aide de l'étiquetage dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Tagrisso. Dans l'ensemble, ces risques ainsi que les autres toxicités relevées en lien avec Tagrisso sont pris en charge de façon adéquate par l'étiquetage et la surveillance continue de l'innocuité.

Toxicité ophtalmologique

Des troubles oculaires graves, y compris des cas de cécité et d'endophtalmie/uvéite, ont été signalés chez un faible nombre de patients ayant reçu Tagrisso; on ne peut exclure la possibilité d'un lien de causalité. Des cas de kératite (inflammation de la cornée) nécessitant une interruption de traitement ont été signalés chez deux patients des études de phase II AURA.

Troubles cutanés, y compris périonyxis

L'incidence du périonyxis dans les études de phase II AURA a été de 17,5 %. Bien que légers à modérés, ces cas de périonyxis ont entraîné une réduction de la dose chez 0,2 % des patients. En raison du suivi insuffisant dans les données provisoires, on s'attend à ce que l'incidence de cet événement augmente avec une exposition plus longue. Par conséquent, la section des mises en gardes et précautions de la monographie de produit de Tagrisso inclut le périonyxis parmi les effets cutanés, en plus des recommandations relatives aux mesures de prévention et au traitement approprié.

Toxicité embryofœtale

Selon les études menées chez des animaux, Tagrisso est associé à une toxicité pour la reproduction et les fœtus; par conséquent, l'étiquetage comprend de fortes mises en garde sur la nécessité d'éviter les grossesses.

Effets graves touchant le système hépatobiliaire

Un événement indésirable grave (EIG), soit une lésion hépatique induite par le médicament (cas possible de la loi de Hy), a été signalé chez un patient de l'étude AURA2 et chez un patient du programme d'utilisation à titre humanitaire; toutefois, en raison de facteurs de confusion, aucun lien de causalité n'a pu être établi. Le risque d'hépatotoxicité associée à l'utilisation de Tagrisso est donc inclus dans l'étiquetage.

Conclusion relative à l'innocuité

Les patients atteints d'un CPNPC avancé ou métastatique porteurs de la mutation T790M du gène EGFR dont la maladie progresse malgré un traitement par un ITK de l'EGFR présentent une forme de la maladie qui est grave et potentiellement mortelle et qui se caractérise par un faible taux de survie. Il n'existe actuellement aucun traitement autorisé à la vente ciblant la mutation acquise T790M du gène EGFR conférant une résistance aux ITK.

Tagrisso, un inhibiteur de l'EGFR porteur de mutations sensibilisatrices (EGFRm) et de la mutation de résistance T790M, a généralement été bien toléré par les patients. Les effets indésirables les plus fréquents ont été la diarrhée, les nausées, la constipation, la stomatite et les effets cutanés (y compris les éruptions cutanées, la sécheresse de la peau, le prurit et les troubles unguéaux comme le périonyxis). Les événements plus graves et moins fréquents ont été nommés dans les données de la présentation. La monographie de produit de Tagrisso présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Tagrisso est jugé acceptable pour la population cible à traiter. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C) en raison des données cliniques prometteuses, malgré la nécessité de fournir des données de suivi supplémentaires afin d'en confirmer les bienfaits cliniques. Afin de s'assurer que les bienfaits du traitement par Tagrisso continuent de l'emporter sur les risques possibles une fois le produit autorisé, Santé Canada a exigé plusieurs activités post-autorisation. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Tagrisso approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.